Egészségügy | Betegségek » Dr. Fekete György - A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása. Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása

A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása. Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz Gyermekgyógyászati Klinika Veleszületett rendellenességek A fogamzástól a születésig terjedő időszak ◼ Genetikai okok ◼ Környezeti hatások (teratogének) ◼ Genetikai + környezeti tényezők ◼ Jelentőségük Újszülöttkori prevalencia: 46-50 %o ◼ Csecsemőkori mortalitás 25-40%-a ◼ Koraszülöttség, intrauterin dystrophia egyik oka ◼ Súlyos állapotok ◼ Egyéni, családi, társadalmi teher ◼ Osztályozás Súlyosság szerint: major és minor rendellenességek ◼ Izolált és többszörös fejlődési hibák ◼ Minor rendellenességek Informatív morfogenetikai variánsok ◼ Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések ◼ - Epicanthus Hypertelorismus Mélyen ülő fül(ek) ◼ Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék ◼ Újszülöttkori fog

◼ Számfeletti mamilla (polythelia) ◼ Clinodactylia Minor rendellenességek ◼ Hasadt uvula ◼ Négyujj- redő ◼ ◼ A II.- III lábujj részleges syndactyliája Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján ◼ Polydactylia Suturák csontosodási rendellenességei (craniostenosisok) ◼ Craniosynostosis (corpus callosum agenesia, hydrocephalus társulása is) Craniofacialis dysostosis I. típusa Crouzon syndroma Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa) ◼ Gén: 10q26,Fibroblast growth factor receptor2(FGFR-2) ◼ Idősebb apa ( > 45 év) ◼ Pfeiffer syndroma (Acrocephalosyndactylia V. típusa) ◼ Gén: 10q26, 8p11.2-111(FGFR-1, 2) ◼ Apert syndroma Pfeiffer syndroma Különbségek Crouzon sy.: végtag eltérések nincsenek ◼ Apert sy.: későn záródó nagykutacs, mentalis retardatio ◼ Pfeiffer sy.: részleges syndactyliák, széles hüvelykujj, széles I. lábujj ◼ Hasadékok ◼ Ajak- és szájpadhasadék

(cheilo- gnathopalatoschisis) Mandibulofacialis dysostosis: Treacher – Collins (Franceschetti) syndroma Milyen kórképeket ismerek fel? Amelyeknek jellegzetes tünetei vannak ◼ Amelyeket már láttam – esetleg többet is ◼ Amelyekkel célzottan foglalkozom ◼ Ideális: több ilyen legyen! ◼ Nem öncélú a diagnózis! ◼ A folyamat Már láttam ◼ Megjegyeztem ◼ Újra láttam ◼ Olvastam róla, képeket kerestem ◼ A betegemet lefényképeztem ◼ Családfát elemeztem ◼ A betegség tüneti listájával összehasonlítottam ◼ Online Mendelian Inheritance in Men - omim ◼ Újszülöttkorban felismerhető izolált rendellenességek Anencephalia ◼ Spina bifida ◼ Csípőficam ◼ Oesophagus- és bélatresiák ◼ Pyelectasia (obstructiv uropathia) ◼ Diaphragma hernia ◼ Omphalokele ◼ Cong. vitiumok ◼ Spina bifida Diaphragma hernia Omphalocele Újszülöttkorban felismerhető rendellenességek ◼ ◼ Down- syndroma (a

21-es kromoszóma trisomiája) 21q22 A 21-es chromosoma trisomiájának tünetei mentalis retardatio ◼ brachycephalia ◼ ferde szemrések ◼ epicanthus ◼ hypertelorismus ◼ kicsiny és mélyen ülő fülkagylók ◼ négyujj - redő ◼ izomhypotonia ◼ veleszületett szívhibák ◼ fokozott hajlam infekciókra, leukaemiára ◼ Patau -, Edwards syndroma Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007 ◼ ◼ Patau- syndroma (a 13-as chromosoma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma trisomiája) Klinefelter syndroma Harry Fitch Klinefelter 1912- 1990 Klinefelter syndroma Magas termet, hosszú végtagok ◼ Nőies alkat ◼ Gynaecomastia ◼ Hypoplasiás külső nemi szervek ◼ Kisméretű herék ◼ Turner syndroma Henry Hubert Turner 1892-1970 Turner syndroma (45,X): lábhát, kézhát lymphoedema, pterygium colli A chromosoma rendellenességek száma 1970: kb. 25 volt ismert ◼ Ma kb. 700 ismert ◼ Microdeletiós

