Egészségügy | Betegségek » Fotoferezis kezelés szisztémás szklerózisban

Szimpózium Dr. Papp Gábor n Prof. dr Zeher Margit Fotoferezis kezelés szisztémás szklerózisban Több mint ötven, szisztémás szklerózisban szenvedô beteg részesült 2009 óta fotoferezis kezelésben a Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrumának Klinikai Immunológiai Tanszékén. Írásunkban a szisztémás szklerózis klinikumának és patogenezisének rövid áttekintését követôen a fotoferezis terápia múltjáról és jelenérôl, illetve saját tapasztalatainkról számolunk be a Tisztelt Olvasónak. Kulcsszavak: extrakorporális fotoferezis, immunmoduláns kezelések, szisztémás szklerózis A szisztémás szklerózis (SSc) krónikus szisztémás auto­ im­mun megbetegedés, mely vaszkuláris károsodásokkal és a bőr, illetve egyes belső szervek fibrózisával, majd késői atrófiájával jár. A betegség általában a 40-es életévekben kezdődik, és dominálóan a nőket érinti, prevalenciája 31–658/ egymillió fő között

mozog.1 A betegségnek klinikailag két formáját különböztetjük meg: a limitált kután és a súlyosabb diffúz kután formát. A diffúz kután SSc-re a bőr kiterjedtebb érintettsége és a belső szervek gyors, progresszív fibrózisa jellemző. Az SSc mortalitása számít jelenleg a legmagasabbnak az autoimmun kötőszöveti megbetegedések között. Mivel a kezelési lehetőségek leginkább a szövődmények enyhítésére korlátozódnak, a betegek több mint fele az alapbetegség közvetlen következményeként hal meg.2 Az állatkísérletes modellek, illetve az intenzív humán vizsgálatok alapján a betegség kifejlődésének hátterében álló mechanizmusok egyre több részletére derült fény az elmúlt évek során. Az SSc patogenetikus útvonalainak és 14 Dr. Papp Gábor folyamatainak jobb megértése által az elmúlt években számos új terápiás eljárás lehetősége merült fel, melyek segítségével elérhetővé válhat a betegség

prognózisának alapvető befolyásolása és a betegek életminőségének hos�szú távú javítása. A jelenleg fejlesztés, illetve I.–III fázisú klinikai vizsgálatok alatt álló biológiai terá­piák mellett a hazánkban már elérhetővé vált extrakorporális fotoferezis kezelések számítanak ígéretes terá­piás eljárásnak szisztémás szklerózisban. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék A szisztémás szklerózis klinikuma A betegség legjellemzőbb klinikai tünete az ujjak bőrének vastagabbá, feszesebbé és nehezen elemelhetővé válása, az ún. szklerodaktília kialakulása A szklerodermás bőrelváltozások főképp az akrális részeket, leginkább a füleket, az orrot és a periorális területet érintik, az utóbbi terület érintettsége a szájnyitási és mimikai képességek csökkenésével jár. A törzs bőrének és a végtagok proximális részének

érintettsége a diffúz kután formában jellemző. A fokozott kollagénlerakódás a bőrszövet fibrotikus átépüléséhez vezet. A bőr feszülése korlátozza az ízületek mozgathatóságát, különösen a kézujjakon, ami flexiós kontraktúrát eredményez. A betegség későbbi stádiumában az érintett szövetek atrófiája, a bőr és a bőrfüggelékek sorvadása figyelhető meg.3 További bőrtünet lehet a teleangiektázia, a hipo-/hiper­pig­ men­táció, a szubkután kalcinózis, továbbá megjelenhetnek ujjbegyfekélyek is, melyek csillag alakú hegesedést mutatnak. A betegek átlagosan 95%-ánál jelentkezik Raynaud-szindróma, mely általában már a betegség kezdetén észlelhető, s évekkel megelőzi az egyéb, súlyosabb tünetek kialakulását. Jellemző tünet lehet még a poliartralgia, illetve az utolsó ujjperc csontjának reszorpciója. Lényegében a belső szervi manifesz­tá­ciók kifejlődése és súlyossága hatá­rozza meg a betegek

