Egészségügy | Gyermekgyógyászat » Dr. Kovács Gábor - Antibiotikum terápia a gyermekyógyászatban

Antibiotikum terápia a gyermekgyógyászatban Dr. Kovács Gábor Ami változott • • • • bakteriális rezisztencia újabb antibiotikumok – generikumok fakultatív oltások a reform következményei – a beteg igénye – az OEP következetes ellenőrzése – a saját zsebünk védelme Aminek változnia kell • a szokások helyett az evidenciák és szakmai irányelvek vezetik a tollunkat • biztosító – szakmai szempontok Új szemlélet az antibiotikum alkalmazásban Bevezetés az antibiotikum kezelés célja eradikálni a kórokozót a fertőzés helyén a cél eléréséhez szükséges megfelelő antibiotikum rezsim korrekt dózis, hogy a maximális hatékonyság mellett a toxicitás és a rezisztencia kialakulásának valószínűsége minimális legyen Infekció – szervezet – antibiotikum szervezet immunválasz baktérium immunmoduláció toxicitás antibiotikum Optimális dozírozás hatékonyság toxicitás rezisztencia

compliance költség Dózis nagysága? Dózis intervallum Kapcsolat a farmakokinetika/farmakodinámia és a klinikai kimenetel között eloszlás az emberben szérum koncentráció profil penetráció az infekció helyére farmakokinetika (PK) hatás a baktériumra hatékonyság (MIC) killing mechanizmus farmakodinámia (PD) klinikai hatékonyság A bakteriális rezisztencia következményei • gyors globalizáció • az elérhető antibiotikumok errodálódnak • a gyógyszergyárak versenyfutása a baktériumok rezisztenciájával • az egészségügy globális költsége növekszik • lehet, hogy nem fogjuk tudni meggyógyítani a betegeinket? A siker reményével kecsegtető terápia feltétele • pontos diagnózis alapján • a lehetséges kórokozó(k)ra hatékony antibiotikum – helyi rezisztenciaviszonyok! • együttműködő beteg - compliance A kezelés előtt ! Dönteni kell: 1. Mit szeretnénk elérni? 2. A választott gyógyszer

képes-e erre? 3. Van-e egyéb hatás, esetleg veszélye a gyógyszer adásának? 4. Vajon az előnyök meghaladják a rizikót? Miért időszerű? A csecsemő, gyermek nem kis felnőtt! • egyre több gyógyszert használunk • „off-label use” • bizonyos szabályokat betartva a bajok legtöbbször elkerülhetőek Átszámolva a felnőtt adagot a gyermek súlyára vagy testfelületére megoldható a probléma? Chloramphenicol farmakokinetika 50 30 gyógyszer+ metabolit [µg/ml] 10 8 10-16 napos (n=3) t1/2 - 10 óra 1-2 napos (n=5) t1/2 - 26 óra 6 4-5 éves (n=3) t1/2 - 4 óra 4 0 12 24 36 idő [óra] Weiss et al., NEJM 262:787-94, 1960 48 60 Gyógyszer alkalmazás csecsemő és gyermekkorban • a felnőtt adag átszámítása a testsúly vagy a testfelszín alapján, nem veszi figyelembe – – • a szervrendszerek fejlődését a szövetek/szervek eltérő érzékenységét a fejlődés hatása a farmakológiai folyamatokra általában csak

váratlan és súlyos mellékhatás/toxicitás következtében derül ki Farmakokinetika A D M E bsorbtio istributio etabolismus liminatio Mit tesz a szervezet a gyógyszerrel? gyógyszer a felszívódás helyén absorbtio excretált gyógyszer gyógyszer a szervezetben metabolitok Koncentráció-idő farmakokinetikai paraméterek csúcs koncentráció = Cmax 8 szérum koncentráció 7 Area Under the Curve = AUC 6 5 4 3 2 1 1 Csúcs idő = Tmax 2 3 4 idő (óra) 5 6 7 8 Farmakodinámia kapcsolat a gyógyszerkoncentráció és a farmakológia hatás intenzitása között Mit tesz a gyógyszer a szervezettel? gyógyszer a felszívódás helyén absorbtio farmakokinetika gyógyszer a hatás helyén gyógyszer a szervezetben farmakodinámia válasz Farmakodinámiás jellemzők Emax - maximális hatás ED50 - 50%-os hatást kiváltó dózis EC50 - 50%-os hatáshoz tartozó koncentráció EMAX hatás 100 75 50 25 0 EC50 log szérum koncentráció

