Chemistry | Biochemistry » A glikolízis szabályozása

BIOKÉMIA I. – BIOENERGETIKA A glikolízis szabályozása  A glikolízis szabályozása           A glikolízis és a glukoneogenezis közös intermedierek és enzimek okán egymással összefüggő folyamatok. Bármelyik folyamat gátlása egyszersmind a másik stimulálását is jelenti. Mindkét folyamat szabályozása az irreverzibilis lépéseket katalizáló enzimeken keresztül történik. A glikolízisben a regulált enzimek a hexokináz, a foszfruktokináz I és a piruvátkináz, a glukoneogenezisben pedig a piruvát-karboxiláz és a fruktóz-1,6biszfoszfatáz. A reguláció allosztérikus mechanizmusokkal történik, de szerepe van az enzimek kovalens módosításának is (foszforilálás). Az allosztérikus regulátorok a glikolízis és a glukoneogenezis sebességét annak függvényében módosítják, hogy milyen az adott sejt energiaállapota

(ATP, AMP, citrát), változik-e az intracelluláris pH, illetve milyen a szervezet energiaállapota (fruktóz-2,6-biszfoszfát). Az utóbbi hatást hormonok, főleg a glukagon közvetíti A regulációban a felsorolt enzimek közül kiemelkedően a legfontosabb szerepet a foszfofruktokináz I játssza. A glikolízis sebessége az ATP illetve az AMP hatására változik. Az ATP allosztérikusan gátolja a foszfofruktokináz I-t, valamint a piruvát-kinázt, így az intracelluláris ATP-koncentráció emelkedése lassítja a glikolízist. Az ATP-szinttel ellentétesen változik az AMP-szint. Az ATP + ADP + AMP mennyisége a sejtekben közel állandó, az egyensúlyt a citoszolban az adenilátkináz biztosítja, ami a 2 ADP ↔ ATP + AMP reakciót katalizálja. Normális körülmények között ATP>>ADP>>AMP. Az AMP allosztérikus aktivátora a foszforuktokináz I-nek és ezáltalstimulálója a glikolízisnek, Ugyanakkor allosztérikusan gátolja a

fruktóz-1,6-biszfoszfatázt, így is biztosítva a glikolízis-glukoneogenezis egyensúlyának glikolízis irányába való eltolódását.  A glikolízis sebessége csökken citrát hatására, mert az allosztérikusan gátolja a foszforuktokináz I-t, így azokba a sejtekben, amelyek zsírsavat oxidálnak, csökken a glukózfelhasználás és ez glukózt takarít meg pl. az agy számára, amely majdnek kizárólag glukózt oxidál.  A H+-koncentráció emelkedése a foszfofruktokináz I gátlását okozza. Az anaerob glikolízis fokozódása a laktát mellett H+-felszaporodást is jelent, ami fékezi a glikolízist.  A glikolízis és a glukoneogenezis hormonális szabályozásában a glukagon és az inzulin játszanak szerepet.  A glukagon a pancreas α-sejtjeiből a vércukorszint csökkenés hatására jut a keringésbe, a májban csökkenti a glukózfelhasználást és serkenti a glukózszintézist. BIOKÉMIA I. – BIOENERGETIKA

              A májsejtek membránjában receptorok vannak, amelyek felismerik és kötik a keringésben jelenlévő glukagont. Ennek eredményeként a sejtben ATP-ből az adenilát-cikláz hatására cAMP keletkezik. A cAMP intracellulárisan a cAMP-dependens protein-kinázt aktiválja, ami egy szerin/treonin-kináz, és számos olyan enzimet foszforilál, amelyek a metabolizmusban jelentős szerepet játszanak, s ez egyes enzimek esetében az aktivitást csökkenti, másoknál fokozza. A májsejtekben a glukagon hatása a glikolízisre és a glukoneogenezisre a fruktóz2,6-biszfoszfát szintjének változásán ekeresztül érvényesül, ami a fruktóz-6foszfátból keletkezik a foszfofruktokináz II hatására. A foszfofruktokináz II egy sajátos, kettős funkciójú enzim, amely a fenti átalakulás visszáját is tudja katalizálni. Az, hogy melyik funkcióját

