Medical knowledge | Reumatology » Szervátültetések (Transzplantációk)

SZERVÁTÜLTETÉSEK (A TRANSZPLANTÁCIÓK (TRX) IMMUNOLÓGIÁJA) • • • • • • • • • • • A transzplantáció élő sejtek vagy szerv(ek) átvitele a hiányzó funkció helyreállítása vagy pótlása céljából. Donor-élő v. halott (cadaver) ahonnan a transzplantátum származik Recipiens- a beteg, akibe a transzplantátum kerül Graft- transzplantatum (allograft, xenograft, stb) Allogén TRX - azonos fajon belüli szervátültetés Syngén TRX - a donor és recipiens egypetéjű ikerpár Xenogen TRX - különböző fajok közötti TRX Autológ TRX - donor és recipiens azonos (valójában replantáció) Rejectio - kilökődési reakció Szervátültetés – donor szerv beültetése immunológiailag kompetens recipiensbe Csontvelő (hemopoetikus őssejt) TRX – a csontvelő (vérképzés és az immunrendszer) működésének helyreállítása a recipiensben A transzplantáció, rejekció immunológiája • Az átültetett szerv kilökődéséért egy

specifikus genetikai kontroll alatt álló sejtfelületi antigénrendszer, az ún. hisztokompatibilitási rendszer felelős. • Medawar- a kilökődési reakció a befogadó szervezet immunválaszának eseménysorozata a szervadó „idegen” hisztokompatibilitási (MHC-Major Histocompatibility Complex) antigénjei ellen. • Emberben az MHC elnevezése HLA (Human Leukocyta Antigen) • HLA 6. kromoszómán, nemcsak sejtfelületi antigéneket (Iés II osztály), hanem immunválasz (Ir) géneket, komplement rendszer egyes faktorainak (C2, C4, Bf), HSP, TNF (MHC III.o) és egyes enzimek genetikai kódjának allotípusát is magába foglalja. MHC (HLA) vázlatos illusztrációja HLA–antigének öröklődése Human Leukocyta Antigének I. osztály II. osztály Antigén HLA-A,B,C HLA-DR,DQ,DP Expresszió minden magvas sejt thrombocyták B-lymphocyták, aktivált T-sejtek monocyta-makrophág Szerkezet polipeptid lánc(MHC) két polipeptid lánc (a és b, MHC) és

b2-mikroglobulin Kölcsönhatás CD8-lymphocytákkal CD4-lymphocytákkal Kevert lymphocyta reakcióban (MLC) Alárendelt „minor” vagy másodlagos transzplantációs antigén rendszer • • • • • • • multigenetikai meghatározottság korlátozott polimorfizmus alárendelt immunogenitás szuperantigén jelleg T-sejt felismerés (CTL) korlátozott TCR Vb repertoár B-sejt felismerés hiányos Hisztokompatibilitás • A donor és recipiens genetikailag determinált szöveti antigénjei közötti hasonlóság vagy különbözőség (mismatching) mértéke • Fenotípusnak nevezzük a HLA-locusok által meghatározott allélok egy egyénre jellemző összességét, mely egy-egy haplotípusból áll-meghatározása serologiai • Genotípus a HLA fenotípus olyan meghatározottsága, ahol pontosan ismerjük az anyai és az apai haplotípus által örökített HLA-géneket.(DNS–genotipizálás) • Szelekció-nagy számú HLA polimorf variációk közül egyesek

felhalmozódtak • Rokon donor-nem rokon (unrelated) • HLA-identikus testvér donor - de crossing over • HLA-antigén inkompatibiltitási index Allospecifikus immuneakciók I. Celluláris és humorális is, de eltérő mértékben Host versus graft reakció (HVGR)-szerv átültetés - hiperakut v. vascularis típusú reakció (percek-órák) magas titerű HLA-antitestek vannak jelen, melyek lekötődnek az endotelhez és komplementet aktiválnak hiperimmunizáltság, panelreaktivitás mértéke - akut kilökődési reakció (napok-hetek) vascularis és cellularis típusú - krónikus kilökődési reakció(évek) HLA-antitestek, komplement-immunkomplex Allospecifikus immunreakciók II. Graft versus host betegség (GVHD) Donor T lymphocyták (CD4, CD8 és NK sejtek) felelősek Oka: immunkompetens sejtek a transzplantátumban hisztokompatibilitási különbség a donor és recipiens között recipiens nem képes az immunkompetens sejteket elpusztítani Akut GVHD (100 napon

belül) Krónikus GVHD –autoimmunszerű betegség T-sejt depletálás, de graft versus leukaemia (GVL) pozitív-negatív szelekció A HLA rendszer vizsgálata 1. 2. 3. A HLA polimorfizmus variánsainak, vagyis az allotípusok meghatározása Donor-recipines hisztokompatibilitási viszonyainak egyeztetése A HLA antigénekkel szembeni szenzitizáció fokának a meghatározása – transzplantációs gyakorlatban különböző mélységű egyezetés szükséges – időfaktor – szerológiai HLA tipizálás (specifikus HLA ellenes antitesteket tartalmazó savók, leukoagglutinációs majd mikrolymphocytotoxicitási teszt) – panel reaktív antitest vizsgálat (fordított mikrolymphocytotoxcitási teszt) – keresztreakció (donor lymphocyták- recipiens savó) – egyirányú kevert lymphocyta kultúra reakció ( HLA-II osztály, mindkét irányban elvégzendő) – citotoxicus (CTLp) és helper (HTLp) T-lymphocyta prekurzor meghatározás – molekuláris genetikai HLA-típus

