Medical knowledge | Reumatology » Dr. Bakó Gyula - Szervspecifikus autoimmun betegségek

Dr. Bakó Gyula - Szervspecifikus autoimmun betegségek A normális immunválasz hiánya idegen antigénekkel szemben, vagy a saját antigénnel szembeni tolerancia megszűnése olyan betegségekhez vezet, melyben a fő pathológiás mechanizmus immunológiai természetű. Az ilyen betegségek klinikai és pathológiai tüneteit két fontos tényezőre vezethetjük vissza: 1. Az immunválasz típusa, mely a szövetkárosodáshoz vezet, és 2 A választ kiváltó antigén természete és elhelyezkedése a szervezetben. Antitestek által okozott betegségek: 1. Immunológiai megbetegedést okozhat szolubilis antigén és ellene képződött antitest összekapcsolódásával létrejött immunkomplex, mely az erek falában rakódhat le virtuális a test bármely részében. Az immunkomplex betegségek éppen ezért szisztemás autoimmun betegségek, mivel nem rendelkeznek szövet, vagy sejtspecifitással. 2. Azok az antitestek, melyek keringő, vagy szöveti sejtek ellen képződtek olyan

betegségeket okozhatnak, mely az illető sejtre, vagy szövetre specifikus. A legtöbb esetben az antitestek autoantitestek, némely esetben olyan antitestekkel találkozunk, mely testidegen anyag ellen termelődött, de keresztreakciót ad saját szöveteinkkel. Szervspecifikus autimmun betegségek. Az antitest mediálta szövet/sejt károsodás mechanizmusai és functionális eltérések: 1. Complement mediálta sejt-lízis. 2. Gyulladásos sejtek aktiválása 3. Antitesttel fedett sejt fagocytosisa 4. Antitesttel fedett sejt lízise NK sejtek által 5. Pathológiás hatás functionálisan fontos helyre kötődés révén a nélkül, hogy a célsejt lízise jönne létre. Nagyon sok szövet, vagy szervspecifikus autoimmun betegséget okoznak autoantitestek: Goodpasture szindróma IV. típusú collagen a veseglomerulusés tüdő basalis membránjában Autoimmun haemolitikus anaemia Erythrocyta membrán proteinek ATP Thrombocyta membrán prot. Pemphigus vulgaris Epidermis

sejtek intercellularis junctioja Myasthenia gravis Acethylcholin receptor Basedow kór TSH receptor Insulin rezisztens diabeles mellitus Insulin receptor Anaemia perniciosa Intrinsic factor, gyomor parietalis sejtek A különböző ligandok ellen termelődött antitestek a legváltozatosabb klinikai tüneteket képesek okozni. A sejtfelszíni receptorok ellen termelődött antitestek funkcióbeli változást okoznak a nélkül, hogy a sejt más effektor mechanizmusait károsítanák. Stimuláció Gátlás Basedow kór Myasthenia gravis A betegségek (legalábbis kísérletesen) átvihetők normál egyénre az antitestekkel és/vagy a szenzitizált T-lymphocytákkal. Élettani jelentőségű (mint. pl hormonok) keringő molekulák ellen termelődött antitestek szintén funkcionális zavart és betegséget okozhatnak sejt, vagy szövetdestructio jelei nélkül. Ide sorolható az anaemia permiciosa és a hypothyreosis néhány esete Bizonyos humán betegségeket olyan

antitestek okoznak, melyek testidegen anyagok ellen keletkeztek, de keresztreakciót adnak a saját proteinekkel: Acut rheumás láz. Gyakran nem tisztázott, hogy egy bizonyos antitest oka, vagy következménye-e annak a betegségnek, melyben szövetkárosodást észlelünk. A Rheumatoid arthritisben kimutatható egy keringő IgM természetű anyag mely a saját IgG Fc részével reagál. Ezt rheuma factomak nevezzük, hasznos a diagnózis felállításában, de nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a porckárosodásban szerepe lenne. T-sejtek okozta betegségek.: A T-sejt közvetítette szövetkárosodás mechanizmusai: A szövetkárosító T-sejtek lehetnek autoreaktívak, de irányulhatnak idegen antigén ellen is, mely a saját szövetekben, vagy sejtekhez kötve van jelen. I. CD4+ és/vagy CDB+ sejtpopulációk olyan cytokineket secretálnak, melyek macrophagokat aktiválnak. Az aktivált macrophagok termékei: hydroliticus entimek, oxygen szabad gyökök, proinflammatorikus