mortalitás­i mutatóit. A halálozási okok között a légző­rend­szert érintő elváltozások a leg­jelen­tő­seb­bek. Orvostovábbképzô Szemle XX. évf 7– 8 szám, 2013 július–augusztus • Fotoferezis szisztémás szklerózisban A szisztémás szklerózis patogenezise Bár a betegség patogenezise még nem teljesen tisztázott, a kórfolyamat három alapvető lépése egyértelműen meghatározható: a vaszkuláris eltérések megjelenése, a patológiás immunreakció és az érintett szövetek fibrózisa. Az elképzelések szerint az endotélsejtek és bizonyos immunsejtek, illetve azok szolubilis mediátorai közötti megváltozott kölcsön­hatás vezet a fibroblasztok funkcionális zavaraihoz, ami kulcsszerepet játszik a fibrotikus folyamatokban. A kór- folyamat elsődleges jelensége az endoteliális lézió kialakulása, amely az endotélsejtek vakuolás degenerációjával és a bazális membrán sérülésével jár. Ennek hátterében az

endotélsejtek elleni autoantitestek termelődése, illetve az endotélfüggő folyamatok egyensúlyának megbomlása, a vazokonstriktor hatású faktorok (endotelin-1, tromboxán-A 2) túltermelődése és a vazodilatátor mediátorok (nitrogén-monoxid, prosztaciklin) csökkent jelenléte Illusztráció: Profimedia-Red Dot A tüdőben lejátszódó gyul­ladásos és fibrotikus folyamatok inter­ sticiális alveolitiszt, illetve pul­mo­ nális fibrózist idézhetnek elő, amely restriktív ventilációs zavarhoz vezet. A másik súlyosabb tüdő­mani­fesz­ táció a pul­mo­nális arteriális hipertónia (PAH), melynek kialakulása főképp a kis pul­mo­nális artériák falának fibrotikus elváltozására vezethető vissza, és a vezető halálokot képezi SSc-ben.4 Gasztrointesztinális érintettségként gyakran megfigyelhető a motilitászavar, mely leginkább a nyelőcsövet érinti, de a gyomor-bél traktus egyéb része is érintett lehet. Kardiális

manifesztációként peri­kar­ di­t isz és miokardiális fibrózis jelentkezhet, továbbá a betegségre jellemző érel­vál­tozások a szívkoszorúereket is érinthetik. A rossz prognózisú szklero­der­más vesebetegség jellemzően a betegség diffúz kután formájában, a kórlefolyás első éveiben fordul elő. A vese kis­a rté­riáinak obliteratív károsodása következtében renális krízis alakulhat ki, mely malignus hiper­tó­niával és gyorsan progrediáló azotémiával járó, az életet veszélyeztető állapot.3 állhat.5 Az ehhez társuló immunológiai működési zavarok, pl a természetes ölő- (natural killer, NK) sejtek és a citotoxikus T (Tc) sejtek szerinproteáz-termelése és az immunaktivációs folyamatok következtében megváltozott citokinmiliő az érfal strukturális károsodásához, a tunica intima és media hipertrófiájához, majd az adventitia fibrózisához vezetnek. Az egyre súlyosbodó keringési zavar hipoxiás állapotot

idéz elő az érintett szövetekben, emiatt reaktív oxigéngyökök képződnek és további növekedésifaktor-felszabadulás mellett a fibroblasztok aktiválódnak. Ezek a folyamatok az ér lumenének progresszív szűkületébe, később elzáródásába és következményes szövetés szervkárosodásokba torkollanak. Míg a régebbi tanulmányok a T helper (Th1 és Th2) citokinprofil Th2 irányú eltolódásának szerepét gyanították a betegség kifejlődése hátterében, a T helper sejtek újabb altípusainak (pl. Th17, regulatív T-sejtek: Tr1, CD4+, CD25+ Treg) azonosításával újabb mechanizmusokra derült fény. A Th17 sejtek jelentőségét az SSc kifejlődésében több kutatócsoport, köztük saját munkacsoportunk is megerősítette.6,7 A Th17 sejtek által termelt interleukin (IL) -17 IL-17F típusa az endotélsejtek receptoraihoz kötődve azokat transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-b) termelésére serkent­i, míg az IL-17A a fibroblasztok IL-6-,