vagy log dózis Dózis szelekciós stratégia Max válasz hatékony cél tartomány Min log adag toxicitási küszöb Dózis szelekciós stratégia Max hatékony válasz cél tartomány Min log adag toxicitási küszöb Gyógyszeres kezelés a csecsemő-gyermekkorban I. absorbtio • ugyanazokat a szabályokat követi, mint a felnőttekben • az absorbtiot meghatározó fiziológia tényezők: 1.) véráramlás a felszívódás helyén 2.) gastrointestinalis funkció Gyógyszeres kezelés a csecsemő-gyermekkorban 1.) véráramlás a beadás helyén - cardiovascularis shock vasoconstrictio (sympathomimeticus anyagok) - szívelégtelenség - csökkent izomtömeg – csökkent véráramlás – irregularis felszívódás – ha nő az áramlás – toxikus szint pl. aminoglicosidok, anticovulsívumok Gyógyszeres kezelés a csecsemő-gyermekkorban 2.) gastrointestinalis működés - jelentős változás a születés utáni napokban a savszekréció a

születés után fokozatosan növekszik – koraszülöttekben lassabban • – • gyógyszerek, melyet a pH befolyásol nem adhatók oralisan gyomorürülés elhúzódóbb az élet első napjaiban (6-8 óra) – • a felszívódás a vártnál teljesebb az újszülött perisztaltikája lassabb – – ha a vékonybélben absorbeálódik a gyógyszer, a hatás elhúzódóbb a hasmenés csökkenti a vékonybélben az absorbtiot Bőr • vékony dermis és epidermis • nagyobb mennyiségben szívódnak fel a topicalisan alkalmazott készítmények – váratlan szisztémás hatást eredményezhet – különösen óvatosan a nemi hormonokat tartalmazó kenőcsöket! Gyógyszeres kezelés a csecsemő-gyermekkorban II. distributio • • • • ahogy a szervezet vízterei változnak a fejlődéssel, úgy változik a megoszlási tér újszülöttben 70-75% a test víztartalma vs 85% koraszülöttben vs 50-60% felnőttben az újszülött testsúlyának 40%-a az

extracellularis víz vs 20% felnőttben újszülöttben a testzsír 15% vs 1% koraszülött Gyógyszeres kezelés a csecsemő-gyermekkorban II. distributio kötődés a plazmaproteinekhez • a fehérjekötő helyek száma kisebb az újszülöttekben – • szabad gyógyszerkoncentráció a plazmában magasabb => fokozott hatás és/vagy fokozott toxicitás gyógyszerek, amelyek leszorítják a bilirubint az albuminról (pl. sulfonamidok, antibiotikumok), kernicterust okozhatnak – megfordítva, bilirubin is leszoríthatja a gyógyszert az albuminról (pl. phenytoin) – a hatás fokozódik A gyógyszerek fehérjekötődése • Albumin – a savas gyógyszereket köti – 50% -a a plazmaproteineknek – ~50% -a teljes albuminnak extravasalisan helyezkedik el – számos kötőhelyet tartalmaz, különböző affinitással • 1-savanyú glycoprotein – a bázikus gyógyszereket köti – egy nagy affinitású kötőhelye van – acut fázis reactant A

