Kémia | Biokémia » Dr. Bánhegyi Gábor - A metabolizmus integrációja

A metabolizmus integrációja Bánhegyi Gábor 2007. december 4 Ezt kell integrálni Az integráció szintjei • molekuláris • a fő anyagcsereutakon belül • az anyagcsereutak között (celluláris és szubcelluláris szint) • szöveteken belül (intercelluláris) • szerveken belül • szervek között • a teljes szervezet szintjén A metabolizmus fő jellegzetességei • ATP: univerzális energiatranszfer • NAD(P)H: univerzális elektrontranszfer • konvergencia: a katabolikus folyamatok kevésféle végterméket eredményeznek • divergencia: az anabolikus folyamatok kisszámú molekulaféleségből indulnak ki • a katabolikus és anabolikus folyamatok – legalább részben – külön utakon folynak Az integráció eszközei – I. Szubsztrátellátás táplálkozás – direkt hatás – indirekt hatás (szignál) Urea ciklus (ammónia + ornitin) Glukoneogenezis a májban Az integráció eszközei – II. Izoenzimek - különböző

kinetikai paraméterekkel glukokináz vs. hexokináz GLUT 2 vs. GLUT 4 - eltérő szabályozással allosztérikus: piruvát kináz máj vs. izom foszforilációs: foszfofruktokináz 2 - kompartimentáció - eltérő koenzim izocitrát dehidrogenáz (citoszól vs. mitoch) Az integráció eszközei – III. Enzimaktivitás szabályozása a szabályozott reakció általában - elkötelező lépés (gyakran 1.) - irreverzibilis - ciklus része (reciprok szabályozás, fokozott hatékonyság) Módjai: - allosztérikus (ms – s) - kovalens módosítás (s – min) - enzimindukció (h – nap) A B Az integráció eszközei – IV. Kompartimentáció – szubcelluláris integráció export: szekréciós fehérjék, glukóz stb. aerob energiatermelő folyamatok: β-oxidáció citrát-ciklus bioszintetikus folyamatok: zsírsav, szteránváz, aminosav, nukleotid ketogenezis glikolízis pentóz foszfát ciklus Többkompartimentumos: urea ciklus, glukoneogenezis aerob katabolikus

NEM energiatermelő reakciók TRANSZPORT! Az integráció eszközei – V. Enzim – enzim kölcsönhatások - membránlokalizáció (scaffold) mitokondriális és mikroszómális elektrontranszfer - multienzim komplexek aminosav, nukleotidszintézis - szubsztrát channeling - egy fehérje több katalítikus aktivitású doménnel NO szintáz, FFK2/F2,6biszfoszfatáz, zsírsav szintetáz Az integráció eszközei – VI. Sejt – sejt közötti kapcsolatok - asztrocita és neuron - Kupffer sejt és hepatocita Szervek közötti kapcsolatok - ciklusok: máj anabolikus, periféria katabolikus Cori-kör alanin-ciklus epesavak, glukuronidok enterohepatikus recirkulációja glutation, (aszkorbát) A szervek biokémiája Agy Testsúly 2%-a Oxigénfogyasztás 20%-a 50% a Na-K ATPáz működésére Glukózfogyasztás 60%-a min. [glukóz] ≈ 2,5 mM alternatív energiaforrás: ketontestek A glikogéntartalék minimális Izom Energiaforrások: glukóz (glikogén +

felvétel GLUT4) zsírsavak ketontestek NINCS G6Páz és glukóz export! Glikogenolízis és glikolízis összehangoltan, egy irányba működik Vglikolízis >> Vcitrát ciklus Tehát: laktát ↑↑ Izomkontrakció energiaellátása • 0 – 4 s: foszfokreatin • foszfokreatin + ADP ↔ ATP + kreatin • 4 s - : glikolízis laktát • oxigénadósság Maximális teljesítmény 20 s-ig glikogén elágazások pH csökkenés (7,0 6,4) FFK ↓ Szívizom Szigorúan AEROB működés 40% mitokondrium! Metabolizál: mindent (zsírsav a preferált, glukóz, ketontestek, piruvát/laktát!) Kis glikogéntartalék Zsírszövet 15 kg, 135000 kcal TG, 3 hónap glukóz GLUT4 glukóz glicerol-3-P TRIGLICERID acil-KoA zsírsav LPL VLDL kilomikron glicerol glicerol májba HSL zsírsav zsírsav-albumin komplex Vörösvértest nincs mitokondrium csak anaerob metabolizmus glikolízis, pentóz foszfát ciklus PPP Máj Májspecifikus reakciók és folyamatok: -