látja el éppen, az attól függ, hogy az enzim foszforilált vagy defoszforilált állapotban van-e. Az enzimet a cAMP-függő protein-kináz foszforilálja, és a foszfoproteinfoszfatáz defoszforilálja. A foszforilált enzim foszfatázként működik, tehát a fruktóz-2,6-biszfoszfát  fruktóz-6-foszfát reakciót katalizálja. Deforforilált állapotban kinázként működik, tehát a fruktóz-6-foszfát  fruktóz-2,6-biszfoszfát reakciót katalizálja. A fruktóz-2,6-biszfoszfát a glikolízis sebességét fokozza, a glukoneogenezis sebességét pedig csökkenti, mert pozitív allosztérikus regulátora a glikolízis sebességmeghatározó lépését katalizáló foszfofruktokináz I enzimnek, és allosztériuks inhibitora a fruktóz-1,6-biszfoszfatáznak. Mindezek ismeretében a glukagon hatása a következőképpen foglalható össze: hatására foszforilálódik a bifunkcionális foszfofruktokináz II, amely így foszfatázként működik és a

fruktóz-2,6-biszfoszfát  fruktóz-6-biszfoszfát átalakulást katalizálja. Lecsökken a sejtben a fruktóz-2,6-biszfoszfát szintje és megszűnik a foszfofruktokináz I aktiválása, illetve a fruktóz-1,6.biszfoszfatáz gátlása. Ez azt jelentik, hogy a folyamatok a glukoneogenezis irányába működnek Glukagon hiányában a foszfofruktokináz II defoszforilálódik, a kináz aktivitása válik dominánssá és katalizálja a fruktóz-6-foszfát  fruktóz-2,6-biszfoszfát katalízisét. A fruktóz-2,6-biszfoszfát a foszforuktokináz allosztérikus aktivátora, a glikolízis sebességét fokozza, a glukoneogenezist a fruktóz-1,6-biszfoszfatázon keresztül gátolja. A glukagon hatásában a glikolízisre és a glukoneogenezisre a fruktóz-2,6biszfoszfát játssza a legnagyobb szerepet. Ezt egészíti ki a piruvát-kináz gátlása, amely annak a következménye, hogy a cAMP-függő protein-kináz a piruvát-kinázt is foszforilálja és ezáltal aktiválja. A glukagonnal

ellentétes hatású hormon az inzulin, amely a pancreas β-sejtjeiből a vércukorszint-emelkedés hatására szecernálódik. Hatása még bizonytalan Lehet, hogy a foszfoprotein-foszfatázokat vagy a cAMP-t AMP-vé alakító ciklikus nukleotid-foszfodieszterázt aktiválja. Mindkét hatás a glukoneogenezis gátlását és a glikolízis serkentését váltja ki. A glikolízis szabályozásában és az egyes szervek vércukorszinttől függő eltérő glikolítikus aktivitásában fontos szerepet játszanak a hexokináz izoenzimek. A különböző szervekben eltérő hexokináz izoenzimek találhatók, de a legtöbb helyen az enzim glukóz iránti K M -értéke < 1 mM, és gátolható a reakcióban keletkező glukóz-6-foszfáttal. Így nem fordulhat elő, hogy a sejtek anorganikus BIOKÉMIA I. – BIOENERGETIKA        foszfát készlete glukóz-6-foszfát

formájában halmozódjon föl, amikor a glikolízis folyamata valamiért gátolt. A máj parenchymasejtjeiben található glukokináz, amelynek K M -értéke 10 mM körül van, nem gátolható a glukóz-6-foszfáttal. A viszonylag magas K M -értéke magyarázza, hogy a vércukorkoncentráció kismértékű emelkedése fokozza a glukóz  glukóz-6-foszfát átalakulást, vagyis a májban a glukózfelhasználást, amely egyszersmind a vércukorszintet csökkenti. Azok a szervek, amelyekben az alacsony K M -értékű hexokináz foszforilálja a glukózt (pl. az agy), csökkenő vércukorszint esetén is hozzájutnak a glukózhoz A glukokináz működése összefügg az ellentétes irányú reakciót katalizáló glukóz6-foszfatáz működésével is. Ezt az enzimet is magas (~3 mM) K M -érték jellemzi, így a glukóz ↔ glukóz-6-foszfát átalakulás irányát a koncentrációviszonyok szabják meg. 5 mM körüli vércukor koncentráció mellett az ellentétes irányú

folyamatok egyensúlyban vannak. Ez ATP-felhasználást jelent ugyan, de a két enzim együttes működése fontos szerepet játszik abban, hogy a máj az aktuális igényekhez alkalmazkodva glukózt vesz fel, vagy ha szükséges, glukózt küld a keringésbe. A glukokináz gén transzkripcióját az inzulin fokozza, azaz glukokinázindukciót okoz. A megnövekedett enzimmennyiség a máj alkalmazkodását jelzi a megnövekedett glukózfogyasztáshoz. Inzulin hiányában a glukokináz elégtelenné válik és a megemelkedett vércukorszint ellenére a máj csökkent kapacitással képes a glukózt felvenni