Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Dr. Rónai Zoltán - Az antihisztaminok fejlődése

SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY 2011. október 21 Az antihisztaminok fejlődése Dr. Rónai Zoltán, Arany Kehely Egészségközpont, Pécs Az antihisztaminok évtizedek óta folyamatosan az orvosi érdeklődés előterében vannak. Az érdeklődést az indokolja, hogy az allergiás betegek száma drámai mértékben emelkedik, és világszerte egyre többen szorulnak ilyen gyógyszerekre. A gyógyszercsoport teljesen humán produktum, nem vezethető vissza növényi vagy állati eredetű természetes gyógy­ szerforrásokra (mint pl. az Ephedra dystachia a hörgőtágítók vagy a szárított marhamellékvese a kortikoszteroidok esetén). Történeti előzmények A hisztamint mint vazodilatátort 1910­ben fe­ dezte fel Dale és Laidlaw. 1933­ban a svájci születésű olasz gyógyszerkutató, Daniel Bovet (1907–1992) Ernest Fourneau (1872–1949) spa­ nyol−francia kémikussal együtt a párizsi Pas­ teur Intézet gyógyszerészeti kémia részlegén felismerte, hogy egyes

fenol­éterek in vitro és in vivo kioltják a hisztamin hatását, és szintetizálta az első antihisztamint, a timoxi­dietil­amint. 1937­ben Anne Marie Staub segítségével Bovet igazolta, hogy ezzel a vegyülettel ki lehet vé­ deni az anailaxia tüneteit. A következő döntő lépést Bernard Halpern (1904 –1978) tette, aki kimutatta, hogy ez az új molekula a hörgők­ ben és a belek simaizmaiban antagonizálja a hisztamin hatását. Az 1942­ben megjelent első gyógyszerkészítmény, az Antergan® túlságosan toxikus volt, de rövidesen, 1944­ben Bovet el­ jutott a Neo­Antergan®­hoz (pirilamin­maleát), amit már jól toleráltak a betegek. 1953­ban Riley és West leírta a hisztamin kapcsolatát a szöveti hízósejtekkel. A követke­ ző években a felgyorsult molekuláris biológiai kutatások során azonosították a H1, a H2 és a H3 receptorokat és napjainkra a hisztamin szá­ mos hatása vált ismertté. Bovet 1957­ben Nobel­díjat kapott a

felfe­ dezéséért: addigra vált világossá az orvosi és a tudományos közvélemény számára, hogy rendkívül fontos új gyógyszercsoporthoz jutott hozzá az emberiség. Maga Bovet a Nobel­díj átvételekor a követke­ zőt mondta: „Lenyűgözött az a tény, hogy a természetben, az emberi szervezetben semmilyen produktum nem volt, ami a hisztamin kifejezett hatásait ellensúlyozni tudná.” Az első generáció Az antihisztaminok hamarosan ha­ tékony, nem toxikus vegyületek formájában kerültek forgalomba. Ugyanakkor a mellékhatásaik ki­ fejezettek és részben nehezen elviselhetők vol­ tak. Az erőteljes szedatív hatás, amely nagyobb gyermekeknél a tanulást, felnőtteknél a munka­ végzést, a gépkocsivezetést akadályozta, korlá­ tozta ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazá­ sát. Az antihisztamin hatástól nehezen elválaszt­ ható antikolinerg hatás a szájban és az egyéb nyálkahártyákon szárazságot okozott, ami megnehezítette a

beszáradt légúti váladék fel­ köhögését. Az első generációs antihisztaminok gyakran étvágyjavítók voltak, amiknek olykor örültek a beteg gyermekek szülei, viszont a Daniel Bovet (1907 –1992) 1. táblázat: Az antihisztamin-sztori főbb állomásai 1910 Dale és Leidlaw – a szintetikus hisztamin hatásai: vérnyomásesés és simaizom-kontrakció 1927 Dale – a „H-anyag” bőrsérülések és antigén-expozíció után minden szövetben megtalálható 1933 Bovet – bizonyos fenol-éterek gátolják a hisztamin hatásait 1942 Halpern – az első antihisztamin: Antergan® (túl toxikus!) 1944 Bovet – az első klinikailag használható antihisztamin: Neo-Antergan® 1953 Riley és West: a hisztamin kapcsolata a szöveti hízósejtekkel 1957 Bovet Nobel-díja 1966 Ash és Schild: H1 és H2 receptor-hipotézis 1972 az első H2-antagonista 1977 Hüther szintetizálja a terfenadint, az első nem-szedatív antihisztamint 1983 a H3-receptor

