Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Dr. Nagy György - Újdonságok az SLE patomechanizmusában és kezelésében

Újdonságok az SLE patomechanizmusában és kezelésében Dr. Nagy György Budai irgalmasrendi Kórház I. Reumatológia Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológia Intézet 2011. november 26 Immunrendszerünk véd a fertőzésektől immunrendszer feladata védelem a fertőzésektől saját védelme bakteriális és humán proteinek közötti átfedés Autoimmunitás I: természetes autoimmunitás II: tolerancia III: kóros autoimmunitás patomechanizmusa (genetika, környezeti tényezők, immunregulációs zavar) IV: autoimmunitás effektor mechanizmusai (antitestek, citokinek, B-sejtek, T-sejtek) V: SLE klinikum, kezelés A saját felismerésének lehetséges következményei aktív „nem” aktív „igen” „felismerem, de nem reagálok” „felismerem és reagálok” immuntolerancia kóros autoimmunitás természetes autoimmunitás Természetes és kóros autoimmunitás természetes védő kóros ártalmas Autoimmunitás I:

természetes autoimmunitás II: tolerancia III: kóros autoimmunitás patomechanizmusa (genetika, környezeti tényezők, immunregulációs zavar) IV: autoimmunitás effektor mechanizmusai (antitestek, citokinek, B-sejtek, T-sejtek) V: SLE klinikum, kezelés Autoimmunitás I: természetes autoimmunitás II: tolerancia III: kóros autoimmunitás patomechanizmusa (genetika, környezeti tényezők, immunregulációs zavar) IV: autoimmunitás effektor mechanizmusai (antitestek, citokinek, B-sejtek, T-sejtek) V: SLE klinikum, kezelés Természetes és kóros autoimmunitás természetes védő kóros ártalmas Autoimmun betegségek legtöbbjük multifaktoriális (lehet monogénes), genetika, MHC gének (T-sejt) szerzett és természetes immunitás is érintett lehet a lakosság 3-5%-át érinti többnyire felnőtt korban kezdődik nőkben gyakoribb krónikus lefolyást exacerbációk és remissziók kísérik szisztémás és szervspecifikus kórképek Autoimmun

betegségek szervspecifikus autoimmun systemas autoimmun betegségek betegségek vitiligo systemas lupus erythematosus 1-es típusú diabetes mellitus rheumatoid arthritis sclerosis multiplex systemas sclerosis Basedow-kór Sjögren-szindróma myasthenia gravis polymyositis genetika autoimmun betegség környezet immunreguláció tolerancia sérülés Nature Immunology 2, 759 - 761 (2001) doi:10.1038/ni0901-759 Szisztemás lupus erythematosus Jacouds arthropátia discoid lupus alopécia diffúz proliferatív glomerulonephritis myelitis transversa Prevalencia 0,05% egypetéjű ikrek konkordancia 30-50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5% stroke retina vasculitis Szisztemás lupus erythematosus központi idegrendszer szív vese bőr pleura, pericardium szervet veszélyeztetheti általában enyhébb ízületek erek, FVS, VVT, PLT Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, p1319, Koopman, ed Immunkomplex lerakódás, komplement

aktiváció SLE-ben SLE genetika MCH-gének szerepe kisebb, mint RA-ban DR2; DR3 C1Q hiány >90% SLE (ritka) C2, C4 hiány 33-75% alacsony C4 szint 30-40% SLE Antitestek, környezeti tényezők SLE-ben intracelluláris és extracelluláris antigének elleni antitestek széles spektruma anti DNS és anti kromatin antitestek évekkel a betegség kezdete előtt megjelenhetnek fertőzések, napsugárzás Az autoimmun megbetegedések küszöbelmélete egyének autoimmun betegség környezeti faktorok hajlamosító allélek száma a betegség valószínűsége Nature Immunology 2, 802 - 809 (2001) Autoimmunitás I: természetes autoimmunitás II: tolerancia III: kóros autoimmunitás patomechanizmusa (genetika, környezeti tényezők, immunregulációs zavar) IV: autoimmunitás effektor mechanizmusai (autoantitestek, citokinek, B-sejtek, T-sejtek) V: SLE klinikum, kezelés B-limfocita CD20 expresszió B-sejt érés során1 1. Roitt et al, eds Immunology 6th

