Medical knowledge | Paediatrics » A növekedés zavarai

MaEndoNöv2010.0306 A NÖVEKEDÉS ZAVARAI A gyermekkor alapvető jellemzője, hogy ez az életperiódus a növekedés ideje. Bár a testhossz növekedésének folyamatát számos tényező befolyásolja, a gyermekek többségének növekedése mégis szabályos, előre megmondható ütemű és végeredményű. Az ettől való eltérés betegség gyanúját kelti, ami mögött számos szerv érintettsége megbújhat. Közülük csak egy csoportot jelentenek az endokrin rendszer zavarai. Ezért a gyermekek növekedésének követése a gyermekellátás alapvető követelménye. (A testsúly gyarapodásáról egy másik fejezetben lesz szó) A teszhossznövekedés jellemzői Az érett újszülött testhossza tipusosan (kerekitve) 50 cm. A növekedés üteme az első évben a legnagyobb (25 cm), majd fokozatosan csökken a gyermekkorban 6 cm/év körülire. A serdüléskor észlelhető növekedés gyorsulását lassulás majd a növekedés befejezése követi. A növekedés

követésének három lépcsője (a mérés, a viszonyítás és az értékelés) módszertanilag jól kidolgozott. Mérés. Kétéves kor alatt fekve mérjük a testhosszt, ezután állva a testmagasságot. A megkívánt pontosságú méréshez kalibrált eszköz, standardizált testhelyzet és gyakorlott munkatárs szükséges. Jó a mérési módszer, ha három független mérés szélső értéke között az eltérés 3 mm-nél kisebb. A növekedési ütem meghatározásához a két mérés közötti idő minimálisan három, de inkább hat hónap legyen. A növekedési ütem szezonális változása miatt optimálisnak tekinthető a növekedésnek egy egész éven át történő követése. Viszonyítás. A mért értéket életkor és nem függő referencia táblázatok ill görbék adataihoz viszonyítjuk. Ezek átlagokat és standard deviációs (SD) adatokat vagy percentilis (pc) értékeket tartalmaznak. A gyermek aktuális percentilis értéke összehasonlítandó a szülők

percentilis értékével is. Értékelés . A gyermekek korfüggő, szokványos testmagassága a 3 és 97 pc között van, és típusosan a szülői percentilis tartományban növekednek. Az ettől való eltérés növekedési zavarra utal. 1 Ilyenkor először a testarányokat, valamint a biológiai kort jellemző csontfejlettséget (csontkor) vizsgáljuk. Utóbbi módszere az, hogy a bal kézről készült röntgenképen az egyes csontok fejlettségét elemezzük, és nemzetközileg elfogadott módon értékeljük. Összesített adatuk táblázat alapján adja meg a csontkort. Hosszpercentilisek az életkor függvényében Egy népességet jellemző testmagassági adatok a genetikai háttértől (etnikai hovátartozás), valamint az életszínvonaltól függenek. Az utóbbi javulása eredményezte az elmúlt évszázadokban észlelt u.n szekuláris akcelerációt A 20 század végén Közép-Európában élő népesség adatait reprezentálják a legújabb magyarországi adatok

(18.1 táblázat; 181, 182, 183, 184 ábra) Eszerint a 18 éves korban mért testmagasság középértékei (és referencia határai) nőknél 167 cm (155-179 cm), férfiaknál 177 cm (165-189 cm). Ez nőknél a felnőttkori („végleges”) testmagasságot is jelenti, férfiaknál azonban nem, mivel számosan még 18 éves kor felett is növekednek 1-3 cm-t. Így a fiúk felnőttkori testmagasságának átlaga 179 cm-nek adódik, ami 12 cm-el több a leányok értékénél. A testmagasság etnikai különbségei számottevőek lehetnek. Emiatt a különböző etnikai csoportok esetében más és más percentilis táblázatok használata javasolt (pl. a magasabb észak-európaiak és az alacsonyabb dél-európaiak ill a cigánylakosság számára). Indokolt lehet emellett ún betegség specifikus percentilis görbék használata is (pl. Turner-syndromában) Minden gyermek testmagasságát évente legalább egyszer célszerű megmérni, és az értéket egy referenciagörbére