IL-8-termelését váltja ki.8 A betegségben a jellegzetes proinflammatorikus citokinmiliő, az aktivált monociták és T-sejtek, illetve az epiteliális sejtek és fibroblasztok által termelt IL-6 citokin emelkedett szintje a CD4+, CD25+ Treg sejtek szuppresszor működésének csökkenését okozhatják, ami a kóros immunfolyamatok további fokozódását eredményezheti.7,9 A patológiás B-sejtaktiváció is szerepet játszik az SSc patogenezisében, ugyanis a betegek szérumában az esetek döntő többségében nagy specificitású autoantitestek mutathatók ki. Antinukleáris autoantitestek a kórképben 80–95%-os gyakorisággal fordulnak elő. Az anti-Scl-70 autoantitest a DNS-topoizomeráz I ellen irányul, és jelenléte – az anti-RNSpolimeráz I–III és az antifibrillarin autoantitestéhez hasonlóan – a betegség diffúz kután formájában gyakori. A limitált kután SSc-re leginkább az anticentromer autoantitest előfordulása jellemző. A betegségben

megjelenő autoantitestek az immunfolyamatok serkentése, a sejtek direkt károsítása, az endotél aktivációja és a fibroblasztok stimulációja által járulhatnak hozzá a betegség patogeneziséhez.10 15 Szimpózium 16 Az extracelluláris mátrix felszaporodásához hozzájáruló növekedési faktorok – a TGF-béta, a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), az epidermális növekedési faktor (EGF), a fibroblasztnövekedési faktor (FGF) – SSc-ben betöltött szerepe is élénk vizsgálatok tárgya. A TGF-béta pleiotróp hatású citokin, melyet elsősorban a szövetet infiltráló mak­ro­fá­gok termelnek, de számos más sejt­típus esetén is leírták szekrécióját. A TGF-béta a fib­ro­blasz­tokhoz kötődv­e azok mio­ fib­ro­blaszt irányú transzformációját, fokozott adhéziós és migrációs képességét és túlélését váltja ki, mely excesszív kollagénszintézishez, nagyobb mennyiségű kötőszövet­i növekedési faktor

(CTGF) termelődéséhez, továbbá a mátrixgének fokozott expressziójához vezet.11 A fibro­ blasztok aktivációját egyéb mecha­niz­ musok is kiválthatják SSc-ben, mint pl. az auto­a ntitestek kötődése a fibro­ blasztok felszínéhez, ami a Toll-like receptor 4 aktiválódása által többek között a monocita kemo­tak­ti­ kus protein-1 (MCP-1) vagy más néven a kemokin (C-C motívum) ligand 2 (CCL2) termelődését váltja ki.10 A TGF-bétának azonban a profib­ro­ti­ kus aktivitása mellett anti- és pro­in­ flam­ma­torikus hatásait egyaránt leírták. Szerepet játszik a CD4+, CD25+ Treg sejtek képződésében és azok szuppresszor funkciójának biztosításában, az újabb kutatások azonban felderítették, hogy a TGF-béta a gyulladásos citokinek – pl. IL-6, IL-1b, tumor­nek­rózis faktor (TNF) -alfa – fokozott jelenlétében jellemzően a CD4+ T-sejtek Th17 irányú differenciálódásának serkentésében vesz részt,12 mely

