Egészségügy | Betegségek » Dr. Gyulai Roland - Psoriasis

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM UNIVERSITY OF PÉCS Psoriasis Dr. Gyulai Rolland PTE ÁOK Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika A „pikkelysömör” eredete Psora (gör) = viszketés A pikkelysömör elnevezést Poór Imre használta először Streptococcus elleni természetes immunitás kiszelektálódása? guttált plakk típusú (10%) (80%) inverz pustulosus Változatos klinikai kép és súlyosság Provokáló faktorok (Köbner tünet) UV-fény Műtéti heg Epidemiológia Gyakoriság: 1-3% Négereken ritka, rézbőrűeken nincs Bőrbetegek 6 – 8%-a Egyenlítőtől távolodva gyakoribb Nő = férfi Genetika konkordancia vizsgálatok Egypetéjű ikrek Psoriasis PsA Pedersen et al, Ann Rheum Dis, 2008 Kétpetéjű ikrek 60-70% 10-15% 1/10 1/26 Psoriasis és PsA: multifaktoriális betegségek • nagyobb gyakoriságúak • családi halmozódást mutatnak DE mendeli öröklődésmenetet nem • gyakori

génmódosulatok (polimorfizmusok) okozzák • környezeti és életmódbeli tényezők szerepe bőrtünetek HLA allél asszociációk Psoriasis B37 B13 B17 B57 Cw6 DR7 PsA B7, B27, B38, B39, CR4, DR4, DR5, DR8 A psoriasisra való genetikai fogékonyság 50%-a a PSORS1 régióval asszociált 6.kromoszóma MHC 6p21.1- 6p213 0 500 1000 1500 2000 Class II DP DN DM β α α DQ α β DR C4 C2 HLA-C ERVK 3500 kb Class I HSP70 TNF α β β α B C E A G F PSORS1 HCG27 HLA-B 3000 Class III LMP/TAP DO α β 2500 POU5F1 PSORS1C3 CCHCR1 TCF19 SEEK1 SPR1 CDSN STG HLA-E Illusztráció: Bowcock AM, Krueger JG. Nat Rev Immunol 2005;5(9):699-711 Trembath RC és mtsai. Hum Mol Genet 1997;6(5):813-20 Genome wide association scans (GWAS) Psoriasis PsA IL12B, IL23R, IL23A, DEFB4, HLA-C IL-1 gén klaszter, LCE3C/3D, TNF KIR gének TNFAIP3, TNIP1, NOD2 IL4, IL13 1. Nair et al, NATURE GENETICS, 2009; 2 Zhang et al, NATURE GENETICS; 2009, 3 de Cid

et al, NATURE GENETICS, 2009 Genetika De Vlam et al: Current Concepts in Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Management; Acta Derm Venereol 2014 Patogenezis Szövettan • Epidermális hiperproliferáció • Leukocita infiltráció - PMNL - T-limfociták • Tágult, kanyargós kapillárisok Az immunrendszer szerepe psoriasisban Aktivált CD4+ T-sejtek, CD8+ T-sejtek HLA-DR+, ICAM-1+ keratinociták Dermális dendritikus sejtek felszaporodása Ciklosporin A, FK506 hatékonysága Anti-CD4-terápia hatékonysága Szabályozó T sejtek funkciója csökkent Immunsejtek a psoriasisos bőrben CD3+ T sejtek CD11c+ dendritikus sejtek Nestle FO, et al. N Engl J Med 2009 Plasmacytoid dendritikus sejtek  pDCs : virális RNS/DNS felismerése  LL37 becsomagolja a saját DNS-t  Ez aktiválja a pDC-t  LL37 – antimikrobiális peptid (psoriasisban rengeteg) Self DNA LL37 LL37/self DNA aggregate pDC IFN-α burst 1. Lande R, et al Nature 2007; 449:564-9

Recognition by pDC TLR9 T sejtek psoriasisban: Th1 és Th17 Th1 Alcsoport Th2 Th17 Treg Meghatározó citokinek IFN-γ IL-4 IL-17 IL-22 IL-10 TGF-β Jelen van a psoriasisos plakkban Igen Nem Igen Kis számban 1. Kindt TJ, et al Immunology 6th ed New York: WH Freeman; 2007 2 Wilson NJ, et al Nat Immunol 2007;8(9):950-7 3 Kagen MH, et al Ernst Schering Res Found Workshop. 2006(56):193-209 4 Lowes MA, et al J Invest Dermatol 2008;128:1207-11 A szabályozó T sejtek működése kóros psoriasisos betegekben Normál (n=3) Psoriasis (n=3) 120% % proliferáció 100% 80% 60% 50% 40% 20% 0% C 1:32 1:16 1:8 1:4 1:2 1:1 2:1 CD25+ : CD25– Sugiyama, Gyulai, et al. J Immunol 2005 A psoriasis patogenezise GENOTYPE Triggers KERATINOCYTES ENVIRONMENT Pro-inflammatory cytokines including TNF Innate IL-17A Adaptive IL-17A Inflammatory Loop Macrophages and mast cells IL-17F IL-22 IL-21 TNF Unactivated dendritic cell TNF IFN-γ IL-2 Neutrophils