felfedezése 1990-től újabb molekulák, metabolitok és sztereoizomerek megjelenése 1991 a H1- és a H2-receptor klónozása 1999 a H3-receptor klónozása 2000 a H4-receptor klónozása 2002 hosszú szünet után ismét egy új fejlesztésű molekula: bilasztin 22 AMEGA SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY következményes hízást − elsősorban a hölgyek − rosszul élték meg. A kifejezett nyugtató, ese­ tenként szinte altató hatást a kisgyermekes szü­ lők egy része szintén örömmel fogadta. A második generáció Mindennek tükrében rendkívül kedvező volt, amikor 1977­ben Hüther szintetizálta a terfena­ dint, az első nem­szedatív antihisztamint. Ezt kö­ vetően az 1980­as években sorra jelentek meg az újabb antihisztaminok: a terfenadin, a cetiri­ zin, a loratadin, az asztemizol és még néhány további készítmény, amiket második generációs antihisztaminoknak neveztek. Az igazsághoz tartozik, hogy a „nem sze­ dálás” nem fedte

teljesen a valóságot. Ezek az új gyógyszerek is bejutnak valamilyen mérték­ ben a központi idegrendszerbe, és egyéntől függően kifejtenek némi nyugtató hatást. Min­ denesetre ez töredéke annak, amit régebben észleltek a betegek. Az újabb antihisztaminok antikolinerg hatása is a töredékére csökkent, jól lehetett mellettük a légúti váladékot felköhög­ ni, az orrváladéktól megszabadulni és általában elmaradt a gyógyszerek okozta, gyakori éjsza­ kai felébredésekkel járó szájszárazság is. A második generációs antihisztaminok nagy­ jából mentesek a súlyos szedatív hatástól, va­ lamint az olykor előforduló pszichotikus vagy görcsökkel, eszméletzavarral járó állapotoktól, azonban a szívre vonatkozó mellékhatások meg­ jelentek néhány molekulánál. Ezek a súlyos kar­ diológiai jelenségek általában olyan betegeknél léptek fel, akiknél túladagolás, májfunkciós za­ var vagy többféle gyógyszer szedése

volt meg­ állapítható. Ez a jelenség hozta magával, hogy a terfenadint és az asztemizolt néhány évvel ezelőtt visszavonták az Egyesült Államok gyógy­ szerpiacáról és a fejlett gyógyszerellenőrzéssel rendelkező országok jelentős részéből. Bizton­ sággal állítható, hogy a cetirizin és származékai, a loratadin és származékai, valamint a fexofenadin nem okoznak ilyen problémákat. A második generációs antihisztaminok ked­ vező mellékhatás proiljuk, szedatív és kolin­ erg hatásaik jelentős csökkenése, valamint a klinikai vizsgálatokkal alátámasztott hatékony­ ságuk és biztonságosságuk miatt széles körben kerültek bevezetésre az allergiás rhinoconjunc­ tivitis, a krónikus urtikária és az angioneurotikus 2011. október ödéma terápiájában, továbbá az anailaxiás és anailaktoid reakciók adjuváns kezelésében. A klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az antihisztaminok gátolt orrlégzést javító hatása nem