megfigyelések aláhúzzák a betegség patogenezisében részt vevő mechanizmusok komplexitását. Bár a kutatási lehetőségek bővülésével és a technika fejlődésével egyre több adatunk gyűlik össze az SSc patogenezisében szerepet játszó ténye­ zők­ről, a jelenleg széles körben alkalmazott kezelések alapvetően nem képesek befolyásolni a kórlefolyást. A kli­nikusok számára a krónikus fibro­tikus folyamatok gátlása és a betegség progressziójának megállítása továbbra is jelentős kihívást jelent. A fotoferezis kezelés Az extrakorporális fotoferezis (ECP) speciális immunmoduláns terápia, melynek hatásosságát SSc-ben klinikai vizsgálatok támasztják alá. Az eljárás során a beteg perifériás véréből leukocitában gazdag plazmát szeparálunk, majd az így nyert sejteket fotoszenzitizáló vegyülettel: 8-metoxipszoralennel (8-MOP) kezeljük. Végül UV-A-val történő besugárzást követően reinfundáljuk a sejteket a

szervezetbe. A beteg szervezetében keringő perifériás leukociták 2–5%-át tudjuk ilyen módon kezelni. Az UV-A besugárzás hatására a 8-MOP fotoaktivált állapotba kerül, és kovalens keresztkötéseket hoz létre a DNS-láncok között, illetve direkt károsodásokat okoz a sejtmembránban, mely folyamatok a leukociták apoptózisához vezetnek.13 Az apoptotikus limfoid sejteket, miután visszakerülnek a szervezetbe, makrofágok és dendritikus sejtek fagocitálják. Az apoptotikus sejtekből származó antigének antigénprezentáló sejtek általi bemutatása a „danger” szignálok hiányában szerepet játszhat a saját antigénekkel szembeni centrális és perifériás immuntolerancia kialakulásában,14 továbbá egyéb, részleteiben még nem ismert komplex mecha­ niz­musok az immunregulatorikus működés megváltozásához vezetnek. A fotoferezis kezelések klinikai alkalmazásának kezdete évtizedekkel ezelőttre nyúlik vissza. Egyes im­mun­ mediált

bőrgyógyászati kórképekben – pl. vitiligo, ekcéma, pszoriázis – már régen bebizonyosodott a bőr pszo­ra­ len­nel történő fényérzékenyítést követő UV-A (PUVA) fényterápiájának hatásossága. A graft-versus-host betegségben (GVHD) és a kután T-sejtes limfóma (CTCL) korai fázisában megjelenő bőrtünetek kezelésében is hatásosnak bizonyult ez az eljárás, melyet továbbfejlesztve, mint fotoferezis kezelést elsőként GVHD-ben és CTCLben szenvedő betegeken próbáltak ki az 1980-as években. A terápia eredményesnek bizonyult mindkét betegségben, és 1988-ban hivatalosan is bejegyezték az USA-ban mint ajánlott kezelési eljárást. A CTCL-ben leírt malignus T-sejtek klonális expanziója és a transzplantátumok kilökődése során megfigyelt donorspecifikus T-sejtek klonális expanziója közti hasonlóság alapján felvetődött a fotoferezis kezelések alkalmazásának lehetősége a szervtranszplantációt követő rejekció esetében

is.13,15 A fotoferezis lehetséges jótékony hatása különféle immunmediált gyulladásos folyamatokban is felmerült, ezért ezt követően számos autoimmun kórképben is megvizsgálták a kezelések következményeit. Kisebb tanulmányok az ECP ígéretes hatásairól számoltak be pemphigus vulgarisban, reumatoid artritiszben és szisztémás lupus erythematosusban is.15 A scle­ ro­sis multiplex krónikus progres�szív típu­sá­ban a fotoferezis nem volt hatással a kórlefolyásra, a betegség remittáló-relabáló formájában azonban a kezelések szignifikánsan csökkentették a relapszusok számát. Egyes típusú diabetes mellitusban a betegség korai fázisában lehet hatásos az ECP.13 Orvostovábbképzô Szemle XX. évf 7– 8 szám, 2013 július–augusztus • Fotoferezis szisztémás szklerózisban Fotoferezis kezelés szisztémás szklerózisban – klinikai eredmények, immunológiai hatások A szakirodalomban 1992-ben jelent meg az első részletes