rávezetni. Ezen jelölendő a szülők magassága is (nemre korrigálva, azaz fiúknál az apa magassága valamint az anya magassága +12 cm, leányoknál az anya magassága és az apa magassága -12 cm). A korrigált szülői középmagasság kiszámításával pedig egyetlen számmal is jellemezhető a gyermek „célmagassága” (az anya és az apa pontosan mért magasságának átlagából 6 cm-t levonunk a leányoknál, 6 cm-t hozzáadunk a fiúknál). A felnőttkori várható magasság jól becsülhető a gyermek aktuális testmagassága és csontkora alapján is speciális táblázat használatával. Ismételt mérésből számolt növekedési ütem is rávetíthető egy referenciagörbére, de ekkor az életkor helyett a csontkor a viszonyítási alap (18.5, 18.6 ábra) A testfelszín jól becsülhető a testhossz és a testsúly alapján nomogramok segítségével (18.7, 188 ábra) Típusosan 2 éves gyermek testfelszíne 0,5 m2, a 8,5 évesé 1,0 m2, a 13,5 évesé 1,5 m2,

felnőtté 1,7 m2 (ezen belül fiatal felnőtt nőé 1,65 m2, fiatal felnőtt férfié 1,85 m2). 2 A növekedés genetikai és hormonális háttere A testhossznövekedés ütemét és a végmagasságot a genetikai háttér szabja meg, és a környezeti hatások befolyásolják. A környezeti tényezők között a legfontosabbak az életszínvonalból adódó és az esetleges idült betegségekből következő hatások. A komplex genetikai háttérre utal az, hogy bár a rokonsághoz tartozók testmagassága nagyon különböző lehet, mégis a gyermekek testmagassága többnyire szoros összefüggést mutat a szülők magasságával. Számos növekedést befolyásoló gén szerepe tisztázott. Ezek részben a növekedési faktorok termelésének szabályozásában játszanak szerepet, részben pedig a célszerv (a hosszú csöves csontok epiphysisében lévő növekedési porclemezek) működését befolyásolják. Az előbbi csoportba tartoznak a GHRH/GH/IGF tengely megfelelő

működését biztosító gének, köztük az adenohypophysis sejtjeinek kifejlődéséhez szükséges gének (18.9 ábra), valamint a tengely hormonjainak és receptorainak génjei (18.2 táblázat) Ezek hibája növekedési hormon hiányt vagy érzéketlenséget okoz. A növekedési porc megfelelő működéséhez szükségesek pl a chondrocytákban expresszálódó azon gének, amelyek hibái az osteochondrodysplasiák több mint 100 formáját okozzák. Amíg a csecsemőkori növekedés üteme elsősorban a tápláltságtól függ, addig a gyermekkori növekedés sebességét szabályozó rendszer központjában a növekedési hormon áll. A növekedési hormon azonban csak egyik eleme a növekedést szabályozó, kaszkádrendszert alkotó neuroendokrin rendszernek. A hormonszekréció és a hormonreceptoron való hatás lépcsői a következők: growth hormone releasing hormone (GHRH) GHRH-receptor növekedési hormon (GH) GH-binding protein (GHBP) GH-receptor (GHR)

insulin-like growth factor (IGF-1) IGF-binding proteinek (IGF-BP) IGF-receptor (IGFR) (18.10 ábra) A GH növekedést serkentő hatásának mechanizmusa összetett. Bár hatását főleg a májban termelődő IGF-1-en keresztül fejti ki, a növekedési lemez chondrocytáira közvetlenül is hat, továbbá stimulálja az IGF-termelést magukban a porcsejtekben is. A megfelelő növekedés előfeltétele továbbá a normális pajzsmirigyhormon termelés. A jó ütemű nemi hormon elválasztás és hatás pedig a serdülőkori növekedés felgyorsulásáért felelős. 3 Növekedési elmaradás, alacsonynövés Az alacsonynövés többnyire nem betegség következménye, de a belőle fakadó kisebbrendűségi érzés miatt ez az egyik leggyakoribb panasz, amellyel a gyermekendokrin rendeléseket felkeresik. Alacsonynak nevezzük a -2 SDS (gyakorlatilag 3 pc) alatti testmagasságúakat. Lassan növőnek pedig azt a gyermeket tartjuk, akinek a növekedési üteme a -1 SDS

(gyakorlatilag 16 pc) alatt van. Okok. A növekedési elmaradás főbb okait a 183 táblázat mutatja Az alacsonynövés hátterében csak az esetek 20 %-ában találunk betegséget. A többség a familiáris alacsonynövés és/vagy az alkati lassú növekedés, késői serdülés kategóriájába sorolható. A kórállapotok között többségben vannak a nem-endokrin okok (malnutritio, sorvasztó idült cardialis, pulmonalis, gastrointestinalis, hepaticus, renalis betegségek, csontdysplasiák, Turner-syndroma, anyagcsere- és idegrendszeri betegségek, pszichoszociális depriváció). Az esetek kis hányadát adják a klasszikus endokrin betegségek (hypothyreosis, növekedési hormon hiány), jelentőségük mégis nagy, mivel hormonpótlással látványosan jól befolyásolhatók. Glucocorticoidexcessus (nagyon ritkán endogen hypercortisolismus, gyakrabban farmakológiás dózissal való glucocorticoidkezelés) egyéb nemkívánatos hatásai mellett lassítja a növekedést.