gyógyszerek fehérjekötődésére ható tényezők eltérés a felnőttektől élettani változók újszülött csecsemő gyermek összfehérje    plazma albumin    foetalis albumin + – – plazma globulinok    nem conjugált bilirubin    szabad zsírsavak    vér pH     = csökkent;  = emelkedett;  = megegyezik; + = van; – = hiányzik Vér-agy gát • éretlen kb. 2 éves korig • a gyógyszerek könnyen jutnak át az agyba = toxicus hatások Gyógyszeres kezelés a csecsemő-gyermekkorban III. metabolizmus • a legtöbb gyógyszer metabolizmusa a májban történik a cytochrom P450 kevert funkciójú oxigenazok aktivitása jelentősen csökkent újszülöttben (5070%-a a felnőtt értéknek) a glukuronidáz aktivitás csak 4-5 éves korra érik meg • • – • bizonyos gyógyszerek clearance-e jelentősen csökkent újszülöttben ha az anya vagy a gyermek

phenobarbitalt kap, a neonatalis májenzimek aktivitása fokozódik – bizonyos gyógyszerek metabolizmusa hatékonysága kisebb lesz a vártnál gyorsul, ÜZENET • A farmakokinetikai és farmakodinamikai paramétereknek gyermekkorban még nagyobb szerepük van • Complience! A szekvenciális terápia lehetőségei a gyermekgyógyászatban 1 Szekvenciális terápia • Kezdeti iv. antibiotikus kezelés átváltása per os antibiotikumra • „Switch” terápia: a per os gyógyszer nem teljesen azonos az iv. gyógyszerrel A szekvenciális terápia előnyei • Nem igényel hosszú kórházi kezelést • Jól tolerálható, jó complience (gyermekgyógyászat!) • Olcsó A szekvenciális terápia hátrányai • 0-30 %-ban kórházi readmisszió (visszaesés) • A felszívódás bizonytalan lehet (főleg kis gyermekeknél) • Gyógyszerbevétel nehézségei (hányás, íz stb.) • Nincs állandó orvosi felügyelet Mikor alkalmazható? • Van

megfelelő oralis készítmény, mely megfelelő vérszintet biztosít és jól penetrál a különböző szövetekbe • Szülő, gyermek jó kooperáció • Orvosi felügyelet, kontroll megoldható Az orális készítményre váltás feltételei • • • • • Javuló általános állapot Javuló gyulladásos paraméterek Láztalanság Per os táplálhatóság Gyakori ellenőrzés megoldható Speciális szempontok az oralis gyógyszerváltásra • Az antibiotikumok farmakokinetikája – Csúcskoncentráció (aminoglikozid) – MIC-idő görbe (cefalosporinok, carbapenemek) – AUC (kinolonok) Speciális szempontok az oralis gyógyszerváltásra • Az antibiotikumok abszorpciója – sepsis – gastroenteritis – oralis készítmény biohasznosulása (3095 %) – penetráció az infekció helyére – gyógyszer interakciók Indikációk a gyermekkorban 1. • Súlyos húgyúti fertőzés, pyelonephritis – Kezdetben: iv. cefalosporin (cefuroxim,

cefotaxim, ceftazidim) +/- aminoglikozid (brulamycin, netromycin, amikacin) esetleg carbapenem v. kinolon – Oralis készítmény: cefuroxim, ceftibuten, cefixim (kinolonok) Indikációk a gyermekkorban 2. • Súlyos mastoiditis – Kezdetben: ceftriaxon v. amox+klavsav – Oralis készítmény: cefuroxim, ceftibuten, cefixim ill. amoxicillinek Indikációk a gyermekkorban 3. • Súlyos pneumonia (közösségben szerzett) – Kezdetben: cefalosporin 2., 3 generáció v amox.+klavsav +/- makrolidek – Oralis készítmény: cefuroxim, ceftibuten, cefixim ill. amoxicillinek +/- makrolidek Indikációk a gyermekkorban 4. • Nosocomiális fertőzésekben – Oralis készítmény: kinolonok, ceftibuten, cefixim, linezolid Indikációk a gyermekkorban 5. • Súlyos hasi fertőzésekben (tályogok, peritonitis) – Kezdetben: cefalosporin 2., 3 generáció v amox.+klavsav v kinolonok +/metronidazol v aminoglikozid – Oralis készítmény: cefuroxim, amoxicillinek,