cytokinek DTH reakcióhoz vezetnek és fibrosist okoznak. 2. CD8+ (cytolyticus T-lymphocyták) feloldják az MHC I oszt + idegen antigent hordozó sejteket. IFNgamma MHCII expressiót okoz a sejteken, így az immunkárosodás perpetuálódik. Autoreaktív T-sejtek által okozott szervspecifikus autoimmun betegségek: Insulin dependens diabeles mellitus Basedow kór Hashimoto thyreoiditis Sclerosis multiplex Autoimmun polyneuritis A kezelés elvei Corticosteroidok: Proinflammatorikus cytokin antagonisták. Imunsuppressív szerek. Plasmaferezis IVIG A szervspecifikus autoimmun betegségek általános sajátosságai Általános jellemzők: 1. • Általában egy szerv, sejt, vagy néhány specifikus autoantigén érintett. (Átfedések vannak szervspecifikus autoimmun betegségek és szisztémás autoimmun betegségek között. Az összes autoimmun betegséget egy spectrumon kell elképzelni!) • Családi halmozódás • HLA haplotípusokkal való asszociációk • Női dominancia

• Környezeti tényezők szerepe a betegség kiváltásában 2. Állatmodellek és humán megfigyelések szerint: • Az autoantitestek megjelenése megelőzi a klinikai tüneteket. • A klinikai tünetek (ritka kivételtől eltekintve) a célszerv, célsejt stb. destructiojához vezetnek. • Hullámzó lefolyásúak, relapsusok és remissziók váltakoznak a lefolyás során. • Az első szöveti jellemző a dendriticus sejtek megjelenése az érintett szervben. • Ezt követi az autoantigének prezentálása a környéki nyirokcsomókban. • Majd az autoreaktív T-lymphocyták infiltratioja szövetben. • Ebben az időszakban már a parenchima sejtek is antigén prezentálóvá válhatnak. (Felszínükön MHC II. v I osztály antigének jelennek meg) 3. • Az autoantitestekkel detectálható autoantigének nagyon sok esetben nem szerv, v. sejtspecifikusak. • A detectált autoantigének sok esetben intracellulárisak, és pathogenetikai jelentőségük nem minden esetben

bizonyítható. • A kiváltó tényezők között retrovírus sequentiák jelenléte, bakteriális antigének aminosav sequentia homológiája mimicri mechanizmussal tételezhető fel (együtt a korábban felsorolt tényezőkkel). Az autoimmun pajzsmirigybetegségek legfontosabb állatmodelljei az obes strain (OS) csirkék és a Biobreeding (BB) patkányok, melyekben spontán thyreoiditis és diabetes mellitus fejlődik ki. Az állatmodellekben 5 fázist különíthetünk el A predispositio fázisában bizonyos MHC I. és II osztályba sorolt antigének jelenléte szükséges. (Humán vonatkozásban a HLA DR3, DR4 és DR5) Állatokban az első fázisban a pajzsmirigy metabolizmus enyhe zavara mutatható ki: fokozott jód felvétel, lassult thyreocyta növekedési ütem. A két fő antigén (TG, TPO) veleszületett mutációját nem lehet kimutatni A kezdődő lokális immunreaktivitás fázisában dendriticus sejtek (a legerőteljesebb antigén prezentáló sejtek) jelennek meg a

thyreocyták közvetlen közelében, nyúlványaikon nagy sűrűségben találhatók MHC I. és II osztályú molekulák A szoros kontaktus a közeli thyreocytákkal és lymphocytákkal alkalmas mikrokörnyezet az antigén prezentálásra és a Tsej stimulálásra. Bizonyított az is, hogy a dendriticus sejtek, felszínükön az antigénekkel a környező nyirokcsomókba vándorolnak és ott is lymphocyta stimulációt okoznak. Feltételezik, hogy a dendriticus sejtek akkumulációját a fokozott thyreocyta metabolizmus váltja ki, mivel a dendriticus sejtek (elvileg) képesek ezen folyamatok csökkentésére. A szabályozatlan autoreaktív T-, B- sejt és autoantitest termelés fázisában IgM, majd IgG típusú autoantitestek termelése folyik a pajzsmirigy autoantigének ellen. A háttérben az áll, hogy a születés után a BB patkányok fokozatosan elveszítik T-szuppresszor sejtjeiket. Az effector fázisban a pajzsmirigy autoantigének elleni autoantitestek és a pajzsmirigy