Bármely eredetű is a lassú növekedés, a kiváltó ok megszűnése után átmenetileg jelentősen gyorsul a növekedés (ún. kiegyenlítő növekedés, catch up growth). A hormonális zavarok egy részében (pl korai nemi hormon túltermelés) átmeneti növekedésgyorsulás után a végső testmagasság lesz kórosan alacsony. Az alacsonynövés ritka de figyelemreméltó oka a GH-inszenzitivitássyndroma. Jellemzője a növekedési hormon hiányra emlékeztető fenotipus mellett normális vagy magas vér GH-szint. Oka lehet a GH-receptor hibája (Laron-féle törpeség), az IGF bioszintézisének vagy receptorának hibája. GH-érzéketlenségre vezet a májbetegség és a malnutritio is. Van néhány olyan állapot is, amelyekben a GH-hiány relatív vagy csak átmeneti. Ezen un funkcionális GH-hiányos állapotok jellemzője, hogy provokációs próbákban a GH-szint a referenciatartományban van. Közülük a jelentősebbeket ismertetjük. Familiárisnak tartjuk az

alacsonynövést, ha a szülők is alacsonyak, azonosítható betegség nélkül. Típusos esetben a gyermek 1-2 cm-el van a 3 percentilis alatt, és azzal párhuzamosan növekszik. Gyakori kérdés, hogy egy gyermek pusztán alacsony termete miatt eltanácsolható-e az iskola elkezdésétől. Mivel 6 éves korban a 105 cm-es testhossz (és a 15 kg-os testsúly) felel meg a 3 percentilisnek, az ennél magasabb gyermek iskolába mehet, ha egyéb akadálya ennek nincs. 4 A növekedés és serdülés alkati késése csak körültekintő vizsgálatokkal és követéssel azonosítható. Auxológiai jellemzője az, hogy már kisgyermekkortól észlelhető a növekedés fokozatos lemaradása a szülők végső magassága alapján várhatótól, és ehhez a serdülés késése csatlakozik. Mindezt külső körülmények (táplálkozás, pszichoszociális helyzet) vagy szervi betegség nem magyarázza. Csontkoruk elmarad kissé az életkortól. Ezek a gyermekek a serdülés kibontakozása

után mégis elérik a szüleik alapján várható, a referencia tartományba eső testmagasságot. Az állapot fiúknál gyakoribb, és tizenéves korban nekik jelent nagyobb lelki terhet is. Ebben az esetben nemi hormonok rövid ideig való adása mérlegelendő. Az intrauterin növekedési elmaradás (small for gestational age, SGA) az esetek egy részében a behozó növekedés elmaradása miatt alacsonynövéssel jár. Pszichoszociális depriváció okozta növekedési elmaradás gyanúját keltheti az egyéb okkal nem magyarázható súly- és hosszfejlődésbeli lemaradás. Jellemzője, hogy a családi ill. pszichés problémák feltárása és rendezése után a növekedés felgyorsul. A növekedési elmaradás ellátása. Az alacsony gyermekek kivizsgálására javasolt algoritmus (18.11 ábra) első lépése az aktuális testmagasság pontos mérése és a növekedési ütem meghatározása. A kórelőzményből kiemelendők a növekedést hátráltató betegségekre,

gyógyszeres kezelésre vonatkozó adatok. A fizikális vizsgálatnál fontos a testarányok megállapítása (rövid végtagok?), a tápláltsági állapot rögzítése (extrém soványság vagy kövérség?), valamint a mentalis teljesítőképesség értékelése (iskolai eredményesség?). Ezután rejtett szervi betegségek (pl. malabszorbció, anaemia, veseelégtelenség) kizárása következik Fontos támpont a csontkor meghatározása. Leányoknál a karyotypus vizsgálata indokolt. Hormonmérésekre (TSH/thyroxin illGH) csak egyéb okok hiánya esetén kerül sor. A terápia a végső diagnózis függvénye Növekedési hormon hiány A növekedési hormon hiány (GH-deficientia, GHD) lehet izolált vagy kombinált más hypophysishormonok hiányával. Fennállhat már az újszülöttben, vagy lehet szerzett a gyermekkor során (18.4 táblázat) Hypothalamicus dysfunctio jöhet létre congenitalisan az agy malformatiói miatt (gyakran a koponya, az arc középvonalbeli