tanulmány, amely a fotoferezis eljárás hatásairól számolt be SSc-ben. A multicentrikus vizsgálatba frissen diagnosztizált szkle­ro­ der­más betegeket vontak be, akik fél éven át havonkénti ECP-ben részesültek. Klinikai állapotuk változását ös�szehasonlították a D-penicillaminnal kezelt kontrollbetegekével. A szerzők a fotoferezis kezelés mellett a bőrérintettség javulását: a bőrtünetek súlyosságát jelző pontszám csökkenését és a szájnyitási képességet jelző orális apertúra növekedését tapasztalták, szemben a kontrollcsoportban megfigyelhető állapotromlással.16 Későbbi tanulmányok megerősítették az ECP előnyös hatásait, ráadásul a bőr­ érin­tettség javulásán kívül az ízületi panaszok mérséklődéséről is beszámoltak.17,18 Saját vizsgála­taink alátámasztották a kezelés hatására bekövetkező klinikai állapotjavulást A betegek bőrtüneteinek súlyosságát jelző módosított Rodnan-féle

bőrpontszám jelentősen csökkent, és nőtt az érintett ízületek mozgásterjedelme. A kezelésben részesültek szájnyitási képessége, illetve mimikai funkciói is javultak. A bőrérintettség objektív megítélése céljából ultrahangvizsgálat segítségével nyomon követtük a betegek bőrvastagságának alakulását, és a terápia során a bőrvastagság fokozatos csökkenését tapasztaltuk.19 De milyen immunológiai folyamatok állnak az ECP által okozott klinikai állapotjavulás hátterében SSc-ben? Erre a kérdésre ma még nehéz lenne pontos választ adni. A fotoferezis terápia húsz évvel ezelőtti bevezetésé- nek időpontjában a GVHD és CTCL betegek kezelésekor az autoreaktív sejtek testen kívüli elpusztításában látták az eljárás hatásmechanizmusának legfontosabb elemét. Ma már tudjuk, hogy egy-egy kezelési ciklus során olyan kis mennyiségű sejtet érint a közvetlen kezelés, hogy ezzel az elmélettel megközelítőleg sem lehet

megválaszolni a kérdést. Az elmúlt években egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a CD4+, CD25+ Treg sejtek aktivációjának és expanziójának kulcsszerepe van az immunrendszer autoreaktivitásának csillapításában ECP során.13 Bár paradoxnak tűnhet CTCL esetén, hogy a Treg sejtműködés serkentésének mechanizmusa hatékony védelmet jelenthet a malig­ni­tás­ sal szemben, a megfigyelések alapján a betegség korai stádiumában fokozott a Treg sejtek jelenléte az érintett bőrszövetben, és számuk a betegség előrehaladtával párhuzamosan csökken.20 Mindezek alapján feltételezhető, hogy egyes Treg sejtek képesek lehetnek meggátolni a malignus CD4+ T-sejtek proliferációját. A fotoferezis immunológiai hatásait leginkább állatkísérletes modelleken, illetve humán GVHDban és CTCL-ben tanulmányozták Szisztémás szklerózisban munkacsoportunkon kívül más még nem vizsgálta a fotoferezis kezelések immunológiai hatásait, így az

általunk leírt változásokat csak az egyéb betegségekben alkalmazott ECP kezelés immunológiai következményeivel lehet ös�szehasonlítani. A fotoferezis terápia következtében SSc-ben szintén tapasztalható a perifériás CD4+, CD25+ Treg sejtek számának és arányának növekedése a betegek vérkeringésében. A regulatív T-sejtek szuppresszor képessége SSc-ben zavart szenved,7 de az ECP kezelések hatására a Treg sejtek jelentős funkciójavulását mutattuk ki in vitro.19,21 A fotoferezis növeli továbbá a regulatív tulajdonságú, IL-10-termelő Tr1 sejtek számát és arányát is a betegek perifériás vérében, míg az auto­im­mun és profibrotikus folyamatokban kulcsszerepet játszó Th17 sejtekét csökkenti. Fontos hangsúlyozni, hogy azokban az esetekben, amikor kifejezettebb bőrvastagságcsökkenés volt tapasztalható a terápia során, a Th17 sejtek számának és arányának csökkenése nagyobb mértékű volt, ami megerősíti, hogy a Th17

