Egészségügy | Sebészet » Dr. Oláh Attila - A pancreas sebészete

Oláh Attila dr. Petz Aladár M. Kh Seb O A pancreas sebészete Acut pancreatitis Az e tárgyban megjelent közlemények egy része az örökzöldnek tekinthető prognosztikai faktorok témájával foglalkozik. Újdonságnak számít a trypsinogen aktiváló peptid kimutatásán alapuló, korai markerként használható “Tapkit” (Biotrin) forgalomba hozatala. A pathophysiologiai alapok egyre pontosabb feltérképezésével, az újabb és újabb gyulladásos mediátorok megismerésével egyben terápiás lehetőségként merül fel azok gátlása is. Ezek jelentős része még csak állatkísérletekben működik (ICAM-1 és PECAM-1 ellenes antitestek), ám a pl atelet activating factor (PAF) inhibitor Lexipafant klinikai alkalmazásával már konklúziók levonására is alkalmas mennyiségű tapasztalat kezd összegyűlni. A terápiás algoritmusok vonatkozásában az ún. be rni szisztéma látszik “gold standard”-nek, amely a steril necrosisok konzervatív kezelését

ajánlja, az infectio detektálásának kulcspontjának pedig a finomtű-aspiratiót tekinti. Műtéttechnikai újdonságnak számító közlemény ebben a tárgykörben nem jelent meg. Egy római munkacsoport (Brisinda és mtsai.) 227 beteg kapcsán vizsgálta a különböző laboratóriumi paramétereket és score-rendszereket (1). Megállapításuk szerint a n ecrosis kialakulása és követése szempontjából az APACHE II score a leghasznosabb. Hasonló megállapításra jutott 150 beteg követése során egy barcelonai munkacsoport is - ők azokat a prognosztikai faktorokat keresték, amik segítségével a t erápiás algoritmusban meghatározható, mely betegeknél történjen CT vagy UH vezérelt finomtű-biopszia felülfertőződés gyanúja miatt (2). Multivariációs analysisük során csak az APACHE II score és a C-reaktív protein szint változása állt szignifikáns összefüggésben a necrosis inficiálódásával. Veronai, bolognai és nápolyi sebészek egy

multicentrikus vizsgálatsorozat keretében 539 beteg kapcsán vizsgálták a felvételt követően 24 órán belül mért serum creatinin szint és a mellkas rtg felvételen látható eltérések prognosztikai szerepét (3). Összesen a betegek 30%-ánál alakult ki necrosis A mellkas rtg a betegek közel 20%-ában mutatott valamilyen pathologiás jelet (pleuralis effusio, densitasbeli eltérés, stb.) A se creatinin szint az összes beteg 9,5%-ánál bizonyult 2 mg/dl-nél magasabbnak. Mindkét prognosztikai faktor szignifikáns összefüggést mutatott mind a mortalitással, mind a necrosis megjelenésével, mind a necrosis felülfertőződésének kialakulásával, így a szerzők mindkét paramétert igen korai, 24 ór án belül is használható prognosztikai faktornak tartják. Claus Niederau szerkesztésében igen jó összefoglalók jelentek meg a Hepato-Gastroenterology hasábjain a pathophysiologiai kutatások legújabb eredményeiről (4). Ma már nyilvánvaló, hogy az

acut pancreatitis korai fázisának egyik legjelentősebb mozzanata, trigger-mechanizmusa a t rypsinogen és a l ipase-phospholipase aktiváció. A phospholipase A2-nek kulcsszerepe van a mediátorok láncreakciójában, így értelemszerűen az egyik legtökéletesebb markere is a folyamatnak. Úgy tűnik, az aktiváló fehérjék közül a trypsinogen aktiváló peptid (TAP) viszont alkalmas arra, hogy a klinikumban is alkalmazható, korai gyors-teszt gyanánt (TAPKIT, Biotrin, Ireland) már akár 24 órán belül segítségünkre legyen a folyamat prognózisának megítélésében. Az első multicentrikus (Ulm, Liverpool, Helsinki, Dublin), 246 beteg vizsgálatán alapuló prospectiv study igen biztató eredményei a European Pancreatic Club 1999-es Lüneburgi Kongresszusán már prezentálásra kerültek (5). A széles 1 körben elterjedt és megbízható CRP mellett ugyanakkor a PAP (pancreatitis-associated protein) tűnik a leginkább stimulált korai fázis-fehérjének. A