GK, GLUT2, G6Páz - VLDL szintézis - epesav szintézis (szteránváz eliminálás) - ketontestek szintézise - ureaciklus - plazmafehérjék - antioxidánsok szintézise - porfirin lebontás - biotranszformáció Energianyerés: - aminosavakból származó ketosavak Szubsztrátáramlás a fő reakcióutak között • Szénhidrát lipid – szénhidrát katabolizmus acetil-KoA zsírsav és koleszterol szintézis – pentóz-foszfát út NADPH zsírsav és koleszterol szintézis – glikolízis dihidroxiaceton-P glicerol-3-P triglicerid és foszfolipid szintézis • Lipid szénhidrát – lipolízis glicerol glicerol-3-P dihidroxiaceton-P glukoneogenezis (v. glikolízis) – páratlan szénatomszámú zsírsavak propionil-KoA metilmalonil-KoA szukcinil-KoA glukoneogenezis – páros szénatomszámú zsírsavak acetil-KoA glukóz Ketontestből glukóz? CYP2E1 CYP2E1 piruvát glukóz Elágazási pontok az anyagcserében I. glikoproteinek hexuronsav

ciklus G6P: táplálkozás vagy éhezés Elágazási pontok az anyagcserében II. piruvát: glukogén vagy ketogén metabolizmus Elágazási pontok az anyagcserében III. acetil-KoA: energiatermelés vagy energiatárolás A táplálékbevitel és az anyagcsere integrációja • szakaszos vs. folyamatos • tárolás vs. mobilizálás • elsődleges jelek: a tápanyagmolekulák – glukóz, zsírsavak, aminosavak (Leu) • másodlagos jelek: specializált szenzor sejtek hormonjai (inzulin/glukagon) • harmadlagos jelek: intracelluláris hírvivők (cAMP, AMP) A glukóz forrása és felhasználása 1 0-4h 2 4 – 16 h 3 16 – 32 h 4 32 + 5 hosszantartó glukóz forrása exogén máj glikogén máj glukoneogenezis és glikogén máj, vese glukoneogenezis vese, máj glukoneogenezis glukózt használ minden szerv máj kivételével minden szerv izom és zsírszövet kevésbé agy, vvt, vese medulla vvt, agy agy glukóz glukóz glukóz glukóz,

ketontestek ketontestek, glukóz Vérkoncentrációk • • • • • Glukóz Zsírsavak Alanin Laktát + piruvát Ketontestek 5 mM 3 mM 0,1 mM 1 mM 0,8 mM 0,1 mM 2,5 mM 0,5 mM 0,1 mm 5 mM Táplálkozás után aminosavak CO2 zsírsavak trigliceridek (kilomikron) Éhezéskor Energiatartalékok Átkapcsoló mechanizmusok a májban I. • Szubsztrátellátás – éhező • zsírsav (ketogenezis) • glukoneogenetikus prekurzorok (glukoneogenezis) • Allosztérikus hatások – táplált • • • • • • glukóz (G6P): foszforiláz↓, glikogén szintáz↑ - glikogénszintézis ↑ F2,6P: F1,6Páz↓, foszfofruktokináz 1↑ - glikolízis ↑ F1,6P: piruvát kináz ↑ - glikolízis ↑ piruvát: piruvát dehidrogenáz ↑ - zsírsavszintézis ↑ citrát: acetil-KoA karboxiláz ↑ - zsírsavszintézis ↑ malonil-KoA: karnitin palmitoiltranszferáz ↓ - zsírsavoxidáció ↓ – éhező • • • • • acetil-KoA: piruvát

karboxiláz ↑, piruvát dehidrogenáz ↓ - glukoneogenezis ↑ acil-KoA: acetil-KoA karboxiláz ↓ - zsírsavszintézis ↓ NADH: citrát-ciklus enzimei↓ - glukoneogenezis ↑ AMP: AMP-dependens protein kináz ↑ cAMP: cAMP-dependens protein kináz ↑ Átkapcsoló mechanizmusok a májban II. •Kovalens enzimmódosítás – éhező, foszforilált enzimek – aktív •foszforiláz kináz •foszforiláz •F2,6Páz – éhező, foszforilált enzimek - inaktív •glikogén szintáz •foszfofruktokináz2 •piruvát kináz •piruvát dehidrogenáz •acetil-KoA karboxiláz •HMG-KoA reduktáz •foszfoprotein foszfatázok Átkapcsoló mechanizmusok a májban III. •Enzimindukció – táplált (fokozott bevitel) •glikolízisben: glukokináz, piruvát kináz •NADPH generáló enzimek •zsírsavszintézisben: ATP-citrát liáz, acetil-KoA karboxiláz, zsírsav szintáz, deszaturáz •HMG-KoA reduktáz – éhező •glukoneogenezisben: G6Páz,

foszfoenolpiruvát karboxikináz (PEPCK) •aminotranszferázok •urea ciklus enzimei •ketontest szintézis és lebontás enzimei Az éhező típusú szabályozás megjelenik • diabetes mellitus – abszolút v. relatív inzulinhiány – glukagon túlsúly – glukóz, lipoprotein, ketontest akkumuláció • stressz – inzulin antagonisták (katekolamin, glukokortikoid, glukagon) túlsúlya – katabolikus hatás minden szervben – glukóz, zsírsav akkumuláció • alkoholizmus – – – – redukáló ekvivalensek feleslege a májban gátolt glukoneogenezis, fokozott zsírsavszintézis hipoglikémia, magasabb zsírsav és ketontest szinttel másodlagos hiperglukagonémia • terhesség – placenta laktogén: lipolízis a zsírszövetben • extrém izommunka – hipoglikémia, glukagon túlsúly