fejlődési rendellenességeivel együtt), vagy szerzetten trauma, infekció, sarcoidosis, tumor vagy koponya 5 besugárzás következtében. Izolált GHD családi halmozódása esetén a GHRH képzés vagy hatás zavara gyanúsítható. A pituiter GHD egy része genetikai eredetű A génhiba okozhat izolált GH hiányt, vagy vezethet más hormonok hiányával is járó kombinált zavarhoz (multiplex pituiter hormon deficientia). Előfordul, hogy nem a GHRH/GH termelés mennyiségével van baj, hanem a termelés időbeli zavaráról van szó. Ilyenkor az egészségesekre jellemző mintázat (alacsony alapértékek között epizódikusan jelentkező magas GH-csúcsok) helyett közepes GH-koncentráció kis amplitúdójú oszcillációja észlelhető (neurosecretoros dysfunctio), ami funkcionálisan ineffektív. Az alacsony gyermekeknél talált izolált, részleges GH-hiány az esetek nagyobb részében a felnőttkorban már nem mutatható ki. A súlyos GHD klinikai képe a

következő jelekből, tünetekből áll össze. Újszülöttkorban hypoglykaemia és elhúzódó sárgaság, microphallus, cryptorchismus. Postnatalisan jellegzetes a lassú növekedés, a progresszív növekedési elmaradás. A csontkor egyre jobban elmarad az életkortól, az arccsontok fejlődésének lemaradása a legfeltűnőbb (babaarc). Az izomzat kistömegű, de a súlyfejlődés zavartalan, mivel a zsírlerakódás (különösen a hasban) fokozott. Egyéb hormonok hiányával is járó GHD (kombinált pituiter hormon deficientia) képét a mentális fejlődés retardációja (TSH/T4 hiány), valamint polyuria (ADH-hiány) színezheti, amihez a serdülés elmaradása társulhat (FSH/LH hiányra visszavezethető hypogonadismus). A növekedési hormon hiányos beteg ellátása. A gyermekkori GHD diagnózisa felállításának, és GH-kezelés indításának három kritériuma van: A növekedés progressziv elmaradása. Más kimutatható ok hiánya Elégtelen GH-termelési

kapacitás (stimulációs próbák során a vér GHszintje nem lép egy meghatározott szint fölé). Ezek a kritériumok kellően szenzitívek, de nem specifikusak. Informatív kiegészítő vizsgálat a szérum IGF-1 szintjének mérése. Egyéb hormonok kiesése is vizsgálandó, így TRH-próba keretében a TSH és T4 mérése, valamint a GHstimulációs próbaként úgyis elvégzendő insulin-hypoglykaemia során ACTH és cortisol mérése. A vér növekedési hormon szintjének méréséhez való mintavétel előtt hypothyreosis esetén thyroxinpótlást kell kezdeni, a serdülés késése esetén pedig nemi hormon adagolás szükséges (priming). A GH-mérésre szolgáló mintavétel történhet alaphelyzetben (de nem random vérvétel, hanem éjszaka gyakori vérvételek), vagy stimulációs próba során (insulin-, arginin-, DOPA-próba). GHD-s betegnél a hypothalamus-hypophysis tájék képalkotó vizsgálata indokolt. 6 A GHD kezelését növekedési hormon pótlással

végzik (0,17-0,33 mg/tskg/hét adagban, hét napra osztva, naponta egyszer s.c inj) A GH-val kezelt beteg szoros ellenőrzést, gondozást igényel. Ennek során követjük a testhossz alakulását. Hatásos a kezelés, ha a növekedési ütem az első évben 8-10 cm-re ugrik, majd a továbbiakban legalább az életkori középértéknek megfelelő. Gondoskodunk a kiegészítő hormonpótlásról (pl. pajzsmirigyhormon), valamint figyeljük az esetleges nem kívánt mellékhatásokat. A GHD-betegek kezelés nélkül nagyon alacsonyak maradnak (nanosomia), kezeléssel elérhetik a szülők magassága alapján várható testmagasságot. Többszörös hypophysishormon-hiány esetén a többi hormon pótlása is szükséges (pl. a serdülés aktuális idején a nemi hormonok pótlása). A felnőttkorba való átmeneti időszakban való ellátás során figyelembe kell venni azt, hogy a növekedési hormon egyúttal anyagcserét szabályozó hormon is, ezért tényleges, jelentős fokú

