Medical knowledge | Reumatology » Kiss Emese - Antifoszfolipid szindróma

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA TERHESSÉG ÉS IMMUNITÁS Kiss Emese DEOEC III Belklinika Klinikai Immunológiai Tanszék Az antifoszfolipid szindróma definíciója Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983 Foszfolipid ellenes antitestek patológiai szerepével összefüggésbe hozható tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai manifesztációi artériás és vénás trombózisok, ismétlődő vetélések és koraszülések egy meghatározott csoportja. APL antitestek targetjei Foszfolipidek: • Phosphatidil-serin • Ph.-inositol • Ph.-ethanolamin • Ph.-cholin • Ph.-sav Protein kofakorok: • beta-2-glikoprotein • annexin V • prothrombin • Prot. C • Prot. S • heparan sulphat • HMW kininogen Az antifoszfolipid antitestek kimutatása Laboratóriumi klasszifikáció Lupus antikoaguláns: (Exner T et al. Thromb Haemost 1991, 65:320-2) 1: PL dependens véralvadási idők megnyúlása (APTI, dRVVT, higított prothrombin idő) 2: Az alvadási idő megnyúlása

nem korrigálható normál Thr szegény plazma hozzáadásával. 3: Korrigálható foszfolipid hozzáadásával 4: Egyéb koagulopathia kizárása. Anti-kardiolipin: RIA ELISA (2GPI dependens) Az antifoszfolipid szindróma okai I: II: Klinikai csoportosítás Primer Szekunder 1. Autoimmun betegségek: SLE RA, SSC DM/PM Sjögren szindróma Szisztémás vasculitisek 4. Hematológiai betegségek paraproteinaemia myelofibrosis TTP 5. Gyógyszer-indukált hydralazine procainamide 2. Infekciók phenytoin bakteriális (Sy, Lyme, Tbc) quinidine vírusos (HIV, HCV, MI) 6. CHD idült veseinsuff-ban 3. Malignus betegségek 7. Az átlag népesség 2%-ában. lymphoproliferativ kórképek ban szolid tumorok PATHOMECHANISMUS •Endothél sejt aktiváció és károsodás. •A prosztaciklin termelés és szekréció gátlása az endotél sejtekben. ??? • Thrombocyta akivtáció. •A természetes antikoagulánsok Ok gátlása (PC, PS). Epiphenomén •A fibrinolysis gátlása.

•Interferencia a thrombomodulinnal. Következmény •A 2GPI gátlása. 4Trombózis 4Vasoconstrictio 4A trofoblaszt invázió és az implantáció gátlása Trombotikus klinikai manifesztációk csoportosítása Bick RL and Baker WF: Semin Thromb Hemost 25: 333, 1999 I. típus: II. típus: III. típus: IV. típus: V. típus: VI. típus: Mélyvéna trombózis/tüdőembólia Coronaria trombózis. Perifériás artéria trombózis Aorta trombózis. Artéria carotis trombózis. Artéria/véna retinae trombózis Cerebrovasculáris trombózis/TIA I, II, III. típus keveréke Placenta ereinek trombózisa Ismétlődő vetélések az 1. trimeszterben (gyakori) Terhesség megszakadás a 2.,3 trimeszterben (ritka) Anyai thrombocytopenia. Antifoszfolipid antitestek klinikai tünet nélkül. APS klinikai kritériumai Terhességi patológia • Rekurrens spontán abortus: 3 vagy több, mással nem magyarázható vetélés a 10. terhességi hét előtt • Halvaszülés: Egy vagy

több terhesség során a morfológiailag ép magzat mással nem magyarázható halála a 10. terhességi héten, vagy azon túl. • Koraszülés: Morfológiailag normális magzat esetén a 34. terhességi héten vagy azon belül, súlyos prae-eclampsia vagy placenta elégtelenség miatt. AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA DIAGNOSZTIKAI KRITÉRIUMAI Wilson WA: Arthritis Rheum 42, 1309-1311,1999 Klinikai tünetek • Artériás trombózis • Vénás trombózis • Ismétlődő vetélés Laboratóriumi eltérések • IgG/IgM antikardiolipin antitest • Lupus antikoaguláns (terminológia) • /Thrombocytopenia/ /Thrombocytopenia Konfirmáció! Lokalizáció! Több alkalommal, 6-8 hét különbséggel, Kp/magas titerben! Kimutatás! ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMÁRA UTALÓ EGYÉB TÜNETEK • • • • • • • • • Livedo reticularis Valvulopathiák Egyéb neurológiai szövődmények /epilepszia, chorea, myelitis transversa, migrén, multi-infarktus demencia/ Autoimmun

haemolythicus anaemia Thrombocytopenia Lábszárfekély Aszeptikus csontnekrózis Raynaud szindróma Pulmonális hypertensio AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA SAJÁTSÁGOS FORMÁI Sneddon szindróma: CVA + Livedo reticularis Katasztrófa APS: trombózis okozta érelzáródás következében három vagy több szerv egyidejű elégtelensége 1 héten belül Precipitáló tényzők! Az antifoszfolipid szindróma differenciál diagnosztikája • Örökletes thrombophiliák (PC-, PS-, ATIII-hiány, APCR, fV Leiden mutáció, fII polimorfizmus) • Hyperhomocysteinaemia • Magas lp(a) koncentráció • Atherosclerosis • DIC, TTP • Háttér betegség A katasztrofális antifoszfolipid szindróma differenciál diagnosztikája • SLE • Szisztémás vasculitis (PAN/krioglobulinaemia) • TTP/HUS • DIC • Zsírembólia • HELLP szindróma • Subacut infectív endocariditis APS-ban észlelt idegrendszeri tünetek differenciál diagnosztikája • • • • •