elégséges a súlyos orrdugulás teljes meg­ szüntetésére, és ezekben az esetekben a továb­ biakban is szükség van a nazális szteroidokra. A kognitív és a pszichomotoros teljesítmény mérésére a legszélesebb körű vizsgálatok tör­ téntek. A második generációs antihisztaminok egyike sem rontja terápiás dózisban sem a kog­ nitív, sem a pszichomotoros teljesítményt. A legújabb molekula: a bilasztin A bilasztin egy új H1 antagonista, amit a 2000­ es évek elején a FAES, az egyik legismertebb spanyol gyógyszergyártó cég kutatói fejlesz­ tettek ki az allergiás rhinoconjunctivitis és az urtikária kezelésére felnőttek és 12 évesnél idő­ sebb gyermekek részére. A bilasztinnak nincs szedatív mellékhatása, kiemelkedően biztonsá­ gos és igen előnyös farmakokinetikája van. A preklinikai vizsgálatok során feltárták a bilasztin pontos hatásmechanizmusát, meg­ határozták a klinikai hatékonyságát és bizton­ ságosságát.

Állatkísérletekben nagy dózisban, hosszú időn át bilasztint adva kiderült, hogy a vegyület toxicitása nagyon alacsony, nem hat a szaporodási folyamatokra, nincs genotoxikus vagy karcinogén hatása, illetve a környezetbe kerülve sem káros. A bilasztin egy teljesen új fejlesztésű molekula, nem pedig valamelyik korábban meg­ jelent antihisztamin strukturális változata, le­ bomlási terméke vagy enantiomerje. Hatékony nem­szedatív antihisztamin, amelynek nincsen kardiális toxicitása, nem vesz részt az anyagcse­ re folyamatokban, nem kerül kölcsönhatásba a citokróm P450 rendszerrel. Ily módon megfelel a korszerű antihisztaminokkal szemben támasz­ tott minden kritériumnak. Állatkísérletben, nagy denzitásban H1 recep­ torral rendelkező szövetekben végzett vizsgála­ tok igazolták, hogy a bilasztin H1 receptor-ainitása magas, 3× nagyobb, mint a cetiriziné, és 5× nagyobb, mint a fexofenadiné. Azt is kimutat­ ták, hogy a bilasztin még

magas koncentráció­ ban sem mutat ainitást 30 másik receptor iránt, ideértve a muszkarinerg receptorokat és a H2, H3 és H4 receptorokat is. A bilasztin speciiku­ 2011. október san és szelektíven kötődik a H1 receptorokhoz. Ez az erős és tartós receptor­kötődés eredmé­ nyezi a hízósejtekből felszabaduló hisztamin fő hatásainak gátlását. Állatkísérletes modellekben a bilasztin kiváló dózisfüggő aktivitást mutatott, ami mindig nagyobb volt, mint a fexofenadiné, és bizonyos kísérletes modellek esetén nagyobb volt, mint a cetiriziné. A kiváló antiallergiás hatás a bilasztin iziko­ kémiai tulajdonságaiból ered, melyek lehető­ vé teszik, hogy a molekula gyorsan felszívód­ jon és a szövetekben gyorsan szétterjedjen a kétkompartmentes modell szerint. A megoszlás során a hatóanyag a vérplazmá­ ból a szövetekbe jut. A legtöbb szer esetében ez előfeltétele a hatásnak, mivel a szerek támadás­ pontja általában a

vérpályán kívül, a különféle szövetekben van. A kétkompartmentes mo­ dellben centrális és perifériás kompartmentet különböztetünk meg. Az előbbihez tartozik a vérplazma és az extracelluláris tér jelentős ré­ sze, míg az egyéb szöveti terek képezik a peri­ fériás kompartmentet. A modell szerint a meg­ oszlás a centrális kompartmentben pillanatsze­ rű, de a centrális és a perifériás kompartment között valós időigényű folyamat. Van egy terület, ahová a bilasztin nem tud bejutni: ez a központi idegrendszer. 14C­izotóp­ pal jelzett bilasztinnal patkányokon végzett autoradiográiás megoszlási vizsgálatok során az agy szöveteiben nem találtak radioaktivitást. Ez arra utal, hogy a bilasztin nem jut ágy a vér− agy gáton. Ez a jelenség magyarázható azzal, hogy a bilasztin szubsztrátja a P­glikoprotein (P­ gP) rendszernek, ami egy hatékony multidrug­ elux transzport­rendszer, és a vér−agy gát ka­ pilláris