syndromák DiGeorge/VCFS ◼ Prader-Willi/Angelman ◼ WAGR ◼ Wolf-Hirschhorn ◼ 22q11.2 15q11.2- q13 11p13 4p16.3 DiGeorge syndroma Angelo Mari DiGeorge 1921-2009 Jellegzetes arc ◼ Mellékpajzsmirigy hypoplasia ◼ Thymus aplasia ◼ Immunhiányos állapot ◼ Aortaív és truncus fejl. rendellenességek ◼ DiGeorge syndroma 22q11.2 microdeletio Prader – Willi syndroma Andrea Prader 1919-2001, Heinrich Willi 1900-1971 Prader – Willi syndroma Okai: ◼ Genomikus imprinting ◼ Uniparentalis disomia ◼ Az apai eredetű 15-ös chromosoma hosszú karján microdeletio (15q11.2q13) Angelman syndroma Harry Angelman 1915-1996 Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933- , Kurt Hirschhorn 1926- Wilms tu., Aniridia, UroGenitalis rendellenesség, Mentalis Retardatio WAGR 11p13 Aniridia A Wilms tumor társulásának kockázata miatt hasi ultrahang szűrés szükséges ◼ 3 havonta ellenőrizzük a vesék méretét és szerkezetét ◼

Beckwith-Wiedemann syndroma 11p15 John Bruce Beckwith 1933-, Hans Rudolf Wiedemann 1915-2006 Macroglossia (90%) ◼ Hasfali záródási zavar (90%), magas születési súly ◼ Fülkagylón haránt barázda ◼ Hemihypertrophia ◼ Újszülöttkori hypoglycaemia ◼ Vese UH szűrés 3 havonta ◼ Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11.2 J.CP Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984 Kötőszöveti rendellenességek Supravalvularis aorta stenosis ◼ A. pulmonalis stenosis ◼ Mitralis billentyű prolapsusa ◼ ASD, VSD ◼ Sérvek ◼ Bél diverticulosis ◼ Vaskos ajkak ◼ Hangszalag lazasága ◼ Nagy felbontású ( high resolution) chromosoma elemzés Összehasonlító (comparativ) genomikus hibridizálás (CGH) ◼ A beteg fluorophore jelzésű DNS- ét hibridizáljuk egészséges egyén metafázis chromosomáihoz A chromosoma rendellenességek gyanújelei A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) ◼ Az

értelmi fejlődés elmaradása ◼ Több szervre kiterjedő rendellenességek, ◼ Leányok alacsony termete ◼ Átmeneti nemi szervek ◼ „Szindróma gyanús” tünetek ◼ Monolocusos rendellenességek Kb. 10000 betegség ◼ AD, AR, XD, XR, Y ◼ Major gén, módosító gének ◼ Achondroplasia ◼ 1:5000, mutációk a fibroblast growth factor receptor-3 génen, 4p16.3 Osteogenesis imperfecta Neurofibromatosis I. típusa AD, neurofibromin (NF1) gén, 17q11.2 Cornelia de Lange syndroma Antoine Bernard Jean Marfan 1858 – 1942 ◼ 5 éves leányt mutatott be a klasszikus tünetekkel 1896-ban Marfan syndroma ◼ 1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1 Abraham Lincoln Niccolo Paganini Marfanoid phenotypus: multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2B típusa MEN 2B Mellékpajzsmirigy hyperplasia ◼ Medullaris pajzsmirigy cc. ◼ Pheochromocytoma ◼ Emelkedett calcitonin, fokozott vizelet epinephrin kiválasztás ◼

Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes (syndroma) ◼ Ismételt családi előfordulás ◼ A családban vérrokonok közötti házasság ◼ ◼ Jellegzetes phenotypus Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 ◼ Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 ◼ Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 ◼ Glycogen tárolási betegségek (von Gierke) ◼ Mucopolysaccharidosisok ◼ Jávorfaszörp betegség ( maple syrup urine disease) (MSUD) Jávorfaszörp betegség ◼ 1:10000-100000 ◼ autosomalis recesszív ◼ oka: elágazó láncú ketonsav- dekarboxiláz enzimkomplex hibája Veleszületett anyagcsere betegségek ◼ Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 2000 mutációnál több