specifikus cytotoxicus lymphocyták jelenléte miatt az autoimmun pajzsmirigy gyulladás szöveti képét látjuk. A betegség folyamatossá vált fázisában a szövettani kép kiteljesedése mellett a pajzsmirigy teljes destrukciója és a hypothyreosis következik be. Eközben a thyreocyták többsége is MHC II. osztályú antigének hordozójává válik, ily módon önmaga is antigén prezentáló sejtté lesz. Az MHC II osztályú antigén megjelenéséért a thyreocyták felszínén a γ-IFN és a TSH tehető felelőssé. Szervspecifikus autoimmun betegségek: Endocrin betegségek: Pajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis, "Silent" thyreoiditis, Basedow-Graves kór, B-G kórhoz társult autoimmun orbitopathia (endocrin ophthalmopathia) Mellékpajzsmirigy: Hypoparathyreosis Mellékvese: Addison kór Hasnyálmirigy: Diabetes mellitus (IDDM, 1. Typ) Gonadok: Azoospermia Hvpophysis: Autoimmun hypophysitis (Hypophysis hypofunctio), Polyglandularis autoimmun syndromák.

Tápcsatorna: Chronicus atrophias gastritis, Colitis ulcerosa, Crohn betegség, autoimmun chronicus aktív hepatitis, primer biliaris cirrhosis, Szem: Ophthalmia sympathica, phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, endogén uveitisek. Idegrendszer: Sclerosis multiplex, Myasthenia gravis, Guillan-Barré szindróma, idiopathiás polyneuritis Szív: Postinfarctusos szindróma, autoimmun cardiomyopathiák Vese: anti-GBM-nephritis, Goodpasture szindróma, idiopathiás glomerulonephritisek Vér: Autoimmun haemolyticus anaemiák, gyógyszer indukálta haemolyticus anaemiák, aplasticus anaemiák, Idiopathias thrombocytopenias purpura, immunneutropeniák, antiphospholipid szindróma Tüdő: idiopathiás tüdőfibrosis Bőr: Psoriasis, pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, vitiligo, alopecia Szisztémás lupus erythematosus Írta: Dr. Kiss Emese Definíció: Klasszikus poliszisztémás autoimmun betegség, mely főként fiatal nőket érint, a bőr és a

belső szervek gyulladásával és antinukleáris autoantitest pozitivitással jár. Epidemiológia: Incidencia: 2-7/100 000/év, prevalencia: 50-100/100 000. Nő: férfi arány 910:1 felnőttkorban, alacsonyabb (4-5:1) 20 év alatt és 60 év felett Ilyen életkorban 10-10%ban jelentkeznek az első tünetek, klasszikusan a betegség kezdete a 20-40 éves korra tehető Gyakoribb kínai populációban és amerikai négereken, továbbá rossz szociális körülmények között élőkön. Etiológia: Mutifaktoriális kórkép. Genetikai fogékonyságon túl provokáló fakorok szükségesek. Genetikai tényezők szerepére utal: Familiaritás. Első fokú rokonokban gyakorisága 1% Egypetéjű ikrek közötti konkordancia 24-50%, heterozigótákban 2%. Összefüggés észlelhető MHC-II génekkel és öröklött komplement deficienciákkal. Provokáló tényezők: Fertőzések, UV sugárzás, gyógyszerek, stressz. Pathomechanizmus: Fokozott apoptosis, ez autoantigén kínálatot

jelent. Autoreaktív T sejtek megjelenése, poliklonális B sejt aktivitáció. Fokozott autoantitest termelés Károsodott immunkomplex clearance, következményes IK lerakódás. Komplement aktiváció Jellemző autoantitestek SLE-ben Anti-dsDNS, anti-ss-DNS, anti-hiszton, anti-nukleoszóma, Anti-Sm, aSS-A, aSS-B. Anti-kardiolipin, lupus antikoaguláns ANCA PNCA Sejtfelszíni molekulás elleni AT-ek Anti-Ku Az antitestek pathomechanizmusa: Immunkomplex mechanizmus. Antitest-dependens citotoxicitás Anti-neutrofil citoplazmatikus antitest, granulocyta aktiváció Anti-foszfolipid antitestek trombózis keltése révén. Diagnosztikai kritériumok az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) javaslata alapján 1. Pillangó erythema 2. Discoid laesio 3. Fényérzékenység 4. Nyálkahártya fekély 5. Polyarthritis (nem erozív) 6. Savóshártya gyulladás (pleuritis, pericarditis) 7. Vese érintettség (0,5 g/nap feletti proteinuria, sejtes cilinderek az üledékben) 8. Központi