endothelsejtjeiben is megtalálható. Ez a transzport­rendszer korlátozza a molekulák bejutását bizonyos szövetekbe, és szabályozza biológiai hozzáférhetőségüket. A bilasztinnak nem kell átesnie semmilyen anyagcserefolyamaton ahhoz, hogy aktiválód­ jon. A bilasztin anyagcsereútjainak felderítése céljából szövettenyészetekben és állatkísérle­ tes modelleken végzett vizsgálatokból kiderült, hogy a bilasztin nem metabolizálódik, továb­ bá se nem indukálja, se nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeket. A gyógyszerengedélyezési hatóságok az új antihisztaminok esetén kiemelt igyelmet for­ SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY 1. ábra: A bilasztin szerkezete etoxietil-benzimidazol-piperidin-etilfenil-metilpropanoik sav dítanak a kardiovaszkuláris és a központi ideg­ rendszeri mellékhatásokra. Az antihisztaminok kardiovaszkuláris mellékhatásait az határozza meg, hogy milyen mértékben képesek blokkol­ ni a hERG (human Ether­à­go­go

Related Gene) által kódolt kálium­csatornát (a név eredetéről bővebben a 46. oldalon) A blokkoló hatás kli­ nikailag az elektrokardiogram QT/QTc interval­ lumának megnyúlásában nyilvánul meg. Magas hERG­expresszivitású HEK­293 sejtkultúrán vég­ zett vizsgálatokkal igazolták, hogy a bilasztin csak elenyésző mértékben blokkolja ezeket a kálium­csatornákat, a cetirizin blokkoló hatása egy negyed részének megfelelő mértékben. A preklinikai vizsgálatok alapján tehát kije­ lenthető, hogy a bilasztin gyors hatáskezdetű, tartós hatású és hatékony antihisztamin, ami­ nek nincs ismert metabolitja, nagyon biztonsá­ gos és alacsony toxicitású. Egészséges önkénteseken bőrteszt során a hisztaminnal indukált duzzanat és bőrpír nagyságának alakulását − az ún. wheal and lare reakciót − elemezve vizsgálták a bilasztin különböző adagjainak hatását. A bilasztinnak kiváló antihisztamin hatása volt, ami a dózis­ sal

arányosan emelkedett, a duzzanatra és a bőrpírra kifejtett gátló hatás gyorsan lépett fel, és nagyon jó hatás−idő proilja volt. A 20 mg bilasztin 24 órán keresztül ugyanolyan haté­ kony volt, mint a cetirizin. A bilasztin klinikai hatékonyságát allergiás rhinitis és urtikária esetén 10 kiválóan terve­ zett klinikai vizsgálatban, összesen több mint 4600 beteg bevonásával vizsgálták. A bilasztint mindegyik vizsgálatban placebóval és egy bizonyítottan hatékony második generációs antihisztaminnal hasonlították össze. Az első vizsgálatok egyikében standardi­ zált allergén­provokációs kamrában (Vienna Challenge Chamber) kontrollált allergén­ex­ pozíció mellett kimutatták, hogy szezonális al­ lergiás rhinitiszes betegeknél a 20 mg bilasztin 23 24 AMEGA SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY ugyanolyan hatékony, mint a 10 mg cetirizin, hatása gyorsan, 1 órán belül kialakul és leg­ alább 24 órán át fennáll. A cetirizin és

a bilasztin hatástartama hosszabb volt, mint a 120 mg fexofenadiné. Szezonális allergás rhinitiszes betegeknél végzett kettős vak, placebó kontrollált, párhu­ zamos csoportos vizsgálatokkal kimutatták, hogy a 14 napon át per os adott napi 20 mg bilasztin ugyanolyan hatékony, mint a 10 mg cetirizin vagy az 5 mg dezloratadin. Emellett a bilasztin mellékhatásproilja megegyezett a pla­ cebóéval, és lényegesen kedvezőbb volt, mint a cetiriziné. A bilasztin klinikai biztonságossági proiljá­ nak meghatározása céljából 28 vizsgálatot vé­ geztek több mint 5000 beteg bevonásával. Ezek alapján kijelenthető, hogy a bilasztin esetén a nem kívánt hatások gyakorisága megegyezett a placebó esetén tapasztalttal, és statisztikailag szigniikánsan jobb, mint a cetirizin esetén ész­ lelt, különös tekintettel a szedatív hatásra és a fáradékonyságra. A központi idegrendszerre kifejtett hatá­ sokat minden klinikai vizsgálatban igyelték, így

