Egészségügy | Gyermekgyógyászat » Dezsőfi Antal - Májbetegségek gyermekkorban

Májbetegségek gyermekkorban Dezsıfi Antal I.sz Gyermekklinika Gyermekkori májbetegségek jellemzıi • A beteg más – Különbözı korosztály – Korfüggı problémák • Az ok más – Vírus – Anyagcsere-betegség – Gyógyszer • A betegség más – Cirrhosis – Tumor – Vírus betegség Csecsemıkori májbetegségek jellemzıi • Klinikai kép – Különbözı okokra azonos reakció – Nem hepaticus tüneteknek óriási jelentısége • Zajlás – Nagyon különbözı (hullámzó, nem lineáris) • Diagnózis – Nehéz – Sokszor invazív módszer szükséges – Idı és vérigényes • Kezelés – – – – • Ursodeoxycholsav Vitaminok Táplálás Prevenció (oltások) Prognózis – A legrosszabb indulatú cirrhosisok – Következmény mentesen gyógyul Csecsemıkori májbetegségek gyakorisága • Gyakoriság 1: 2500 – 4000. – 30% extrahepaticus ok – 70% parenchyma károsodás • 30 – 40 % ismeretlen

marad. – Nem ismert kórok Pl: vírus, metabolikus betegség. – Noxa már nem igazolható, a következményt látjuk. – Spontán rendezıdik az állapot, az ok nem igazolható Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – – – – • • • • • • Biliaris atresia ARPKD Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Biliaris atresia Az extrahepaticus rendszer (a hilus és a duodenum között) egy vagy több ponton bekövetkezı károsodása vagy hiánya, mely az epeelfolyás teljes korlátozását okozza. Klinikai megjelenési formák • Embrionális típus – 15 – 30% – az elzáródás már születéskor teljes – más rendellenességgel tárul (situs inversus, polisplenia szindróma, vena portae anomalia, malrotatio intestini, vitium cordis) • Perinatalis típus (klasszikus típus) – 70 – 85% – Az élet elsı két hetében lesz teljes az

elzáródás Anatómiai felosztás 1-es típus: ductus choledochus elzáródása, de az attól proximális rész nyitott. 2-es típus: ductus hepaticus elzáródása, de az attól proximális rész nyitott. 3-as típus: a porta hepatisig elzáródott az epeút. Feltételezett pathogenesis In utero epeút fejıdési zavar Kompenzáló epeút proliferáció Epepangás a kóros epeutakban Epetócsa és gyulladás Klinikai, laboratóriumi tünetek • • • • • Elhúzódó icterus acholiás széklet, sötét vizelet direkt sebi
, transzaminázok
ALP, GGT
coagulopathia, szintetikus zavar, hypalbuminaemia Képalkotó eljárások • Egyéb elzáródást okozó ok kizárása. • Rendszerint nincs epeút tágulat. • Társuló rendellenesség kimutatása. • Szövıdmények igazolása. Májbiopszia • 85 – 94 %-ban segít. • Epeút proliferáció a legfontosabb eltérés. • Ha nem segít – laparotomia végzése szükséges!!!!

Cholestasis,hepatocyta rosettak Kezelés = Kasai mőtét • Porto-enterostomia Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Intrahepaticus epeutak betegségei • epeút hypoplasia - extrahepaticus tünetek nélkül • epeút hypoplasia – jellegzetes extrahepaticus tünetekkel: Alagille szindróma Genetikai háttér – Prevalencia 1:100 000 szülés – autoszom. domináns (alacsony penetrancia, változó expresszivitás) – Jagged1 gén (Jag1) mutáció (70%-ban jelen) – 20p12 – Notch transmembrán receptor ligand – az embryogenesis során számos szervben jelen (ld. tünetek!) – sejt halál programozás – 15-23% pozitív családi anamnézis – sok a szubklinikai forma Az AGS tünetei (%) • • • • • • • • • Epeút hypoplasia

