Biology | Studies, essays, thesises » Kacskovics Imre - Fertőzések immunológiája

Fertőzések immunológiája Influenza –vírus okozta fertőzések Kacskovics Imre ELTE, TTK, Biológiai Intézet, Immunológiai Tanszék, Budapest (imre.kacskovics@ttkeltehu) Az immunrendszer alapjai kórokozó Veleszületett immunitás hámsejtek Adaptív immunitás B-limfociták ellenanyagok T-limfociták effektor T-sejtek fagociták komplement NK-sejtek órák napok Fertőzéstől eltelt idő Forrás: Abbas és mtsai. 2007 Cellular and molecular immunology A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája Forrás: Erdei és mtsai. 2012 Immunológia A vírusok elleni immunválasz Interferon Humorális immunválasz Extracellularis kórokozók Celluláris immunválasz Fertőzött sejtben osztódó intracelluláris kórokozók (pl. vírusok) B limfocita T citotoxikus limfocita Szekretált ellenanyag NK sejt fertőzött sejt Természetes immunitás a vírus semlegesítése a fertőzött sejt elpusztítása

Adaptív immunitás I. típ IFN termelése Az I. típusú interferonok (IFN-, IFN-) hatásai Vírus nukleinsav Vírus fertőzött sejt TLR Vírus RNS I. típ IFN Nem fertőzött sejt IFN receptor fertőzött sejt IFN receptor vírus vírus replikációt blokkoló enzimek expressziója: PKR16; 2’, 5’ oligoadenilát szintetáz; RNáz L18 TLR szignáling Az IFN- transzkripciója Olyan molekulák expressziójának fokozása, amelyek a CTL ölést elősegítik: MHC-I az I. típ IFN hatásai I. típ IFN aktív STAT proteinek antivirális állapot A fertőzött sejt CTL mediált elpusztítása a gátló receptor bekapcsolódik aktiváló szignál aktiváló receptor ligand az NK sejt számára foszfátok eltávolítása és gátlás Az NK sejtek aktiválódása és antivirális hatása gátló receptor MHC-I / saját peptid komplex inaktív NK sejt – nincs ölés a gátló receptor nem kapcsolódik be a vírus gátolja az MHC-I

kifejeződését vírus fertőzött sejt (MHC-I negatív) aktivált NK sejt – a fertőzött sejt elpusztítása Az adaptív immunválasz fázisai Aktiválás fázisa Felismerés fázisa Ellenanyagot termelő sejt Aktivált T limfocita Megvalósítás fázisa Letörési fázis (homeosztázis) Memória fázisa Az antigén kiküszöbölése Differenciálódás Humorális immunitás Antigén prezentáló sejt Sejtklónok gyarapodása Celluláris immunitás Naiv T limfocita Naiv B limfocita Az antigéningertől eltelt napok Apoptózis Túlélő memória sejtek Influenza A Mellkas felvételek Egészséges Beteg Influenza A (H5N1) infekció a tüdőben Patient 5 Patient 8 day 5 Patient 7 Patient 8 day 7 Patient 9 Patient 8 day 10 Az influenzavírus fertőzés által kiváltott „citokin vihar” Osterholm et al. 2005 NEJM Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1. http://content.nejmorg/cgi/content/full/360/21/2156/F1

Újinfluenza (AH1N1) által okozott halálos fertőzések (2009. október 16) http://gamapserver.whoint/h1n1/cases-deaths/h1n1 casesdeathshtml http://globalhealthfacts.org/ Az újinfluenza kitörése Mexikóban 2009 április 1. Perez-Padilla et al. 361 (7): 680 Az influenza A vírus vázlatos felépítése (Orthomixoviridae család) Humorális immunválasz: haemagglutinin (HA) neuraminidáz (NA) ion-csatorna protein (M2) Celluláris immunválasz RNS polimeráz proteinek (PA, PB1, PB2) mátrix protein (M1) nem-strukturális protein (NS) nukleoprotein (NP) Subbarao and Joseph 2007. NRI Influenza A vírusok szubtípusai és természetes gazdái HA and NA a hatékony humorális immunvédelem célpontjai, de az antigén-drift és antigén-shift révén folyamatosan változnak. Nicholson et al. 2003 The Lancet A múltbéli és a potenciális jövőbéli pandémiás influenza vírusok Palese 2004 Nature Medicine Avian influenza A(H7N9) virus- 2013 október (Kína)

Courtesy of WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Influenza, National Institute of Infectious Diseases, Japan Influenza A(H7N9) is one of a subgroup of influenza viruses that normally circulate among birds. Until recently, this virus had not been seen in people. However, human infections have now been detected. As yet, there is limited information about the scope of the disease the virus causes and about the source of exposure. The disease is of concern because most patients have been severely ill There is no indication thus far that it can be transmitted between people, but both animal-to-human and human-to-human routes of transmission are being actively investigated. Az influenzafertőzés Aggregált vírusok Influenzavírus Hemagglutinin Neuraminidáz M2 Neuraminsav Receptor Termelődő vírus Vírusgenom Respirációs kiválasztás Sokszorozódó vírusgenom A gazdasejt magja Sokszorozódó vírusfehérje Gazdasejtriboszóma Az adaptív