Niederau által szerkesztett, egy téma köré csoportosított cikkek foglalkoznak az oxydativ stress és az intracellularis calcium szerepével is, melyek mindegyike az enzim-aktiváció triggereként szolgálhat a pancreatitis korai fázisában. A már említett kísérletek közül, melyek az acut pancreatitis kezdeti szakaszában történő mediátor-gátlások elvén alapulnak, kiemelendő az ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) monoclonalis antitesttel történő gátlása. Az elsősorban a pulmonalis és septicus szövődmények kialakulásának mediátor folyamatában kiemelt szerepet játszó ICAM-1 ellenes antitestekkel a H arvard munkacsoportjának (Werner és mtsai.) - állatkísérletekben - látványos eredményeket sikerült elérni, elsősorban a pulmonalis szövődmények csökkentése terén (6). Az anti-ICAM-1 terápia hatásmechanizmusa elvben nagyon hasonló a PAF antagonista Lexipafantéhoz. Bizonyos szempontból mégis több reményt fűznek hozzá, mivel a

csak nagyon korai fázisban effectussal bíró Lexipafanttal szemben az ICAM-1 inhibitor kezelés - éppen az ICAM-1 későbbi megjelenése miatt - időben szélesebb terápiás ablakkal bír. A lundi munkacsoport mind a Lexipafant, mind az ICAM-1 ellenes antitestek, mind a PECAM 1 (platelet endothelial cell adhesion molecule) ellenes antitestek bélfal barrier funkcióra gyakorolt hatását vizsgálta állatkísérletekben (7). Mindhárom kezelési séma szignifikánsan csökkentette az endothel barrier dysfunctióját, a systemás IL-1 koncentrációt, és a lokális leukocyta felszaporodást. A Digestive Surgery hasábjain Colin Johnson közöl egy áttekintést a PAF (platelet activating factor) antagonisták szerepéről acut pancreatitisben (8). Bár számos egyéb vegyület mutat szignifikáns PAF antagonista hatást, melyeket úgy az asthma, mind a septicus shock kezelésében korábban már alkalmaztak, csak a PAF receptorokhoz speciálisan kötődő Lexipafant (BB-882,

British Biotech, Oxford, UK) került acut pancreatitis kapcsán klinikai kipróbálásra. Ezidáig három prospectiv vizsgálatsorozat eredményét publikálták Kingsnorth illetve McKay és mtsai. fázis II-es, placebo kontrollált vizsgálatot végeztek 83 i lletve 50 betegen. Mindkét tanulmány a MOF (multiorgan failure) előfordulásának és súlyosságának szignifikáns csökkenését tapasztalta a Lexipafant csoportban. Fenti vizsgálatokat egy multicentrikus, fázis III-as study követte a British Acute Pancreatitis Study Group részéről A csak súlyos pancreatitises eseteket felölelő vizsgálat (APACHE II > 6) szerint a Lexipafant itt is csökkentette az organ failure score mértékét a control csoporthoz képest, de kétségtelen tény, hogy a mortalitas szignifikánsan csak azokban az esetekben csökkent, ahol a kezelést a tünetek kialakulását követően 48 órán belül megkezdték. Fentiek alapján vonták meg az analógiát a myocardialis infarctus

thrombolyticus kezelése és az acut pancreatitis PAF antagonista terápiája között. Az igazsághoz tartozik ugyanakkor az a tény is, hogy - bár még nem publikált adatok, csak szóbeli közlések alapján - az USA-ban jelenleg is folyó fázis III-as multicentrikus study nem igazol hasonló pozitív effectust. Ugyancsak szóbeli, és hivatalos forrásból meg nem erősített információ, hogy a B ritish Biotech maga sem elégedett a fázis III-as vizsgálatok eredményeivel, és - tekintettel arra, hogy kifejlesztésekor ennél lényegesen hatásosabb szernek vélték - a cég felhagy a Lexipafant további vizsgálataival. Néhány közlemény kapcsán találkozunk becsületes utóvéd-harcokkal is, melyek egy-egy korábbi, nagy várakozással beharangozott, majd helyére került szert vizsgálnak. Egy török munkacsoport az intravenásan adott octreotid-ról állapítja meg tudományos alapossággal, hogy alkalmazásával szignifikánsan sikerült csökkenteni a pancreas

illetve a retroperitoneum oedemáját (9). Valójában ezek a különbségek meglehetősen indifferensek a kórkép kimenetele szempontjából, amit az is demonstrál, hogy a morbiditást illetve a mortalitást illetően semmilyen különbséget nem észleltek. Az a megállapítás pedig, hogy az octreotid csoport betegei “szignifikánsan hamarabb tolerálták a per os táplálást, mint a kontroll csoport (3.7 vs 49 nap)” 2 fényesen igazolja, hogy a biometriai számítások köntösébe bújtatva bármilyen zöldség szalonképessé válik és eladható. Az Ingemar Ihse nevével fémjelzett lundi munkacsoport (Hammarström és mtsai.) retrospektív módon dolgozta fel 96 biliaris pancreatitis miatt ERCP vizsgálaton átesett beteg adatait (10). A betegek mindegyike enyhe, oedemás pancreatitis jeleivel került vizsgálatra, a súlyos esetek nem szerepelnek ebben az analysisben. Negyvenkilenc betegnél igazoltak epeúti kövességet (1. csoport), mindegyiküknél megtörtént