Embolizáció Atheroscleroticus occlusio Demyelinisatio polyinsularis Egyéb korai demenciák Vérzés Terápiás javaslat APS-ban 1. Tünetmentes esetben: nem kezeljük Aspirin (?) 2. Vénás trombózisban: Heparin, majd Syncumár életfogytig INR: 2.5-30-35 recidiva:20% 3. Atrériás occlusioban: ha 1: Aspirin recid: Syncumár életfogytig INR 3.0-35 Terápiás javaslat APS-ban 4. Katasztrófa APS kezelése: • Antikoaguláns th. • Szteroid • Citosztatikum (Cyph) • HIVIG • Plasmapheresis • Splenectomia • Mortalitás 50%! Therápiás ajánlás APS-ban 5. Habituális vetélésben: nem kezeljük (?) aspirin (Asp) LMWH HIVIG steroid (Cst) Asp+Cst Az élveszülési arány 17-71%-ra Cst+azathioprin növekszik kezelés mellett, de a magzati szövődmények száma Asp+ LMWH is nő teljes dózisú s.c heparin Plasmapheresis+ Cst A Rekurrens spontán vetélés okai  Autoimmun /APS/  Infectio  Congenitális malformáció  Endocrin zavar  Anatómiai

eltérés  Ismeretlen (50%) A foetus immunológiai helyzete „Allograft” F:P+M ?? Antigén prezentáció? + Felismerés? + (anti-HLA AT) Kilökődés? (de: nem terhes méhből kilökődés +) A placenta szerepe Trofoblaszt: MHC I: - Tc: MHC II: - Th: HLA G: + NK: NK-KIR:+ (CD94)  T+ TLX: + C3b: (CD 46, MCP) Foetus: AFP: anyai ly-k aktiválódását gátolja Védelem az effektor mechanizmusokkal szemben Antigén prezentáció Anyai immunregulációs mechanizmusok 1. NK sejtek 2. Citokinek 3. Blokkoló antitestek 4. Progeszteron függő immunológiai tényezők 1. Az NK sejtek szerepe CD56”bright” és CD16-, CD3-: •korai terhességben a trofoblaszt által infiltrált deciduában akkumulálódnak •alacsony spontán citotoxikus hatásúak •a terhesség befejeződése esetén aktvitásuk jelentősen fokozódik •elősegítik a placenta méhfalról való leválását •méh contractiót indítanak el (TNF termelés és PG szintézist fokozó

hatásuk révén) •Szerepük van a placentáció kontrolljában 2. Citokinek szerepe Th2 túlsúly észlelhető terhességben (IL-4,5,6,10). Következmények: nyek - csökken a celluláris válaszadási készség - csökken az NK aktivitás - fokozódik az immunglobulin termelés - blokkoló antitestek jelennek meg - a Th2 (ill. autoantitest) mediált betegségek (pl: SLE, MG, Hashimoto) romlanak 2. Citokinek szerepe Th1 relatíve csökken terhességben (IL-2, TNF, IFN). Következményei: - csökkent celluláris cytotoxicus válasz - alacsony NK sejt aktivitás - nő a veszélye az intracelluláris pathogénekkel történő fertőződésnek - Th1 mediált betegségek (pl: RA) javulnak 3. Blokkoló antitestek Aszimmetrikus IgG (nem képes effector funkcióját ellátni, antigénnel azonban reagál, ezáltal lefedi a trofoblast Ag-jeit) 4. Progeszteron függő folyamatok A progeszteron endocrin hatásai: - endometrium előkészítése az implantatióhoz -

contractiók gátlása A progeszteron immunológiai hatásai: - progeszteron receptorokon /PR/ át fejti ki hatását - a Ly-k PR expressziója a terhesség előrehaladtával és aktiváltsági állapotuktól függően nő - PIBF termelődését indítja meg A PIBF hatásai • Gátolja az arachidonsav felszabadulást, ezáltal a méh kontractiókat. •Gátolja az NK sejtek aktivitását. •Fokozza az IL-10 és csökkenti az IL-12 termelődését. •Koncentrációja a terhesség során nő, a szülés előtt csökken. A terhesség megmaradását biztosító immunológiai mechanizmusok (összegzés) Trofoblast: CD8+ T sejtek: PIBF: NK sejt: HLA-G jelenít meg, prezentálja az Ag-eket felismerik az Ag-t, aktiválódásuk után PR-t expresszálnak megjelenése növeli az IL-10 és csökkenti az IL-12 termelődését aktivitásuk csökken Az ismeretlen eredetű primer spontán vetélés okai • HLA G nem fejeződik ki a trofoblaszton • Magas NK sejt

aktivitás • Th1 túlsúly • • Magas IL-2,12 és IFN, TNF szint Alacsony IL-10 • HLA egyezés az apa és az anya között Therápiás lehetőség primer habituális vetélésben •Apai lépsejtekkel, leukocytákkal, vagy thrombocytával történő immunizálás. •IVIG. Hatásai: - Hasonló hatású, mint az alloAg-kel történő immunizáció - Tartalmaz PIBF-et és egyéb blokkoló antitesteket - Lefedi aspec. módon az Ag-eket - Gátolja az NK sejt mediált lysist - Citokineket neutralizáló AT-et is tartalmaz