sejteknek kulcsszerepük van a progresszív fibrotikus folyamatokban. A citokinprofil változásának nyomon követése által mélyebb betekintést nyerhetünk az ECP hatásmechanizmusába. A kontakt-hiperszenzitivitás egérmodelljein korábban már bizonyították a fotoferezis következtében fokozódó IL-10-termelés immunbio­ lógiai jelentőségét.22 SSc-ben szenvedő betegeknél szintén megfigyelhető az antiinflammatorikus hatású IL-10 citokin szintjének emelkedése, mely változás összhangban állhat az ECP terápia következtében növekedést mutató Tr1 értékekkel, illetve monocitaaktivációval. Az IL-1RA citokin szérumszintje is emelkedést mutat a fotoferezis kezelések során.19 Az IL-1RA kompetitíven kötődik a sejtek IL-1 sejtfelszíni receptorához, ezáltal gátolja az IL-1 citokinek proinflammatorikus hatásait.23 Mivel az IL-1b citokin gátolja a CD4+, CD25+ Treg sejtek szuppresszor működését és elősegíti a Th17 irányú

sejt­dif­fe­ren­ciáló­dást, az IL-1RA szintjének emelkedése az emelkedett IL-10koncentrációval együtt hozzájárulhat a fokozott immunfolyamatok csillapításához. A fibrotikus folyamatok szempontjából kiemelt szerepet játszó TGF-b- és CCL2-szintek mérséklődése ECP hatására csökkent profibrotikus 17 Szimpózium aktivitást jelez, ami részben közvetlenül megmagyarázza a betegek klinikai tüneteinek javulását. A hepatocitanövekedési faktor (HGF) SSc-ben csökkent szintjének szerepe lehet az elégtelen vasz­ku­láris reparációs folyamatokban, illetve a fokozott fib­ro­ge­ ne­zis­ben. A fotoferezis terápia a HGFszintek emelkedéséhez is vezet, ami szintén hozzájárulhat a fibrotikus folyamatok mérsékléséhez.19 Konklúzió A fotoferezis kezelések legfőbb előnye a többi immunszuppresszív, illetve immun­moduláns terápiával szemben a biz­tonságos alkalmazás és a minimális toxicitás. Ez idáig egyik kezelt betegünknél

sem jelentkezett érdemi mellékhatás a kezelést követő, néhány napig tartó, enyhe fényérzékenységen, illetve a ferezis eljárás következtében esetleg fellépő, hamar stabilizálódó vérnyomás-ingadozáson túl. A kiemelkedően jó tolerálhatóság mellett a kezelés kapcsán nem kell számolnunk a fertőzések, illetve tumorok kialakulásának nagyobb kockázatával. Bár a fotoferezis terápia valószínűleg csak mérsékelt hatással lehet a már korábban kifejlődött szöveti fibrózisra, az időben megkezdett kezelések jelentősen hozzájárulhatnak a betegség prog­resszió­jának gátlásához, illetve a betegek életminőségének és mortalitásának javításához. Továbbra is számos kérdés vár megválaszolásra a fotoferezissel kapcsolatban. A terápiás válasz hátterében álló molekuláris mechanizmusok további tanulmányozásán túlmenően széles 18 körű klinikai vizsgálatokra van szükség a kezelések gyakoriságának és

számának optimális meghatározásához. Levelezési cím: pagabor2@gmail.com A kutatás a TÁMOP 4.24A/2-11-1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és mûködtetése konvergencia program címû kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg. Irodalom: 1. Barnes J, Mayes MD Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers. Curr Opin Rheumatol 2012;24:165–170 2. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, Airò P, Cozzi F, Carreira PE, Bancel DF, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010;69:1809–1815 3. Czirják L Szisztémás sclerosis In: Czirják L, szerk. Klinikai Immunológia Medicina,