meghatározás (DNS szakasz nukleotid meghatározás-restrikciós fragmens hossz polimorfizmus, polimeráz láncreakció) Immunszupresszió • • • • • • • • • • • • HVGR, rejekció, GVHD megelőzése, kivédése Prednisolon 2-20mg/tskg - 0,2mg/tskg/nap Azathioprin 2,5mg/tskg/nap Cyclophosphamid 2,5mg/tskg/nap Cyclosporin-A 6-15 mg/tskg/nap –3-5mg/tskg/nap Tacrolimus (FK 506), sirolimus (rapamycin) Mycophenolát mofetil (Cell-Cept) Antilymphocyta (ALG) és antithymocyta (ATG) globulin T-sejt elleni monoklonalis ellenananyagok OKT3 5mg/nap Interleukin-2R és CD4 ellenes AT Irradiáció, TNF hatás mérséklése pentoxifillinnel Mellékhatás: gyógyszerspecifikus, de immunszupresszióimmundeficiencia, infekciók, posttranszplantációs lymphoproliferatív betegség, daganatok Vesetranszplantáció Leggyakoribb, Nemzetközi Vesetranszplantációs Regiszter – 60 ezer/év Veselégtelenség, hemodialízis (diabetes mellitus, kr. glomerulonephritis,

polycystás vese, nephrosclerosis, SLE) várakozó lista Élő (rokon) és cadaver donor HLA-II (DR) osztály, másodlagos hisztokompatibiltási antigének Meleg és hideg ischaemias időszak Kell: Vércsoport tulajdonságok, kompatibilitás donor-recipens (AB0-Lewis) HLA tipizálás (mismatching mértéke), MLC v. CTLp, Immunizáltság foka, PRA Transzfuziós adatok, korábbi veseátültetések Citomegalovirus status Vese túlélését befolyásolja Genetikai rokonság foka (azaz rokon vagy nem rokon –MM, a HLA szenzitizáció mértéke) Technikai tényezők (ischaemia, passanger lymphocyták) Az előzetes immunizálódás foka volt-e megelőző graft van-e AB0, Lewis inkompatibilitás előzetes transzfúziók (szupresszív faktorok) CMV status Imunnszupresszív kezelés, eredeti betegség visszatérte, szövődmények Cadavervese-transzplantatumok túlélése a HLA egyezéstől függően Szerológiai HLA-tipizálással azonosnak, DNS-tipizálással azonosnak vagy

különbözőnek talált cadavervesék túlélése Májtranszplantáció • Akut és krónikus hepatocelluláris és cholostatikus nem malignus betegségek, veleszületett metabolikus zavarok,nem resecálható malignus májtumorok, metastaticus tumorok. • Kevéssé immunogén ( HLA-II hiánya a májsejteken, nem rendelkezik nyirokérhálózattal, portalis vénán keresztül bejutó antigénekkel szemben immunológiai tolerancia alakul ki, a májsejt HLA secretálása –nagydózisú alloantigén-magas zóna tolerancia alakul ki) • Vércsoport kompatibilitás javasolt, mert hyperakut kilökődés jöhet létre, illetve az inkompatibilitás esetén a máj túlélése rövidebb. • HLA egyeztetés kérdéses (ritkán technikailag sincs mód) Szívtranszplantáció NYHA IV. st szívelégtelenség-cardiomyopathia AB0 egyeztetés fontos, HLA-I és II (DR) is, de tipizálásra ritkán van lehetőség Pancreas és szigetsejt transzplantáció -Általában vesével együtt

végstádiumú diabeteses veseelégtelenségben -ugyanazon donortól és HLA egyeztetés szükséges Corneatranszplantáció Sokáig azt hitték, hogy a cornea nem immunogén Cornea sejtjein HLA-A és B, dendriticus sejteken HLA-DR, ha vascularizált akkor az ér endothel sejteken is HLA-DR HLA-I osztályra tipizálás nagy rizikójú (vascularizált) corneák esetében Lokális, egyes nagy rizikójú esetekben szisztémás immunszupresszív kezelés Csontvelő transzplantáció I. A vérképző őssejtek (progenitor sejtek- CD34) transzfúziója a sérült vagy más okból defektív csontvelőfunkció helyreállítására Az őssejtek származhatnak: - saját (autológ) - egypetéjű ikerből (syngén) - HLA azonos rokon, vagy nem rokon (unrelated) donor (allogen) Indikációk(röviden)- korhatár leukaemiák, nem-Hodgkin lymphoma, myeloma multiplex, Hodgkin-kór, MDS anaemia(aplasticus, sarlósejtes,thalassaemia) immundefektusok (SCID, stb), autoimmun betegségek, genetikai

betegségek(Gaucher-kór), solid tumorok Autológ őssejt transzplantáció Allogén őssejt transzplantáció Csontvelő transzplantáció II. Az őssejtek nemcsak csontvelőből, hanem perifériás vérből is nyerhetők apherezissel (citosztatikus kezelés, myelod colonia stimulaló faktor) Kondicionáló vagy myeloablatív kezelés (aplasia-immundeciencia), dekontamináció Autológ –tumorsejt mentesítés –immunszupresszióra nincs szükség Megtapadás- hematológiai és immunológiai rekonstitució (graft elégtelenség), steril körülmények, antimikrobális kezelés, hemoszupportáció Allogen – donor kiválasztás (AB0 nem, HLA egyezés,stb ), recipiens előkezelés, tartós immunszupresszió, stb Szövődmények: Akut és krónikus GVHD (de GVL), graft rejekció, mucositis veneoocclusiv májbetegség (VOD), intersticialis pneumonia, infekciók Transzplantáció sikere függ: a graft müködésétől, a GVHD súlyosságától és az egyéb

szövődményektől, az immunszupresszió mellékhatásaitól, az alapbetegség relapszusától