ismeretes!) Cystás fibrosis A F508 mutáció kimutatása Apa F508/98 bp 95 bp Anya F508/- Beteg F508/ F508 A F508 mutáció kimutatása 95 bp F508 / F508 Beteg 95 bp F508 / - Apa 95 bp Anya 98 bp 98 bp F508 / - Mucopolysaccharidosisokgargoyle M. Hurler / Scheie (MPS I típus) MPS I. típus, 4p163 Gertrud Hurler, német gyermekgyógyász (1889- 1965), a kórképet 1919-ben írta le ◼ Harold Glendon Scheie, amerikai szemész (1909- 1990), a kórkép leírását 1962-ben bővítette ◼ 1: 100000- 500000 ◼ MPS II. típus, Hunter syndroma Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28 ◼ 1:65000- 132000 ◼ Nincs cornea homály ◼ Charles A. Hunter, skót-kanadai belgyógyász (1873- 1955) ◼ Pycnodysostosis Gén: 1q21, cathepsin K Henri de Toulouse- Lautrec Pompe kór, AR, 17q25 Joann Cassianius Pompe holland orvos ◼ Első leírás: 1932 ◼ Glycogenosis II a és b típusa, a lysosomalis savanyú

alfa-glukozidáz ( maltáz )enzim hiánya ◼ Glycogen felhalmozódás a lysosomákban ◼ II a típus: a csecsemőkori halálos, ún. klasszikus kórkép ◼ Pompe-kór (infantilis típus) tünetei Születéskor tünetmentes ◼ Korai izomgyengeség ◼ Feltűnően nagy nyelv ◼ Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) ◼ Mérsékelt májnagyobbodás ◼ Nincs értelmi elmaradás ◼ Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben ◼ Pompe- kór Pro memoria Nagy a nyelv, Az izom gyenge, Nagyobb szívvel . lehet Pompe! Fabry-kór Alfa galaktozidáz A gén: Xq22 Lysosomalis tárolási betegség ◼ Glikofoszfolipid (glycosphingolipid, globotriaosylceramid, galabiosylceramid)felhalmozódás ◼ A leány/női hordozóknak is lehetnek tüneteik ◼ A Fabry- kór tünetei A fiúk tünetei már gyermekkorban ◼ Bőr és képletei: angiokeratoma, hypohydrosis ◼ Szem ◼ cornea dystrophia (cornea verticillata) ◼ lencsehomály ◼

Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges Gaucher - kór ◼ Mucopolysaccharidosis I. , II és VI típusa ◼ Pompe - betegség ◼ Fabry - kór ◼ A mitochondrialis DNS betegségei MELAS syndroma (Mitochondriális myopathia, Encephalopathia,Lactat Acidosis, Strokeszerű állapotok) ◼ MERRF syndroma (Myoclonus Epilepsia, Ragged Red Fibers) ◼ Leigh- féle subacut necrotizáló encephalomyopathia ◼ Mitochondriális betegségek Teratogén hatások Végtagredukció, amelia ◼ Contergan (Thalidomid) ◼ Organogenesis kritikus időszakai Magzati alkohol syndroma Intrauterin és postnatalis dystrophia, microcephalia ◼ Rövid, vékony szemrés, epicanthus ◼ Mély, besüppedt orrgyök ◼ Kis orr, előrenéző orrnyílásokkal ◼ Alacsony homlok, hirsutismus ◼ Mélyen helyezett fülek, fül deformitások ◼ Gótikus szájpad, ajak – szájpad hasadék ◼ Vékony felsőajak, elsimult philtrum ◼ Csökevényes mandibula ◼

Kábítószerek ◼ Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajakszájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni Szűrőprogramok Hagyományos újszülöttkori szűrés ◼ Tandem tömeg spektrometria ( kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Mo.: 26) ◼ Magzati szűrés ◼ Felnőttkori betegségek szűrése (mamma-, colon cc., stb) ◼ Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel, ◼ ha 1/ pozitív, illetve ◼ ha 2/ negatív lesz az eredmény. Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy) Újszülöttkori szűrés feltételei Kezelés nélkül tartós károsodás ◼ Viszonylag gyakori kórkép ◼ Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek ◼ Hatásos kezelés lehetséges ◼ A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek ◼ A korai kezelés

valóban megelőzi a súlyos tüneteket ◼ Robert Guthrie (1916- 1995) Anyagcsere szűrések ◼ Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU ◼ Galactosaemia ◼ Hypothyreosis ◼ Biotinidase hiány ◼ 1975 1976 1982 1989 Gondozás A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi ◼ PKU: egész életen át speciális diéta ◼ Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése! ◼ Nem megfelelő, magas szint a magzatban microcephaliát, congenitalis vitiumot okozhat ◼ Tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat Vérvétel körülményei Szülészeti osztályon a 48. és 72 életóra között ◼ Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között ◼ Szülő írásos nyilatkozata ◼ Otthon született gyermek ◼

Összefoglalás Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb! ◼ Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal ◼ Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálat ◼ Új kezelési, fejlesztési lehetőségek ◼ Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség ◼ ◼ ◼ Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France