metronidazol, kinolonok Indikációk a gyermekkorban 6. • Súlyos csont- és lágyrész fertőzésekben – Kezdetben: clindamycin, glikopeptidek, cefalosporin 2. generáció v amox.+klavsav v kinolonok +/metronidazol v aminoglikozid (hosszan vénásan!) – Oralis készítmény: clindamycin, cefuroxim, amoxicillinek, metronidazol, kinolonok Indikációk a gyermekkorban 6. • Lázas neutropénia – Csak „alacsony rizikójú” betegeknél! 1-3 napos iv terápia után v. kezdettől per os (?) – Oralis készítmény: kinolonok, cefuroxim, ceftibuten, amoxicillinek Indikációk a gyermekkorban 7. • Súlyos gombafertőzésekben (főleg immunszupprimáltakban) – Oralis készítmény: (fluconasol), itroconasol, voriconasol Gyermekkori szekvenciális terápiára szóba jöhető leggyakoribb oralis készítmények • Amoxicillin +/- klavulánsav v. sulbactam • Metronidazol • Makrolidek (clarythromycin, azitromycin) • Cefalosporinok (cefuroxim, ceftibuten,

cefixim) • (Kinolonok) KÉRDÉSFELTEVÉS Alkalmazható-e a per os ceftibuten cytopeniás daganatos gyermekek lázas fertőzéseiben? Ceftibuten • • • • • • 3. generációs cefalosporin orálisan adagolható jól felszívódik (70-90%) béta-laktamázokkal szemben stabil jó farmakokinetikai tulajdonságok napi egyszeri adagolás A ceftibuten javallatai 1. Felső légúti kórképek • otitis media • pharyngitis/tonsillitis • acut sinusitis A ceftibuten javallatai 2. Alsó légúti kórképek bronchitis • acut bronchitis • chronicus bronchitis • chronicus bronchitis acut exacerbatiója • pneumonia Húgyúti fertőzések • visszatérő cystitis • pyelonephritis • anatómiai/neurogén szövődmények felnőtteknél és gyermekeknél Ceftibuten in vitro aktivitása MIC 90(ug/l) • • • • • • • S.pneumoniae PenÉ S.pyogenes S.pneumoniae PenR H.influenzae Moraxella catharralis S.aureus érzékenység határa: 4-8

<0.5 32-64 0,06-0,12 0,25-4 32-64 8 ug/ml In vitro aktivitás 2. Gram-negatív baktériumok • • • • • • • • Klebsiella spp. E.coli Enterobacter spp. Proteus mirabilis Serratia spp. Pseudomonas aerug. Shigella spp. Salmonella spp. 0,03 - 1 0,125-16 0,06 - 64 0,01 - 0,25 2-8 > 64 0,13 -0,5 0,03 -0,5 TANULMÁNYBA KERÜLÉS FELTÉTELEI 1. életkor 2-18 év 2. malignus betegség 3. tanulmány idején folyó cytostatikus kezelés 4. abszolút granulocytaszám < 1,0 G/l az iv antibiotikus kezelés megkezdésekor 5. 38 Celsius fok feletti láz Kezelések gyakorlati kivitelezése 1.Septikus (lázas) állapot kezdetén két hemokultura levétele 2.Iv ceftazidim (Fortum) 100 mg/kg/nap adagban ± netromycin (5-7 mg/kg/nap) ± cytokin (5-10 ug/kg/nap) 3. Randomizálás: (jó ált. állapot, 24 órás láztalanság, emelkedő fvs.szám) ceftibuten csoport: iv.kezelés leállítandó, per os ceftibutennal folytatandó ceftazidim csoport: iv. kezelés