idegrendszeri tünetek (epilepszia, pszichózis) 9. Vérképzőrendszeri eltérések (autoimmun haemolythicus aanemia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphopenia) 10. Immunológiai eltérések (Anti-DNS, anti-Sm pozitivitás, anti-kardiolipin vagy lupus antikoaguláns) 11. Antinukleáris antitest pozitivitás A biztos diagnózishoz 4 tünet szükséges. Klinikai tünetek: Bőr: Pillangó erythema, subacut lupus erythematosus, discoid LE, livedo reticuláris, vasculitis, fényérzékenység, Raynaud szindróma. Mozgásszervi: nem erozív, nem deformáló szimmetrikus polyarthritis. Fokális myositis Cardio-vasculáris: Pericarditis, myocarditis (szívelégtelenség, aritmiák), endocarditis (Libman-Sacks verrucosus, non-infektív endocarditis, valvulitis). Légúti: Pleuritis, alveolitis, pulmonális hypertensio, pulmonális haemorrhagia. Gastro-intestinális: mezenteriális trombózis, pancreatitis, máj és lép megnagyobbodás. Egyéb: lympadenopathia, sicca szindróma, fokozott

trombózis rizikó, vetélések. Vese érintettség: WHO klasszifikáció (I. minimál change, II mezangiális, III membranoproliferatív, IV. fokális sclerotizáló, V Membranosus, VI end stage renal disease) Neuro-pszichiátriai: convulsio, pszichózis, migraine, stroke, myelitis transversa, multiple mononeuritis, . Laboratóriumi eltérések: Gyorsult vörösvérsejt szedimentáció, magas CRP szint. Leukopenia, lymphopenia, thrombocytopenia, anaemia. Autoantitest pozitivitás. Hyper-gammaglobulinaemia. Hypocomplementaemia. Magas keringő immunkomplex szint. Kóros vesefunkciók és vizelet lelet. Egyéb vizsgálati lehetőségek: EKG, echocardiographia, mellkas és ízületi Rtg, hasi ultrahang, légzésfunkciós teszt. Koponya MRI. Doppler ultrahang Bőr és vese biopszia. Differenciális diagnózis:  Más szisztémás autoimmun betegségek.  Rheumatoid arthritis.  Reumás láz.  Infektív endocarditis.  Primer antifoszfolipid szindróma.  Egyéb

veseelégtelenséget okozó betegségek.  Lymphoproliferatív betegségek, hematológiai betegségek, lymphomák  Rák  Tuberkulózis, szifilisz. Prognózis: 5 éves túlélés 90%, 10 éves túlélés 80%. Számos életet veszélyeztető szövődménye lehet Mások rokkantsághoz vezetnek. Rosszabb a prognózis 20 éves kor alatt és 60 év felett, valamint férfiakban. A vese és a központi idegrendszer érintettsége, valamint a vérképzőszervi eltérések rontják a túlélést. A társuló szekunder antifoszfolipid szindróma is negatív prognosztikai paraméter.   Kezelés: A provokáló szerek mellőzése. Fényvédők.       Antimaláriás szerek. NSAID-ok és coxibok. Kortiko-szteroidok. Immunszuppresszív citosztatikumok: azathioprine, cyclophosphamide, methotrexate. Immunmodulánsok: cyclosporin A, mycophenolat mophetil, egyéb gyógyszerek. Más lehetőségek: plazmaferezis, nagy dózisú intravénás immunglobulin Alcsoportok: 1.

Neonatális LE - Anyai autoantitestek átjutása a placentán. - Anti-SS-A fontos, anti-dsDNA jelen lehet. - Átmeneti állapot. - Súlyos generalizált bőrtünetek. - Thrombocytopenia, autoimmun haemolysis. - Szteroid kezelés. 2. Időskori SLE - Nem olyan súlyosak a tünetek. - Daganat kizárása kötelező. - Főleg mozgásszervi tünetekkel és savóshártya gyulladással jár. - Anaemia, gyorsult vörösvérsejt süllyedés. - NSAID vagy kisdózisú szteroid terápia rendszerint elegendő. 3. Subacut cutan LE - Nagy százalékban észlelhető fényérzékenység. - Típusos annular vagy papulo-squamosus kiütések. - Anti-SS-A jelenlétéhez asszociálódik. - Súlyos vese és központi idegrendszeri érintettség ritka. - Fényvédők, lokális szteroidok, antimaláriás szerek, kisdózisú szteroid kezelés elegendő. 4. Gyógyszer-indukált LE - HLA DR4 asszociáció. - Lassú acetilátorok. - Anti-hiszton (H2A, H2B) antitestek. - Gyakoribb idősebb korban. - A tünetek

szerényebbek. - Az esetek 60%-ban reverzibilisek. - Discoid lézió, központi idegrendszeri és vese érintettség ritka. - Kisdózisú szteroid kezelés gyakran szükséges a provokáló gyógyszer elhagyása mellett