Chemistry | Biochemistry » Cefalosporinok

Cefalosporinok Cefalexin Jelentőségük Széles spektrumúak, nem toxikusak, savstabilak, jó farmakokinetikájú család, kevésbé okoznak allergiát, mint a penicillinek, áruk magasabb. Történetük Giuseppe Brotzu (1945). A Cefalosporium acremonium törzsek elpusztítanak néhány Gram-pozitv és Gram-negatív baktériumtörzset. N t Newton é Abraham és Ab h (1953) Cefalosporin (1953): C f l i PI (szteroid) ( t id) és a főantibiotikum C-cefalosporin izolálása. A többi antibiotikum: dezacetil-C-cefalosporin (20%-os aktivitás) dezacetil-C-cefalosporin de acetil C cefalosporin lakton (hatástalan) NN penicillin (10x aktívabb, mint a C-cefalosporin). A cefalosporinok hatásmechanizmusa Gátolják a murein (peptidoglikán) szintézis, gátolják a transzpeptidázt és a karboxipeptidázt is. Baktericid hatásúak. A cefalosporinok kémiai tulajdonságai A cefalosporinok a penicillinekkel ellentétben savstabilak. A β β-laktám laktám gyűrű

stabilabb. stabilabb A 3 3-helyzetű helyzetű acetoxi csoport hidrolizálhat (savas közegben lakton). Lúgos közegben C=C vándorlás á á 2,3 helyzetbe. Természetes cefalosporinok I NH3+ O - O O H HN H H 7 8 O 6 N5 S 1 2 3 R 4 COOH C-CEFALOSPORIN R: OCOCH3 DEZACETIL-C-CEFALOSPORIN R: DEZACETOXI-C-CEFALOSPORIN R: pH > 7,5 OH H+ pH = 1-2 S N H O O Cc-CEFALOSPORIN Természetes cefalosporinok II NH3+ O -O HN H H S O O N-Penicillin N COOH Félszintetikus cefalosporinok I A természetes C-cefalosporin kis aktivitású. A7 7-amino-cefalosporánsav amino cefalosporánsav gyártása 1.) C-cefalosporinból kémiai módszer 7-ACS (7-amino- cefalosporánsav) f l á ) 2.) Penicillin-G (olcsó) kémiai módszer 7- ADCS (7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav) Félszintetikus cefalosporinok II O H H R C NH O 6 7 S 1 5 N 4 H H CH3 2 3 H CH3 COOH G-penicillin több lépés H2N S 1 7 N 3 CH3 O COOH 7- ADCS

Felosztásuk I-IV. generációs szerek Ez nem csak időrendi beosztás, farmakokinetikai csoportosítás is. de mikrobiológiai, I. Generációs cefalosporinok I O R H H C NH S 1 7 3 N R1 O C OH O R Hatóanyag neve R1 NH2 – Me Cephalexin* N Cefazolin* N N N CH2 CH2 S S CH3 N N I. Generációs cefalosporinok II Cefalexin csoport p Szerkezet-hatás összefüggések D-α-Amino-fenil-acetil származékok (Glicilcefalosporinok), ez a csoport savstabilitást ad. (Orális cefalosporinok: cefalexin, parenterális: cefazolin). Antibakteriális spektrum: viszonylag széles spektrumúak a Gram-pozitv és Gram-negatív baktériumtörzsekkel szemben. Érzékenyek a bakteriális β-laktamázokra. I Generációs cefalosporinok III. I. III Farmakokinetika: Parenterális és orális szerek találhatók köztük. Plazmafehérjekötődés cefalexinnél- jól felszívódó szer- 1220 %, míg a cefazolinnál 75 %, ennél magas szérumszint. Indikáció:

Kültakaró és légúti fertőzések. II. Generációs cefalosporinok I O R X H C NH S 1 7 3 N R1 O C OH Hatóanyag neve O R R1 OH Cephamandole* Cephamandole X N N S N -H NH2 -H N Me Cefuroxime* N OMe O O Cefoxitin* O S O NH2 O - OCH 3 II Generációs cefalosporinok II. II. II Hatóanyag neve O R1 H H N H O N O S Cefuroxim--axetil* Cefuroxim R1 C O N O CH3 R2 R2 O R3 O CH2 O C NH2 R3 O CH O C CH3 CH3 II. Generációs cefalosporinok III Szerkezet: Az acilcsoport oximétert tartalmaz, a 3-helyzetben vagy karbamát, vagy MTT (N-metil-tetrazolil) csoport. Antibakteriális spektrum: szélesebb a Gram-negatív Gram negatív baktériumtörzsekkel szemben (pl. E coli, P mirabilis, Klebsiella pneumoniae Haemophilus spp. pneumoniae, spp ). ) β-Laktamáz stabilitás: nagyobb mértékű (szerkezeti indoklás: a cefamandol acilcsoportja illetve a 3-helyzetű oximéter vagy MTT funkció.)) Alkalmazás parenterálisan, kivéve a