Cholestasis Szívzörej Csigolya eltérés Jellegzetes arc Szemtünet Vese Növek. elmaradása Intracranialis vérzés 89 95 94 68 94 81 44 68 13 Diagnózis • 5 major kritérium – – – – – epeút hypoplasia/cholestasis szívzörej csigolyadeformitás jellegzetes arc szemészeti eltérés • 3 kell! (epeút hypoplasia +2 ) Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Alfa-1 antitripszin hiány jellemzıi • AR öröklıdés, locus: 14q32.1 • PiZZ homozigóta frekvencia 1:10.000 Európában északról dél felé csökken • csecsemı és gyermekkorban változó mértékő máj eltérés • fiatal felnıttkorban pulmonális megbetegedés • a PiZ hordozók 60%-a lesz tüdıbeteg AAT hiány okozta májbetegség • a májkárosodás független a szérum AAT

szintjétıl • a májkárosodás oka pontosan nem ismert • a PiZZ homozigoták 17%-a májbeteg • a májbetegség újszülött, vagy gyermekkorban alakul ki • a betegek 2-3%-ban cirrhosis fejlıdik ki Tüdıbetegség pathomechanizmusa • A kóros AAT szérum koncentrációja alacsony és nem tudja megkötni a tüdıben a granulocitákból felszabaduló elasztázt. A szabad elasztáz súlyos emphysemat okoz. • A kóros molekulát hordozó homozigótákban 60%-ban alakul ki súlyos tüdıbetegség. Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis ARPKD • autoszomális recesszív polycystás vese és májfibrosis • 6. kromoszóma, PKHD1 gén nagyfokban expresszált a fetalis és felnıtt vesében, kisfokban a májban • vese: a tubulusok cystás elfajulása, gyakran

veseelégtelenség már gyermekkorban • máj: periportalis fibrosis,az epecsatornák változó mértékő tágulataportalis HT • a két szerv érintettsége egymással ellentétes Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis I.típusú Tyrosinaemia • • • • fumaril aceto-acetát-hidroláz hiány AR, 15q23-25 1:50.000 Akut forma: hányás, hasmenés, fejlıdésbeli elmaradás, vérzékenység, dir., birlirubinaemia, aminoaciduria, rachitis • Krónikus forma: fejlıdésbeli elmaradás, rachitis, cirrhosis, coagulopathia I.típusú Tyrosinaemia • Toxikus metabolit: • szukkcinil aceto-acetát • szukkcinil aceto-aceton • hepatocelluláris carcinoma rizikó
• Dg.:phe, tyr
, vizelet szukkcinil aceton
• Th.: NTBC (1-2 mg/kg), toxikus metabolitok 

Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Karbamidciklus zavarai • Vezetı tünetek: hyperammonaemia, encephalopathia, respiratorikus alkalosis, idegrendszeri görcsök, májelégtelenség • kumulatív gyakorisága 1:8000 • újszülöttkori, csecsemıkori, felnıttkori megjelenés • minél fiatalabb korban, annál súlyosabb OTC • • • • Ornitin transzkarbamiláz defektus 1:15.000-1:30000 X recesszív Dg.: NH4
, se aminosav kromatográfia, enzimaktivitás, mutáció analízis • Th.: fehérjebevitel, ivglukóz (katabolizmus!), Na-benzoát, Na-fenilpiruvát, arginin, HD Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus

zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis MSUD • elágazó szénláncú aminosavak (leucin, izoleucin, valin) lebontási zavara • felszaporodó toxikus metabolitok, jellegzetes illat • hányás, táplálási nehezítettség, encephalopathia • Dg.: anion gap, ketosis, laktacidózis, hyperammonaemia • Th.: acut decompensatiok kezelése, elágazó szénláncú aminosavak bevitelének megszorítása Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Wilson-kór • • • • Wilson 1912-ben írta le rézkiválasztás zavara gyakorisága 1:30.000 és 100000 élveszületésre az elsı klinikai tünetek megjelenése 5 éves kor alatt és 40 éves kor felett ritkaság • kezelés nélkül halálos • a diagnózis nehéz A rézanyagcsere • fontos

enzimalkotó • a táplálékkal bejutó Cu (1-5 mg) fele szívódik fel • megoszlása: • 50% izom, csont • 15% máj • agy, szív, vese • plasmában 93% coeruloplasminhoz kötve • kiválasztás epével • lysosomalis exocytosis • cMOAT canalicularis membrán (GSH függı) • ATPB7 Golgi rendszer A Wilson kór stádiumai • Aszimptomatikus stádium – rézfelhalmozódás a hepatocytákban (cytosol) • Korai tünetek stádiuma (hepatikus fázis) – – – – a hepatociták telítıdése (lysosomákba kerül) hepatocyta necrosis, regeneratio serum szabad rézszint emelkedés haemolysis • Késıi tünetek stádiuma (extrahepatikus) – – – – folyamatosan magas serum réz szint cirrhosis rézfelhalmozódás: agy, vese, izületek Kayser-Fleischer győrő Megjelenési formák I. • Májbetegség • • • • acut hepatitis (25%) fulmináns hepatitis chronicus hepatitis cirrhosis hepatis • Idegrendszeri forma (18-20. év után, magában is)