hiánya esetén adagolása a növekedés befejezése után is indokolt. A növekedési hormon adását indokoltnak tartják néhány nem GHD által létrejövő alacsonynövésben is (Turner-syndroma, idült veseelégtelenség). Nincs egységes álláspont arról, hogy célszerű-e GH-t adni általában alacsony gyermeknek (pl. un idiopathiás, alkati, familiáris alacsonynövésben, Prader-Willi-syndromában vagy pl. gyermekkorban is alacsony SGA-betegnek) Túlzott növekedés, magasnövés Ha a testmagasság a 97 pc érték fölé esik, magasnövésről beszélünk. Ebből a definícióból adódóan ez ugyanolyan gyakran fordul elő mint a 3 pc érték alatti testmagasság. A túl gyors növekedés, ill magas termet miatt mégis sokkal ritkábban kérik a gyermekek vizsgálatát, mint alacsonynövésért. A magasnövés oka többnyire alkati, azaz familiaris, de endokrin oka is lehet (18.5 táblázat) A foetalis túlzott növekedés és gyarapodás leggyakoribb oka az anyai

diabetes. Ismeretesek fokozott növekedéssel járó syndromák is (BeckwithWiedemann-syndroma, cerebrális gigantismus, azaz a Sotos-syndroma) A nemi hormonok túl korai fokozott termelése (komplett vagy inkomplett korai serdülés) felgyorsítja a növekedést. Ezek a betegek azonban hamar be is fejezik növekedésüket (mindkét nemben az oestrogének hatására). Késői serdülés átmenetileg alacsony termettel jár, de a növekedésre hosszabb idő áll rendelkezésre, ezért a végső testmagasság viszonylag nagyobb lesz. 7 A növekedési hormon túltermelése a GH-t termelő sejtek daganatos burjánzása miatt következik be, ami gyermekkorban kórosan gyors növekedésre vezet (gigantismus). Ez azonban igen ritka oka a magasnövésnek A magasnövés ellátása. A kivizsgálás iránya életkorfüggő, mivel a túlzottan nagyméretű újszülöttnél és csecsemőnél a szóba jövő betegségek mások, mint a későbbi életkorban jelentkező felgyorsult növekedés

esetén felvetődő állapotok. A magas gyermekek kivizsgálására ajánlott algoritmus a 18.12 ábrán látható Ha a szülők is magasak, és a fizikális vizsgálat nem utal betegségre, akkor laboratóriumi vizsgálatok nem szükségesek. A kéz röntgenfelvétele alapján megállapított csontkor segít a várható végső magasság jóslásában. Kóros GH-excessus diagnózisának alapja az, hogy glukóz adásával sem supprimálható a magas szérumGH-szint (OGTT során végig magas GH-koncentrációk mérhetők). Familiáris magasnövés elsősorban leányok számára okozhat társadalmi beilleszkedési gondot, ezért náluk mérlegelendő a serdülés spontán megindulása előtt oestrogen adás a növekedésre rendelkezésre álló idő rövidítése céljából. GH-t termelő hypophysisadenoma azonosítása esetén annak műtéti eltávolítása az első teendő, de ennek kudarca esetén megkísérelhető a GH-termelés gyógyszeres gátlása (somatostatinanalógok,

dopaminagonisták vagy GH-receptor-antagonisták adásával). A hypothalamus-adenohypophysis tengely betegségei Az elmúlt két évtizedben a képalkotó eljárások fejlődése (CT, MR) révén a korábban csak a klinikai kép és a hormonelválasztás adatai alapján definiált neuroendokrin kórképek diagnosztikája alapvetően megváltozott. Lehetővé vált a patológiai folyamatok élőben való azonosítása, ami a kezelési stratégiát is átalakította. A 186 táblázat mutatja be e betegségek sorát Közülük néhányat emelünk ki. Septo-opticus dysplasia. Az agy középvonali fejlődési rendellenessége neurológiai tüneteken kivül GH- és TSH-hiányra vezet. Kallmann-syndroma. Az idegsejt-vándorlási zavar hypogonadotrop hypogonadismust és anosmiát okoz. Hypothalamicus hamartoma. Az ectópiás idegszövet valódi, centrális pubertas praecoxot vált ki. Craniopharyngeoma. A supraselláris neoplasia diabetes insipidust és növekedési hormon-hiányt okoz.

Germinoma. A pinealis regióban fejlődve idegrendszeri zavarokra vezethet, 8 suprasellarisan viszont korai serdülést és diabetes insipidust okozhat. Langerhans-sejtes histiocytosis. A systemás betegség endokrin komplikációja típusosan a diabetes insipidus. Pituiter adenoma. A felnőttkorban gyakoribb, gyermekkorban igen ritka tumor termelhet prolactint, ACTH-t, GH-t. 9