Bp, 2006, 162–176 4. Ngian GS, Sahhar J, Wicks IP, Van Doornum S. Cardiovascular disease in systemic sclerosis – an emerging association? Arthritis Res Ther 2011;13:237 5. Kahaleh MB Raynaud phenomenon and the vascular disease in scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2004;16:718–722 6. Deleuran B, Abraham DJ Possible implication of the effector CD4+ T-cell subpopulation Th17 in the pathogenesis of systemic scleroderma. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:682–683 7. Papp G, Horvath IF, Barath S, Gyimesi E, Sipka S, Szodoray P, Zeher M. Altered T-cell and regulatory cell repertoire in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Scand J Rheumatol 2011;40:205–210 8. Fossiez F, Djossou O, Chomarat P, FloresRomo L, Ait-Yahia S, Maat C, Pin JJ, et al T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines. J Exp Med 1996;183:2593–2603 9. Hasegawa M, Sato S, Fujimoto M, Ihn H, Kikuchi K, Takehara K Serum levels of interleukin 6 (IL-6),

oncostatin M, soluble IL-6 receptor, and soluble gp130 in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1998;25:308–313 10. Chizzolini C, Brembilla NC, Montanari E, Truchetet ME. Fibrosis and immune dysregulation in systemic sclerosis Autoimmun Rev 2011;10:276–281 11. Bhattacharyya S, Wei J, Varga J Understanding fibrosis in systemic sclerosis: shifting paradigms, emerging opportunities. Nat Rev Rheumatol 2011;8:42–54 12. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGF-beta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity 2006;24:179–189 13. Szodoray P, Papp G, Nakken B, Harangi M, Zeher M. The molecular and clinical rationale of extracorporeal photochemotherapy in autoimmune diseases, malignancies and transplantation. Autoimmun Rev 2010;9:459–464 14. Enk AH Dendritic cells in tolerance induction Immunol Lett 2005;99:8–11 15. Samimi S, Rook AH The relevance of photopheresis to

autoreactive diseases Clin Immunol 2012;142:97–100 16. Rook AH, Freundlich B, Jegasothy BV, Perez MI, Barr WG, Jimenez SA, Rietschel RL, et al. Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal photochemotherapy. Results of a multicenter trial. Arch Dermatol 1992;128:337–346 17. Knobler RM, French LE, Kim Y, Bisaccia E, Graninger W, Nahavandi H, Strobl FJ, et al; Systemic Sclerosis Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of photopheresis in systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 2006;54:793–799 18. Reich S, Gambichler T, Altmeyer P, Kreuter A. Extracorporeal photopheresis in systemic sclerosis: effects on organ involvement? J Am Acad Dermatol 2007;56:348–349 19. Papp G, Horvath IF, Barath S, Gyimesi E, Vegh J, Szodoray P, Zeher M. Immunomodulatory effects of extracorporeal photochemotherapy in systemic sclerosis. Clin Immunol 2012;142:150–159 20. Gjerdrum LM, Woetmann A, Odum N, Burton CM, Rossen K, Skovgaard GL, Ryder LP, et al. FOXP3+ regulatory

T cells in cutaneous T-cell lymphomas: association with disease stage and survival. Leukemia 2007;21:2512–2518 21. Papp G, Barath S, Szegedi A, Szodoray P, Zeher M. The effects of extracorporeal photochemotherapy on T cell activation and regulatory mechanisms in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2012;31:1293–1299 22. Maeda A, Schwarz A, Bullinger A, Morita A, Peritt D, Schwarz T. Experimental extracorporeal photopheresis inhibits the sensitization and effector phases of contact hypersensitivity via two mechanisms: generation of IL-10 and induction of regulatory T cells. J Immunol 2008;181:5956–5962 23. Arend WP, Guthridge CJ Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms. Ann Rheum Dis 2000;59(Suppl 1):i60–i64