több mint 3500 beteg adatait ismerjük. Emellett rendelkezésre állnak még a négy fá­ zis­1 vizsgálat egészséges önkénteseinek ada­ tai is, akiknél a bilasztin különböző dózisainak hatását vizsgálták a pszichomotoros teljesítő­ képességre, az együtt fogyasztott alkoholra, illetve a lorazepamra, továbbá vizsgálták az au­ tóvezetési képességet is. A 20 mg/nap és a 40 mg/nap adagban hét napon át adott bilasztin sem a pszichomotoros teljesítményre, sem az autóvezetésre nem volt szigniikáns hatással. A 20 mg/nap adagban hét napon át adott bilasztin nem potencírozta sem az alkohol, sem a lorazepam antidepresszáns hatását, ezzel szemben az ugyanilyen körülmények között vizsgált 10 mg/nap cetirizin szigniikán­ san felerősítette az alkohol hatását. A bilasztin kardiális biztonságosságát eddig minden klinikai vizsgálatban igyelték, így itt is több mint 3500 beteg adatai állnak rendelke­ zésre. Emellett egy fázis­1

vizsgálat (Thorough QT/QTc study) is erre irányult. Mindezek alapján kijelenthető, hogy az egyszeri alkalommal adott 2011. október bilasztin terápiás dózisban, illetve egészen 11­szeres dózis emelésig semmilyen lényeges hatással nem volt a szívműködésre. A P­gP transzport­rendszert blokkoló ketokenazol szo­ kásos adagjának (400 mg/nap) együttes adása­ kor sem tapasztaltak semmi eltérést. A bilasztin farmakokinetikai proiljának vizsgálata során egyszeri és többszöri adagolás mellett a szokásos napi adag egynyolcad részé­ től (2,5 mg) indulva egészen a 11­szeres adagig (220 mg) emelték a dózist. A bilasztin orálisan adva bármelyik dózis esetén gyorsan felszívó­ dik, és 80 percen belül eléri csúcskoncentráci­ óját a plazmában. Terápiás dózis (20 mg) ese­ tén a plazma csúcskoncentráció 220 ng/ml. A bilasztint 14 napon át 10, 20, 50 és 100 mg adagban adva megigyelhető, hogy a biológi­ ai hozzáférhetőség egyenes

arányban nő, ami lineáris farmakokinetikára utal. Akkumulációt nem észleltek. A bilasztin 85−90%­a plazmafehérjékhez kötődik. Egészséges önkénteseken 14C­izotóp­ pal jelzett bilasztinnal kimutatták, hogy annak 66%­a a széklettel távozik, a fennmaradó rész pedig változatlan formában ürül a vizelettel. Beszűkült vesefunkciójú betegeknél igazolták, hogy az eliminációs fél­életidő lényegesen nem változik, és a szisztémás keringésbe került bilasztin fő eliminációs útja a renális clearance. Terápiás dózisban (20 mg) adott bilasztin ese­ tén a maximális plazma­koncentráció még súlyos vesefunkció­károsodás esetén is alatta maradt a leggyakoribb nem kívánt hatásokat − ideértve kardiális és központi idegrendsze­ ri mellékhatásokat − kiváltó küszöbdózisnak. Mindezek alapján kimondható, hogy nincs szükség a dózis csökkentésére beszűkült vesefunkció esetén, azonban ilyen esetben kerülni kell a

P­gP inhibitorok együttes adását.  A farmakológiai jellemzők és az eddigi kli­ nikai vizsgálatok alapján elmondható, hogy a bilasztin a korábban megjelent második generá­ ciós antihisztaminokhoz hasonló hatékonyságú, azonban a biztonságosság és a mellékhatásproil tekintetében azoknál lényegesen kedvezőbb tulajdonságokkal bíró molekula. 