ed Chapter 8 2001 February 28, 2006 Citokinek fiziológiás és patológiás funkciói szervelégtelenség sokk szövetkárosodás citokin szint arthritis psoriasis depresszió depresszió leukocyta toborzás láz betegség anorexia anorexia antibakteriális hatás colitis ileus fájdalom fájdalom ödéma DC-érés egészség fiziológiás hatások JCI 2007 117; 289-296 L-Arginin NOS citrullin NO szuperoxid peroxynitrit nitrit/nitrát NO mitokondrium légzést szabályozza (citockróm C oxidáz) értágító http://ghr.nlmnihgov/handbook/illustrations/apoptosismacrophage ATP szint, apoptózis – nekrózis NO mitokondrium bioszintézis nitroglycerin T-limfociták mitokondrium bioszintézise fokozott SLE-ben kontroll p=0.0009 SLE Nagy G et al. J Immunol 2004 Sep 15;173:3676-83 Apoptózis SLE-ben Arthritis Res Ther. 2011; 13(1): 202 Autoimmunitás I: természetes autoimmunitás II: tolerancia III: kóros autoimmunitás

patomechanizmusa (genetika, környezeti tényezők, immunregulációs zavar) IV: autoimmunitás effektor mechanizmusai (autoantitestek, citokinek, B-sejtek, T-sejtek) V: SLE klinikum, kezelés Ideális laboratóriumi aktivációs marker: betegség aktivitását mutatja prognosztikus faktor terápia hatékonyságának követésére alkalmas anti-DNS, komplement Aktivitás meghatározása Kiváltó ok: HIV fertőzés jelenléte, vírus szám SLE: kiváltó ok: nem ismert Nature Immunology 2, 759 - 761 Anti HIV antitestek jelenléte Csökkent CD4 sejtszám Immunológiai eltérések, pl. citokinek Klinikum: fertőzések, fogyás stb. Kezelés CD4 sejtszám, vírus kópiaszám és klinikum függvényében Kiváltó ok közvetlen következménye: nem ismert T, B limfociták, dendritikus sejtek stb. megváltozott működése Immunológiai eltérések pl: antitestek Gyulladásos markerek pl We, CRP, komplement Klinikum Kezelés: klinikum és többnyire nem specifikus labor

markerek alapján Aktivitás meghatározása a betegség aktivitásának mérése nem tart lépést a terápiás lehetőségekkel, az új gyógyszerek megjelenésével. a klinikai tüneteket megelőző sejtaktiváció mérésére nincs pontos módszer. nincs alszolút arany standard módszer. közel 60 féle módszert közöltek eddig. SLEDAI index Acut convulsio Psychosis „Organic brain szindróma” Látászavar „retina vasculitis” Agyidegtünet Lupus fejfájás Cerebrovascularis laesio Vasculitis (ulcus, gangrena, cutan vasculitis) Myositis Arthritis Szemcsés vvt. cilinderek Haematuria 8 8 8 8 8 8 8 8 4 4 4 friss manifesztáció Bombardier et al 1992 4 Proteinuria Pyuria Friss exanthema Alopecia Nyálkahártyafekély Pleuritis Pericarditis Alacsony complementszint Magas anti-DNS szint Láz (alapbetegség miatt) Thrombocitopenia Leukopenia 4 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 Specificitás és szenzitivitás, ROC görbe 120 AV Neopterin Anti-DNS 100 Szenzitivitás 80

specificitás: VN/VN+FP 60 szenzitivitás: VP/VP+FN 40 20 0 Specificitás Nagy-G et al: Clin Exp Rheumatol 2000, 699 Terápiás lehetőségek, mellékhatások Glukokortikoidok Azathioprin Methotrexat Klorokvin Cyclosporin Cyclophosphamid Terápiás lehetőségek, mellékhatások Biológiai terápiák Célzott terápia (antitestek) Célpont citokinek, sejtek Lehetséges mellékhatások Egyedi méltányossági Köszönöm a figyelmet!