cefuroxim axetil. II. Generációs cefalosporinok IV Farmakokinetika: A felezési idejük rövid (cefamandol 34 min, Cefuroxim 70 min). Plazmakötődés Cefamandol 67 %, de a cefuroximnál csak 20 %. Szekvenciális terápia: a fekvőbeteg intézetben cefuroximot alkalmaznak parenterálisan, majd a beteg hazabocsátasa után otthon orálisan cefuroxim axetilt. (A karboxilcsoport észteresítése a cefuroximban felszívódást biztosít az orális cefuroxim axetilt esetén.) jobb III Generációs cefalosporinok I. III. I O R H H C NH S 1 7 3 N R1 O C OH O Hatóanyag neve R H2N Ceftazidime* R1 S N N Me + N O C Me CO2H N Cefoperazon* O C O NH N O C2H5 N N S N N M Me HO III. Generációs cefalosporinok II Hatóanyag neve R1 R H2N Cefotaxime* S O Me N O N Ceftriaxone* H2N OMe S Me N N OH N O N S N Cefixime* H2N OMe S N CH CH2 N O CH2 COOH III Generációs cefalosporinok III. III. III Szerkezet: 2-amino-tiazolil

csoport (cefotaxim csoport) β-Laktamáz stabilitás: Z-metoxi-imino-csoport ((a természetes nokardicin-A Z-konfigurációja fontos! alapján) pj ) a csoport p III. Generációs cefalosporinok IV Antibakteriális spektrum: Ezek hatékonyabbak a Gram Gramnegatív baktériumok ellen (E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp., Enterobacter E t b t spp., Serratia S ti spp., Pseudomonas P d spp. 100-1000). Aktivitásuk viszont csökkent a Gram-pozitív törzsekkel szemben. (szélesspektrumú cefalosporinok) Farmakokinetika ceftriaxon igen hosszú felezési idejű (7 (78 h), míg ez az érték csak 1 h (cefotaxim, cefoperazon, ceftazidim) Plazmakötődés: ceftriaxon (97 %), ceftazidim). %) egyéb származékoknál 50 % alatt. IV. Generációs cefalosporinok I O R H H C NH S 1 7 3 N R1 O C OH O Hatóanyag neve R1 R N Cefepime* H2N S N Cefpirome H2N C CH2 N H3C OCH3 N+ C S N OCH3 CH2 N+ IV. Generációs cefalosporinok II Szerkezet:: 2-aminoSzerkezet

amino-tiazolil csoport oximéterrel oximéterrel. A 3’-pozicióban heterociklusos gyűrűt tartalmaznak kvaterner nitrogénnel nitrogénnel. A tib kt iáli spektrum: Antibakteriális spektrum kt : cefepim f i egy igen i széles él spe sp ektrumú antibiotikum (Streptococcus Streptococcus Neisseria pyogenes, spp. spp pp.) A S. cefpirom p aureus, bizonyos y törzsekkel szemben aktívabb aktívabb. β-Laktamáz L kt á stabilitás: stabilitás t bilitá : igen i ki áló kiváló pneumoniae, H. influenzae, Gram Gram--negatív g IV. Generációs cefalosporinok III Farmakokinetika: felezési idejük közepes (Cefepim 2,1 h) Indikációjuk: Súlyos, életveszélyes fertőzéseknél alkalmazhatók, ezenfelül penicillinallergia esetén is. (A penicillinek és a széles spektrumú cefalosporinok közti keresztallergia lehet, de igen ritka.) ritka ) AC C--7-en szubsztituált cefalosporinok I. O R X H C NH S 1 7 3 N R1 O C OH O Hatóanyag neve Cefoxitin* R

S R1 O X NH2 O OCH3 AC C--7-en szubsztituált cefalosporinok II. Szerkezet-hatás összefüggés: az a-7-OCH3 szubsztituens miatt a csoport nagymértékben ellenáll a bakteriális β-laktamázoknak. (Szintézise a C-cefamicinből.) A tib kt iáli spektrum: Antibakteriális kt A cefoxitin igen hatékony az anaerob törzsek ellen. (pl. Bacteroides fragilis) Emellett hatékony a következő baktérium törzsekre: E. E coli, coli Proteus mirabilis, mirabilis Klebsiella pneumoniae. AC C--7-en szubsztituált cefalosporinok III III. Alkalmazás: parenterális Farmakokinetika: felezési ideje 45 min, min plazmakötődés: 50%. Rezisztenciamechanizmusok Bakteriális β-laktamázok termelése (pl. Bacteroides fragilis, csak a ce csa cefoxitin o t hatékony até o y e ezen e tö törzsek se e ellen) e ) A penicillinkötő fehérjék (PBP) mutációja. Csökkent permeabilitás (porinok változása) Mellékhatások és metabolizmus I Kevéssé toxikusak, allergiás reakciók

1-4%. Anaphylaxiás schock igen ritka, különösen a széles spektrumú cefalosporinoknál. A 3’-helyzetben MTT csoportot tartalmazó cefalosporinoknál előfordulhatnak véralvadási zavarok, zavarok kezelés K K-vitaminnal. vitaminnal Ugyenezen csoport okozhat még alkohol intoleranciát is. Mellékhatások és metabolizmus II II Metabolizmus: egy fontos metabolitikus út a 3’-dezacetileződés (pl. cefotaxim) A dezacetileződőtt származék kevésbé hatékony