-állapottól függően- folytatandó BETEGEK Esetszám Átlagos életkor (év) Diagnózis Solid tumor Akut leukaemia Netromycin kezelés Citokin kezelés ceftibuten ceftazidim 32 9,3±4,8 25 7,5±5,01 19 13 21 16 15 10 21 15 EREDMÉNYEK ceftibuten Kezelési idő(nap) • Ceftazidim 5,1±1,3 • Ceftibuten 5±1,5 Sikeres 26/32 Eredménytelen/ 6/32 antibiotikumváltás ceftazidim 7±1,5 18/25 7/25 MELLÉKHATÁSOK ceftibuten Hányás Hasmenés 0 1 ceftazidim 4 1 GYÓGYSZERKÖLTSÉGEK Ceftibuten Ceftazidim iv. ceftazidim ceftibuten Netromycin 30.081 Ft (±21170) 40657 Ft (±31677) 1.830 Ft (±1234) 772,3 Ft (±641) 923 Ft (±1.132) átlagköltség 32.683 Ft 41.580 Ft KÖVETKEZTETÉS A szekvenciális ceftibuten terápia: • hatásos • jól tolerálható • költségkímélő a "jó állapotú", lázas, neutropéniás gyermekek kezelésében. ÖSSZEFOGLALÁS • A szekvenciális terápia eredményesen alkalmazható gyermekkori súlyos

fertőzések esetén is. Neutropeniás állapotok, infekcióveszély a gyermekkorban VÉRKÉP GYERMEKKORBAN KOR Fvs G/l neutr. lymph. mono eo. baso. 40.gh 10-26 2,7-14,4 2,0-7,3 0,0-1,9 0-0,85 0-0,1 2 hét 6-21 1,5-5,4 2,8-9,1 0,1-1,7 0-0,85 0-0,1 2 hó 5-15 0,7-4,8 3,3-10,3 0,4-1,2 0,05-0,9 0,02-0,13 6 hó 6-17 1,0-6,0 3,3-11,5 0,2-1,3 0,1-1,1 1 év 6-16 1,0-8,0 3,4-10,5 0,2-0,9 0,05-0,9 0,02-0,13 2-6 év 6-17 1,5-8,5 1,8-8,4 0,15-1,3 0,05-1,1 0,02-0,12 4,5-14 1,5-8,0 1,5-5,0 0,15-1,3 0,05-1,0 0,02-0,12 12-18 4,5-13 1,5-6,0 1,5-4,5 0,15-1,3 0,05-0,8 0,02-0,12 6-12 0,02-0,2 Neutropeniás beteg ellátása TÜNETEK IGEN kórházi felvétel i.v antibiotikum 1-3 héten túl fennáll megfigyelés csontvelővizsgálat NEM megfigyelés neutropenia szűnik láz esetén vérkép Infectio kockázata neutropeniás betegben Abszolút neutrophil szám (G/l) > 1,5 Infectio kockázata > 1,0-1,5 Kicsi vagy normál ≥ 0,5-1,0

Enyhe: láz esetén esetleg i.v antibiotikum Jelentős: láz esetén i.v antibiotikum < 0,5 Normál A neutropéniás beteg fertőzéseinek megelőzése és kezelése. (Az Infektológiai és a Transzfúziológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium közös protokollja Sinkó J, Ludwig E, Masszi T, Prinz Gy, Rókusz L, Sréter L, Tímár L: A hematológiai betegségek kezelésének módszertana, 2004: 161-9 Első lépések neutropéniás láz esetén Két döntés: 1. Low-risk vagy High-risk beteg? 2. Kell-e vancomycin vagy nem? De: MINDEN NEUTROPÉNIÁS LÁZAT AZONNAL EL KELL KEZDENI ANTIBIOTIKUMMAL KEZELNI Kis rizikójú betegek • • • • • • 100 feletti neutrofil 100 feletti monocyta Normál mellkas RTG Normál vese-, és májfunkció Neutropénia < 7 nap 10 napon belül megoldódó neutropenia • • • • • • • Nincs katéter infekció Csontvelő depresszió Malignitás remisszióban Max hőmérséklet: <39% Neurológiai tünet nincs;

