Egészségügy | Farmakológia » Pszichofarmakológia, transzmitterek a központi idegrendszerben

PSZICHOFARMAKOLÓGIA Transzmitterek a központi idegrendszerben I. EXCITÁTOROS INGERÜLETÁTVIVŐ ANYAGOK Aminosavak neutrális aminosavak GABA (gamma-amino-vajsav) Glicin savas aminosavak glutaminsav aszparaginsav homocisztein Aceticholin II. MONOAMINOK Noradrenalin (NA), adrenalin Dopamin (DA) Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) Hisztamin III. NEUROMODULÁTOROK purin, pirimidin nukleotidok peptidek: Enkefalin Endorfin P anyag cholecystokinin monoaminok: fenil-etil-amin tiramin citokinek: NGF (neuronális növekedési faktor) gáz halmazállapotú mediátorok: nNO, CO neuroaktív szteroidok arachidonsav metabolitok GABA (gamma-amino-vajsav): fő gátló transzmitter glutamát glutamát-dekarboxiláz GABA vezikulába ATP-függő transzporter juttatja (neuronális gátolható: diaminobutiráttal, guvacin, nipekotinsavval) (glialis carrier gátolható: béta alaninnal) felszabadulás: Ca2+ függő excitózissal citoplazmából, Ca2+ független lebontás: GABA-transzamináz

dehidrogenáz GABA szukcinil-szemialdehid (mitokondrialis enzim) szukcinát traszaminázgátló: vigabatrin (antiepileptikum) GABA receptorok: GABA A ionotrop Cl- nyit muscimol izoguvacin agonista antagonista bicucullin (+) alloszterikus kötőhely BZ barbiturát alkohol neuroszteroidok? (-) alloszterikus kötőhely flumazenil pikrotoxin GABA B GABA C preszinaptikusan is (gerincvelőben) metabotrop K+ nyit baclofen ionotrop saclofen phaclophen muscimol izoguvacin pikrotoxin GABA A – receptor 5 alegységet tartalmaz: α, β, γ, δ, ρ farmakológiai hatások: anxiolitikus/anxiogén szedatohipnotikus görcsgátló/görcskeltő izomrelaxáns esetleg anesztetikus parciális agonisták: kognitív funkciót, memórát javító Glicin gerincagy, agytörzs gátló transzmittere Cl- ioncsatornán keresztül hat aktíválja a serkentő NMDA glutamát receptort is a glicin receptor agonistája még: β-alanin, taurin, sztrichnin (sztrichnin gátolja a glicin

kötődését, de a két anyag kötőhelye nem ugyanaz) felszabadulását gátolja: tetanusztoxin Glutamátreceptorok glutaminsav, aszparaginsav, homocisztein -központi idegrendszer szinapszisainak kb. 50%-a glutamáterg -kéreg, amygdala, striatum, thalamus magvak, substantia nigra, hippocampus, szenzoros pályák IONOTROP GLUTAMÁT RECEPTOROK NMDA AMPA Na+, Ca2+ - be, K+ - ki Mg2+-mal blokkolt glicinnel aktíválható koagonista kötőhely glicin-B receptor agonista NMDA aszpartát antagonista AP5 AP7 (+) alloszt. glicin cikloszerin spermidin spermin putreszcin csat. blokk dizocilpin Mg2+ Zn2+ phenciclidin (PCP) ketamin kainát Na+ - be, K+ - ki kinoxalidin (NBQX) METABOTROP GLUTAMÁT RECEPTOROK I. –es alcsoport II/III-as alcsoport IP3/DAG cAMP glutamátnak szerepe lehet: tanulás, memória neurodegeneráció (stroke, hypoglikaemias krízis, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-chorea) centrális görcsök, epilepszia (audiogen, elektroshock kiváltotta

görcsöt oldják) anxietás izomrelaxáció analgézia cardivascularis funkció centrális szabályozása Acetilcholin kéreg, hippocampus, formatio reticularis, agytörzs, középagy nikotinos receptorok – gerincvelő, motoneuronok, preszinaptikus transzmitter felszaba-dulás szabályozása, axonnövekedés, szinaptikus plaszticitás, éberségi szint kialakítása muszkarinos receptorok – központi idegrendszerben farmakológiai hatások: -kognitív funkciók, memória (atropin-amnesia, hippucampus kolinerg pályáinak atrófiája Alzheimer-kórban)) -motoros folyamatok kontolja (striatalis pályákParkinson-kór) MONOAMINOK Noradrenalin (NA) és adrenalin részletesen lásd vegetatív idegrendszer nyúltvelő, híd (locus coeruleus), agytörzs, hippocampus, hypothalamus, kéreg, kisagy α és β receptorok α1 - excitátoros α2 – inhibitoros β1 – neuronokon főleg β2 – glia és érrendszer farmakológiai szerepe: -hangulat szabályozása (jutalmazás/büntetés

depresszió) -gyógyszerfüggőség kialakulása (locus coer.-ban opiát receptprok is és α2-agonisták mérséklik a morfin elvonási tüneteit) -táplálékfelvétel szabályozása -vérnyomás szabályozása -neuroendocrin folyamatok szabályozása -fájdalomcsillapítás Dopamin részletesen lásd vegetatív idegrendszernél lassú inhibitoros hatást közvetítenek dopaminerg pályák - hosszú lefutású: nigrostriatalis (főleg D1, D2 rec.) mesolimbicus/mesocorticalis közepes lefutású: tuberoinfundibularis medullaris-paraventricularis (III., IV agykamra) ultrarövid lefutású: retina, bulbus olfactorius D1 D1-szerű család D5 RECEPTOROK D2 D2-szerű család D3 D4 mikromoláris nanomoláris érzékenység mindegyik G-protein kapcsolt cAMP szint nő cAMP szint csökken agonista apomorfin dihidrexedin spiperon spiperon spiperon apomorfin bromocriptin bromocriptin fenoldopam antagonista fenotiazin fenotiazin butirofenon sulpirid nafadotrid clozapin DA