IL-23 Th17 cells Innate lymphoid cells Pro-inflammatory signaling Cell differentiation Naïve T cells Activated dendritic cells IL-12 Th1 cells Naïve T cells IFN, interferon; IL, interleukin; Th, helper T cells; TNF, tumor necrosis factor. Adapted from Nestle F et al. N Engl J Med 2009;361:496-509; Lowes M et al J Invest Dermatol 2008;128:1207-1211; Capon F et al. J Invest Dermatol 2012;132:915-922; Korn T, et al Annu Rev Immunol 2009;27:485-517; Biedermann T et al J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:5-14; Onishi RM et al Immunol 2010;129:311-321; Lin AM, et al J Immunol 2011;187:490-500; Bruin G et al. Poster presented at: EADV Conference; Istanbul, Turkey; 2–6 October 2013 E-Poster #P1498 Kezelés Psoriasis komplett remissziója allogén őssejt transzplantáció után Terápiás lehetőségek • Lokális kezelés • Fototerápia • Klasszikus DMARD-ok • Biológiai terápiák Kombinációk A psoriasis súlyosságának mérése Intenzitás Erythema

Infiltráció Hámlás Nincs Score 0 Enyhe Score 1 Közepes Score 2 Súlyos Score 3 Nagyon súlyos Score 4 Súlyosság megítélése PASI Fej Felső végtag Törzs Alsó végtag Aktivitási értékek: 0 = tünetmentes, 1 = enyhe 2 = mérsékelt 3 = kifejezett 4 = súlyos 1. Erythema 2. Infiltráció 3. Desquamáció 4. Összaktivitás (1.+2+3) 5. Kiterjedés 6. Összaktivitás x Terület x0,1 x0,2 x0,3 x0,4 PASI 7. Összesen Kiterjedtségi értékek: 1 = <10% 2 = 10-29% 3 = 30-49% 4 = 50-69% 5 = 70-89% 6 = 90-100% PASI érték: 0 - 72 BSA = érintett terület/testfelszín aránya Psoriasis – a lokalizáció jelentősége Enyhe-középsúlyos psoriasis Új terápiák enyhe-középsúlyos psoriasisban PUVA (1970s) BB UVB (1940s) Salicylic acid Tar Dithranol 1900 Excimer laser (1997) NB UVB (1980s) 1991 1996 Daivonex /Dovonex 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 Daivobet/ Dovobet Tazarotene Corticosteroids Luxiq foam

Xamiol Enstilar 2016 Dithranol: ideális helyi antipsoriatikus szer? Mild and severe psoriasis are both characterized by activation of IL-17 pathway genes Kim et al: The Spectrum of Mild to Severe Psoriasis Vulgaris Is Defined by a Common Activation of IL-17 Pathway Genes, but with Key Differences in Immune Regulatory Genes. J Invest Dermatol 2016 Lokális tofacitinib (JAK inhibitor) – mérsékelt hatékonyság Ports WC et al: A randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical Janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2013 Jul;169(1):137-45 Roflumilast és TAK-084 (lokális PDE4 inhibitorok) Snape SD et al: Br J Dermatol. 2016 Sep;175(3):479-86 Középsúlyos-súlyos psoriasis PASI ≥ 10, BSA ≥ 10 Fototerápia UV-B BB-UVB (280-320 nm) SUP (>300 nm) NB-UVB (311-313 nm) XeCl lézer (308 nm) UV-A; UVA1 Psoralen + UVA (PUVA) PDT • T sejt apoptosis indukció • Keratinocyta

hyperproliferáció gátlás BB-UVB PUVA Fototerápia: PUVA PASI javulás (%) Randomizált, kettős vak, placebo (UVA) kontrollált vizsgálat. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PASI 75 válasz* PUVA: 63% UVA + placebo: 0% p<0.0001 0 4 6 12 Hetek *ITT LOCF analysis Sivanesan SP, et al. J Am Acad Dermatol 2009;61(5):793-8 UVA + methoxsalen (n=30) UVA + placebo (n=10) 308 nm XeCl excimer lézer Szeged, 1996 USA, 2000 Kezelés előtt Kezelés után Középsúlyos-súlyos psoriasis – regisztrált kezelések 2016 Alkalmazási mód Cél molekula Indikáció Generikum/ biosimilar Oral ? Pso EU/US SC TNF Pso/PsA US Oral PDE4 Pso/PsA - Certolizumab SC TNF PsA - Cyclosporine Oral Calcineurin Pso EU/US Dimethyl fumarate Oral Nrf2? Pso - Etanercept SC TNF Pso/PsA EU/US Golimumab SC TNF Pso/PsA - Infliximab IV TNF Pso/PsA EU/US Ixekizumab SC IL-17 Pso - Methotrexate Oral, SC, IM ? Pso/PsA EU/US