nincs mentális diszfunkció Nincs abdominális fájdalom Nincs komorbid komplikáció Klinikai jellemzők A betegség kiterjedtsége: •Nincsenek tünetek •Közepes tünetek •Súlyos tünetek Nincs hypotensio Nincs légzőszervi betegség Solid tumor vagy gombás infekció hiánya Nincs dehidrálva A láz felléptekor otthon Életkor<60 Pontszám(34) 5 5 3 5 4 4 3 3 2 Klinikai jellemzők A betegség kiterjedtsége: •Nincsenek tünetek •Közepes tünetek •Súlyos tünetek Pontszám(34 ) 5 5 3 5 4 4 21 pont felett low-risk beteg Nincs hypotensio Nincs COPD Solid tumor vagy gombás infekció hiánya Nincs dehidrálva A láz felléptekor otthon 3 3 Kis-rizikójú betegek terápiája Per os v. iv? • Nemzetközi tanulmányok az orális terápiáról felnőttekben! (pl. Petrilli et al, 2000: Oral ciprofloxacin vs. iv ceftriaxone, 83% és 75 % RR, I.IIst) • Ált. kórházban • Csak válogatott beteganyagban! • Gyógyszerek: kinolonok, új oralis

carbepenemek, (cefixim, ceftibuten?) • „switch” terápia: kinolon, cefixime, cefepime 3-4 nap iv. kezelés után Kis-rizikójú betegek terápiája Otthon v. kórházban? • A betegek kb. 30%-a nem alkalmas ambuláns ellátásra. • Gyermekeknél különösen problémás (complience). • A kórházba visszakerülés aránya: 0-30 % (!) • Gyógyszerek: ceftazidim (2x), aminoglycosidok, teicoplanin, kinolon, ceftriaxon • Közép-Európában nem terjedt el (szociális, gazdasági problémák). Szekvenciális terápiaMIKOR? • Gyors leláztalanodás (3-5 nap i.v AB mellett) – Nincs infekcióra utaló jel – Nincs pozitív haemokultura – 3. naptól át lehet per os terápiára térni (cipro + amoxicillin) • Gyerekek: – Sejtszám>100/mm3 – Nincs szepszis, mucositis – Alacsony rizikójúak: 48 órán át tartó tartós láztalanság esetén szóba jön: ceftibuten, cefixim Nagy-rizikó - Monoterápia • Meronem – Hatékonyabb volt több trialben

is a ceftazidime-nél • Ceftazidim – ESBL- csökkentik a felhasználhatóságát • Cefepim – Kevesebb alkalommal kell kiegészíteni Vancomycinnel, mint a ceftazidimet – ESBL? • Piperacillin/Tazobactam – legkevésbé vizsgált szer monoterápiában • (Ciprofloxacin) – nem javasolt monoterápiára – sokat adják profilaxisra, ez korlátozza az értékét Nagy rizikó - Kombinációk • Monoterápiában használt szerek + aminoglikozid • (Monoterápiában használt szerek + ciprofloxacin) • Gastrointestinalis tünetek v. lágyrész infekciók esetén: metronidazol Kombináció előnyei: • Szinergizmus, jobb hatékonyság • Rezisztencia kevésbé alakul ki Hátrányai: • Valamivel több mellékhatás Nagy-rizikó – Septikus shock Az azonnali first-line terápia életmentő! Gram negative sepsis. Helyi rezisztencia adatok. A legszélesebb spektrumú antibiotikum szükséges (akár dupla adagban az 1. dózisnál) Intenzív terápia (!):

dopamine-dobutamine, nagy-adag szteroid, hydrálás (furosemid), bicarbonat, vérkészítmények, IVIG stb. Antimikróbás profilaxis kérdése • Nincs konszenzus, de általánosságban NEM ajánlott. • Kivéve: trimethoprim-sulfamethoxasol (leukémia) ill. fluconasol • TPL után: amoxycillin + acyclovir/gancyclovir is Összefoglalás 1. • A lázas, neutropéniás betegnél szakintézményben vérképvizsgálat szükséges. • A neutropéniás betegeket infectióktól fokozottan óvni kell. • Fokozott fertőzésveszély 0,5 G/l alatti granulocytaszámnál van. Összefoglalás 2. • A neutropéniás láz a XXI.sz-ban is súlyos, életet veszélyeztető állapot lehet. • A betegeknél azonnal a leghatékonyabb antibiotikum terápiát kell adni! • Szekvenciális kezelés, otthoni ellátás a kisrizikójú betegeknél megfontolható