• beszéd-, mozgászavar (tremor, choreiform, athetoid) • pszichés tünetek (irritabilitás, agresszivitás, dementia, teljesítménycsökkenés) • alvászavar (hypersomnia) Megjelenési formák II. • Kevert forma (degeneratio hepatolenticularis) • máj és idegrendszeri tünetek együtt • 20-40. év között • gyermekkorban ritka • Egyéb szervek • • • • • • szem (Kayser-Fleischer győrő) vese (tubulus károsodás, hypercalciuria) csontrendszer (osteomalatia, spontán törés) szív (arrhytmia, hypertrophia) bır (pigmentatio, acanthosis nigricans) endocrin (amenorrhoea, gynecomastia, DM) Diagnózis • • • • • • Serum réz (<12 µmol/l) Serum coeruloplasmin (<0.2 g/l) Vizelet réz ürítés (d-penicilamin terheléssel) KF győrő májszövet réztartalma (>250 µg/g) Genetika (H1069Q) Kezelés • Rézszegény diéta (gomba, máj, csokoládé, dió) • Kelátképzık • d-penicillamin • trientine •

ammónium-tetratiomolibdát • Rézfelszívódást és akkumulációt gátlók • Cinksók • Májátültetés Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1 antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Epidemiológia • CF-ben a májbetegség gyakran szubklinikus • 5 prospektív study alapján májbetegség: – – – – Klinikai tünetekkel: 4-6% Biokémiai tünetekkel: 20-50% Általában pubertás elıtt jelentkezik Boncolásnál: steatosis 50%, fibrosis:25-50% • Epeutak szinte mindig érintettek, korral nı az incidencia • Súlyos májbetegség esetén enyhébb légúti tünetek • Meconium ileus rizikófaktor A betegség spektruma • Enyhe, szubklinikuscirrhosis, portalis HT • epekıepeúti szőkület • Emelkedett transzferázok (SGOT, SGPT) (magas szenzitivitás, alacsony specificitás)

Genetika • Több, mint 1000 mutáció ismert • Leggyakoribb Kaukázusi ∆F508 (50 000 éves) • ∆F508 mutáció: nem megfelelıen gikozilált fehérje képzıdik, ami a sejt apikális felszínére jutás elıtt degradálódik • A fenotípus kialakulását egyéb gének és környezeti faktorok is befolyásolják • CFTR epeutak epitheliumában expresszálódik,a parenchymában nem! A mucoviscidosis máj és epeút szövıdményei • epehólyag eltérés – – – – mikroepehólyag (10-30%) tág epehólyag aszimptomatikus epekövek (20-30%) ductus cysticus elzáródás • epeút eltérés – – – – d.choledochus kı epeút szőkület cholangitis sclerotisans cholangiocarcinoma A mucoviscidosis máj és epeút szövıdményei • parenchyma elváltozás – steatosis hepatis – focalis biliaris fibrosis – multilobularis biliaris cirrhosis Mirıl lesz szó? • Neonatalis cholestasis – Biliaris atresia – Alagille szindróma – Alfa-1

antitripszin hiány • • • • • • • ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Autoimmun májbetegségek 1. Autoimmun hepatitis 2. Primer sclerotisalo cholangitis 3. De novo autoimmun hepatitis (post Tx) Autoimmun hepatitis – I. típus: ANA, SMA poz – II. típus: LKM-1 • I. típus gyakoribb, lányokban, egyéb AI betegségek • HLA B8/DR3, DR4 • kezdet: 7-10 év, acut hepatitis • Dg.: autoantitestek, IgG
, szövettani kép (piecemeal necrosis) • Th.: steroid, AZA, OLTx