immunválasz szerepe influenzavírus fertőzés esetén Míg a HA specifikus neutralizációs ellenanyagok azonnali védőhatást jelentenek a vírusfertőzéssel szemben (az NA ill. M2 specifikus ellenanyagok csökkentik a fertőzés mértékét), addig a vírus szervezetből történő kiürülése leginkább a celluláris immunitástól függ (NP, PB2 és PA epitópok). A jelenlegi humán influenza elleni vakcinák a „várt” HA specifikus humorális immunválaszt indukálnak. Mivel a celluláris immunválasz a kevésbé változó strukturális proteinek ellen hat, szélesebb spektrumú lehet, megelőző hatásával kapcsolatban azonban kevés adat áll rendelkezésre. Előnye lehet azonban, hogy bár nem előzi meg a betegséget, de az kevésbe súlyos, vagy letális lefolyású lesz. Subbarao and Joseph 2007. NRI •an A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus; •an A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2)-like virus; •a B/Phuket/3073/2013-like virus. Az elemi

reprodukciós szám (R0) jelentősége influenza Nyájimmunitás Nyájimmunitás – kismértékű átoltottság Nyájimmunitás – megfelelő átoltottság Nyájimmunitás – megfelelő általános oltottság, oltatlan csoporttal Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat https://www.antszhu/felso menu/lakossagi tajekoztatas/jarvanyugy/influenza 2015 2016 Influenza vakcinák Technician Working on Egg-Based Production of Influenza Vaccine. Aventis Pasteur MSD/Getty Images Cell-Culture–Based Production of Influenza Vaccine. Microcarriers with Vero cells are shown before (top) and after (bottom) infection with influenzavirus. Baxter Vaccine. Osterholm 2005 NEJM Influenza vakcinák Jelenleg használt vakcinák - Video - 1 - 2 Inaktivált -csirkeembrióban tenyésztett (tojásban) – előállítása 6-9 hónap (!) - inaktiválás: formaldehid, -propiolakton - a WHO által javasolt három vírustörzs: teljes vírusai, detergens révén feldarabolt

termékei, vagy tisztított hemagglutinin vagy neuraminidáz felületi antigénjei - ajánlott évente időseknek és krónikus egyes betegségben szenvedőknek - kockázat: a teljes vírus preparátumok alkalmazása nem ajánlott, mert gyermekeknek mellékhatást okozhat. A vírus feldarabolt termékei ill felületi antigének kockázatmentesen alkalmazhatók Alegység -rekombináns vakcinák / alegység vakcinák: rekombináns HA és NA proteinek termelése pl. baculovírus rendszerben -nem elég immunogén, adjuváns adása szükséges Újonnan bevezetett v. bevezetésre kész vakcinák Adjuvánsok - alegység vakcina MF59 adjuvánssal – szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet - „viroszoma” – foszfolipid kettősmembránba (liposzóma) zárt vírus felületi proteinek szignifikánsan növeli a HA-gátló Ea szintet Sejtkultúra - a vírustenyészet sejtkultúrán történik (MDCK, Vero) – lényegesen felgyorsítja a reagálást egy járvány esetén, valamint

elkerüli a fertőzött tojással kapcsolatos problémákat (pl. endotoxin) – Hollandiában 2003-ban engedélyezett, de akkor még nem hozták forgalomba Új eljárások - Élő, legyengített vírus vakcina: hideghez „szoktatott” törzs – jól szaporodik a felső légutakban (orr nyálkahártya), de nem szaporodik az alsóbb légutakban (tüdő); a természetes fertőzéshez hasonlít (humorális és celluláris immunválaszt vált ki) - Parenterális adjuváns: Iscoprep 703 – gyorsabb Ea termelés, fokozottabb T-sejt válasz - reverz genetikai manipulációk a vírusokon – jelentős hatása lehet - DNS vakcinák, amelyek a vírus kül. proteinjeit kódolják (gyengén immunogén) nem tudható, hogy milyen variáns okoz pandémiát, ezért vakcina „könyvtárat” kell létrehozni és tesztelni Nicholson et al. 2003 The Lancet Subbarao and Joseph 2007. NRI Influenza vakcinák hatására kialakuló humorális immunválasz átadása az utódnak - postnatalis Anyai

szérum IgG placentán keresztül IgA, IgM, IgG IgA, tej (föcstej) által IgG, IgM IgG, IgM, IgA immunglobulinok a tejben Nyomokban (de helyi védelem!) IgG specifikus és elnyújtott felszívódás a bélből az újszülött keringésbe Makromolekulák, nagymértékű, csak ~16 órán át Butler 1999 - alapján Passzív immunizálás: anyai immuntranszport Forrás: Erdei és mtsai. 2012 Immunológia Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása Oseltamivir zanamivir Amantadine Az influenzavírusok replikációs ciklusának gátlása antivirális szerekkel Star anise fruits (Illicium verum) - shikimic acid Oseltamivir/Tamiflu (Roche) Az influenzavírus szaporodásának és fertőzőképességének gátlása Oseltamivir zanamivir Amantadine Univerzális vakcina tervezés Kwong and Wilson 2009 Nature Immunology