transzport gátlók: kokain, mazindol, nomifenzin, GBR 12909 farmakológiai hatások: -mozgás koordinálás (Parkinson-kór) -emociónális válaszok, motiváció kialakítása (schizophrenia-DA hiperfunkció) -táplálékfelvétel szabályozása -prolaktinszekréciót, felszabadulást (tejelválasztást) csökkenti -hányásreflex kialakítása (kemoszenzitív triggerzóna) Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) raphe, rostok a hypothalamushoz, limbikus rendszerhez, hippocampushoz, kéreghez Szintézis: triptofán hidroxiláz triptofán triptofán dekarboxiláz 5-OH-triptofán szerotonin triptofán-hidroxiláz szelektív gátlója: p-klór-fenilalanin (PCPA) lebontás: MAO-A főleg, a végső metabolit a5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) RECEPTOROK 5-HT1 A, B, D, cAMP csökk. 5-HT2 A, B, C, IP3/DAG 5-HT3 5-HT4 ionofor () cAMP nő agonista A:8-OHDPAT buspiron B-D:sumatriptan α-metil-5-HT LSD DOM m-klór-fenil biguanid 2-metil-5-HT renzaprid antagonista A: pindolol

cianopindolol A: ketanserin ritanserin methysergid clozapin risperidon B: rauwolscin ondansetron granisetron B: pindolol cianopindolol isamoltan tropisetron C: mesulergin methysergid clozapin risperidon 5-HT transzport gátlók: clomipramin, fluoxetin, fluvoxamin farmakológiai hatások: -szorongás (5-HT1A parc. ag, 5-HT2, 5-HT3 agonisták anxioliticusak) -viselkedészavarok, hallucináció (LSD, meszkalin, pszilocibin) -hangulat/érzelem (antidepresszáns hatás) -agresszivitás (suicid késztetés) -alvás/ébrenlét (napszaki ritmus) -szenzoros ingerületátvitel -táplálékfelvétel szabályozása -hányás -migrén -testhőmérséklet -neuroendocin funkciók szabályozása (növeli az ACTH, prolaktin, endorfin, oxitocin, vasopressinszekréciót) Hisztamin hízósejtek, hypothalamus, középagy, kéreg H1- receptorok: Ca2+ mobilizáció, excitatorikus gátlása: álmosság, szedáció, hányáscsillapítás H2-receptorok: cAMP-t aktívál, inhibitoros H3-receptor:

preszinaptikusan, egyéb transzmitterek felszabadulását gátolja Nukleotidok és nukleozidok ATP vagy nukleotid receptorok hippocampus, hypothalamus, köztiagy, P2X ionotrop (Ca2+) – gyors excitatoros válasz P2Y G-protein kapcsolt (IP3/DAG) – lassúbb válaszok, fejlődési plaszticitás, neuron-glia kölcsönhatás preszinaptikus adenozin receptorok – acetilkolin, NA, DA, glutamát, GABA felszabadulás szabályozása gátló A1 recptor serkentő A2A (striatum) farmakológiai hatás: ischaemia (intracelluláris ATP csökken) gátolja az apoptoticus aminosavak felszabadulását érfalon vasodilatació, thrombocyta aggregáció gátlás endogén antiepileptikum anxiolitikum antagonisták javítják a kognitív funkciókat Alzheimer- és Parkinson-kórban hatásosak metilxantin vegyületek: teofillin, koffein (centrális stimulatív hatás) adenozin receptorok antagonistái Peptidek és monoaminok szerepük még nem tisztázott teljesen ide tartozó anyagokat lásd fenn Gáz

halmazállapotú mediátorok nNO és CO nitrogén-monooxid-szintáz az agyi neuronokban szinte mindenütt megtalálható nNO képződés legerősebb stimulusa az NMDA receptorok aktíválása farmakológiai szerep: -szinaptikus plaszticitás -tanulási és memória folyamatok -centrális görcsrohamok -apoptozis -vasodilatáció -neurotoxicitás Arachidonsav metabolitok PGE2 – láz anandamid (arachidonsav etanolamid származéka) – cannabis receptor parciális endogén ligandja -2-arachidonil-glicerol (2-AG) teljes agonista gátló G-proteinen keresztül cAMP szintet csökkenti cannabis receptorok szerepe: apoptózis szedáció motoros funkciók szabályozása nocicepció kognitív funkciók Citokinek hypophysis, hypothalamus aktíválása gyulladás, immunválaszok NGF (neuronális növekedési faktor) receptor – kolinerg, GABA-erg neuronon, hippocampusban kolinacetiltranszferáz aktivitását fokozza neurodegeneratív folyamatok kivédése (öregedés, Alzheimer-kór)

Neuroaktív szteroidok hormonok szintéziséhez szükséges enzimek neuronokban és a gliában is megtalálhatók endogén GABA A ligand – endozepin neuropeptidek allopregnenolon dihidroepiandroszteron pregnenolon pozitív alloszterikus helyek: NMDA, kolinerg receptorokon is farmakológiai szerep: stressz válasz alvás anxietás kognitív funkciók neurodegeneráció PSZICHOTROP SZEREK: viselkedést, hangulatot, érzelmi reakciót befolyásolják -anxiolitikumok, szedatohipnotokumok -antipszichotikumok (neuroleptikumok) -antidepresszáns vegyületek