Secukinumab SC IL-17 Pso/PsA - Ustekinumab SC IL-12/23 Pso/PsA - Acitretin Adalimumab Apremilast Antipsoriatikus kezelések hatékonysága Infliximab 5 mg/kg 80 Adalimumab 40mg* Adalimumab 40mg 81 71 PUVA CSA 5 mg/kg/d MTX 15 mg/wk Daivobet naponta 1x Etanercept 50 mg 2x/wk Etanercept 25 mg 2x/wk CSA 2.5-4 mg/kg/d Efalizumab 1 mg/kg/wk Alefacept 15 mg/wk *MTX Naive 70 70 60 54 49 34 28 28 0 17 10 20 30 40 50 60 70 PASI 75 értéket elérő betegek (%) 80 Stern R JAMA 2003;290:3133-5, Chen at al. JAAD 2004; 50 (3 Suppl), Efalizumab: Menter et al, Arch Dermatol, 2005; Etanercept: Leonardi et al, NEJM, 2003 Infliximab: Reich et al., Lancet 2005; Adalimumab Menter et al, JAAD, 101016/jjaad200709010 90 Klasszikus antipsoriatikumok és biológiai terápiák – regiszter adatok Spanish registry of systemic therapy in psoriasis (BIOBADADERM) Sok beteg abbahagyja a kezelést 3 év után Dávila-Seijo P. et al: J Eur Acad Dermatol Venereol 2016 Jun 22 Pogácsás L

et al: Journal of Dermatological Treatment, in press Biológiai terápiák hatékonysága PASI 75 és PASI 90 értékek 12 hét kezelés után 100 100 100 100 100 100 Patients (%) 80 80 80 60 60 40 80 60 49 40 34 80 57 60 80 71 45 80 67 60 60 76 51 42 40 40 40 40 20 20 20 20 21 20 0 11 Etanercept1 25 mg 20 0 Etanercept1 50 mg 0 Infliximab2 5 mg/kg 0 Adalimumab3 40 mg 0 Ustekinumab 4 45 mg PASI 75 0 Ustekinumab 4 90 mg PASI 90 1. Papp KA, et al Br J Dermatol 2005; 152:1304-12 2 Reich K, et al Lancet 2005; 366:1367-1374 3. Menter A, et al J Am Acad Dermatol 2008; 58:106-115 4 Papp K, et al Lancet 2008;371:1675-84 Infliximab kezelés IL-17 inhibitor kezelés – kimagasló hosszú távú hatékonyság CLEAR: PASI 90 response at 52 weeks4 With secukinumab 300mg at week 52: • 76.2% of patients achieved PASI 904 Adapted from Blauvelt A et al. 2016 • • • * p<0.0001 vs ustekinumab * p=0.0001 vs

ustekinumab Data from multiple imputation (MI) analysis. Blauvelt A et al. Presentation 3348 at AAD 2016 5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után 5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után Kezelési célok psoriasisban – anno 2016? PASI változás < 75% PASI változás > 75% < 90% Kezelés megváltoztatása DLQI > 5 Dózis növelése Dózis intervallumok csökkentése Helyi kezelés hozzáadása Másik szisztémás kezelés kombinálása Új szer beállítása PASI változás > 90% DLQI < 5 Kezelés folytatása Apremilast (Otezla) – hatásmechanizmus Source: www.otezlanet Apremilast – klinikai hatékonyság Papp K. et al: Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: Results of a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). J Am Acad Dermatol 2015 Jul;73(1):37-49 Fejlesztés alatti készítmények –

IL-17R antagonista Brodalumab Interferes with IL-17 action Phase 3 trials completed - FDA Advisory Committee recommended approval (July 2016) PASI 75 responses PASI 90 responses Papp K. et al: A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol 2016 Aug;175(2):273-86 Fejlesztés alatti készítmények – IL-23 inhibitorok Guselkumab, tildrakizumab, risankizumab Interferes with Th17 development Phase 2-3 trials completed PASI 75 responses Gordon KB. et al: A Phase 2 Trial of Guselkumab versus Adalimumab for Plaque Psoriasis N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):136-44 Fejlesztés alatti készítmények – Janus kináz (JAK) inhibitorok Tofacitinib, (ruxolitinib) Interferes with T-cell activation (blocks cytokine receptor signaling) Phase 3 trials completed PASI 75 responses PASI 90 responses Papp K. et al: Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of

chronic plaque psoriasis J Am Acad Dermatol. 2016 May;74(5):841-50 Összefoglalás Egyre több regiszter adat  Tradicionális szisztémás szerek  TNF-inhibitorok, ustekinumab Nagyon hatékony új szisztémás szerek  IL-17 (és IL-23) inhibitorok  Kis molekulák A súlyos psoriasis hatékonyan kezelhető Új standard a terápiás célok területén  PASI75 PASI90, DLQI 0-1 Magas (és növekvő) kezelési költségek  Az ellátás színvonala egyenetlen  Biosimilar molekulák Korlátozott fejlődés a helyi kezelések terén Enyhe-középsúlyos psoriasisban új szerek kellenek A psoriasis a biológiai terápiák előtt és után 10 év alatt 500 nap kórházi kezelés CariDee English – topmodell psoriasissal