az EST Negyvenhét betegnél (2 csoport) az ERCP során (már) nem igazolódott epeúti kő. Itt 15 esetben végezték el az EST-t A szerzők nem találtak a két csoport között sem a hospitalisatiót tekintve, sem a szövődmények tekintetében szignifikáns különbséget, így véleményük szerint enyhe pancreatitis esetében nem indokolt a rutinszerűen elvégzett korai EST. A cikk hangsúlyozza, hogy súlyos esetek nem szerepelnek a vizsgált anyagban, és papillába ékelt kő mindössze négy betegnél fordult elő. Ez utóbbi esetben természetesen nem kérdőjelezhető meg az EST létjogosultsága. Az enyhe, oedemás acut biliaris pancreatitisek jelentős részében a kő spontán passzálódik át a papillán keresztül. Ezekben az esetekben valószínűleg nem profitál a beteg a korai EST-ből Sajnos azonban jelenleg semmilyen módszerrel nem tudjuk korán kiszűrni azokat az eseteket, ahol a kő spontán távozása már megtörtént vagy nagy valószínűséggel

várható. Powell és mtsai. a Nagy-Britanniai Sebész Társaság több mint 1100 tagjának kiküldött kérdőív alapján mérte fel az acut pancreatitis kapcsán alkalmazott antibiotikus prophylaxis hazai gyakorlatát (11). Az összesen 429 értékelhető válasz kapcsán kiderült, hogy az angol sebészek 88%-a alkalmaz prophylaxist súlyos vagy várhatóan súlyos esetben. A választott antibiotikum 72%-ban valamilyen cephalosporin, 46%-ban pedig konkrétan cefuroxim. Említésre méltó még a kérdőívek kapcsán az a tény, hogy a választ adó sebészek több mint 10%-a számol be az antibiotikus prophylaxis valószínű következményeként észlelt gomba-sepsisről, pseudomembranosus colitisről illetve methicillin- rezisztens Staphylococcus aureus megjelenéséről. A görög Kalfarentzos és munkacsoportja a necrotisáló pancreatitisek általuk alkalmazott kezelési sémájáról számol be 26 beteg kapcsán (12). A szerző személye és a cikk - a viszonylag kis

betegszám ellenére - azért érdemel említést, mert 1997-ben ők közölték a korai jejunalis táplálással történt első randomizált, prospectiv vizsgálatsorozat eredményeit. A mostani vizsgált periódus részben fedi az előző study beteganyagát, ami kissé zavarba ejtheti a figyelmes olvasót. A szerző mindenesetre ügyesen siklik át e tény fölött, és ügyel arra, hogy ne kerüljön ellentmondásba önmagával. A jelenleg vizsgált 4 é ves periódus során a 26 súlyos necrotisáló pancreatitis kapcsán minden esetben finomtű-aspiratiót (FNA) végeztek SIRS (systemic inflammatory response syndrom) jelei esetén (13 eset). Igazolt infectio esetében (7 fő) műtétet végeztek, míg negatív FNA után (6 fő) folytatták a konzervatív terápiát. Az inficiált necrosis csoportjában 14,2%-os volt a halálozás, míg az FNA negatív ill. SIRS jeleit nem produkáló 19 fős csoportban a mortalitas 5,2%-nak bizonyult. Az össz-mortalitas (7,7%) lényegesen

alacsonyabb volt, mint a történelmi kontroll-csoportként használt korábbi 10 é v hasonló beteganyagának 26,6%-os halálozása. Az algoritmus, amelyet a munkacsoport használt, lényegében teljesen megfelel a B üchler által preferált, ún. “berni konszenzus” terápiás sémájának, melynek kulcspontja az (akár többször ismételt) FNA. Amennyiben ez negatív, azaz a necrosis steril, műtét nem indokolt. Érdemes itt megjegyezni, hogy a “sebészi passzivitás” kereteit maga Büchler is kezdi kitolni, azaz néhány esetben - ha a beteg klinikai állapota megengedi - még FNA pozitív esetben is kivár a műtéttel. Saját anyagunkban két esetben mi is eltekintettünk az FNA pozitív beteg necrosectomiájától, és - az egyébként jó általános állapotú - betegek idővel demarkálódott abscessusát később percutan drainage-al sikerült megoldani. Mindez persze felveti annak a 3 kérdését, hogy az ún. atlantai klasszifikáció kategóriái mennyire

határozhatók meg pontosan a betegágy mellett, illetve azok az idő során mennyire folyhatnak át egymásba. Hasonlóan felmerül az atlantai klasszifikáció kérdése Herder és mtsai. (North Carolina, USA) közleménye kapcsán (13). Retrospektív vizsgálatuk során percutan drainált illetve sebészileg kezelt pancreas pseudocysták eredményeit hasonlították össze. Míg a percutan drainage csoportjában csak 42% volt a s ikerességi ráta, a s ebészileg kezelt esetekben ez 88%-nak bizonyult. Ennél jóval meglepőbb, hogy a percutan drainált betegek 16%-át (!) elvesztették, míg a sebészi csoportban nem volt halálozás. A cikk konklúziója szerint a percutan kezelés minden szempontból (morbiditas, mortalitas, hospitalisatio, sikeresség) hátrányosabb a sebészi megoldásnál. A vizsgálatnak ugyanakkor jól láthatóan vannak igen gyenge és támadható pontjai. Először is durván összemossa a postacut folyadékgyülemek és a chronicus pancreatitis talaján

keletkezett pseudocysták csoportjait. Ugyancsak összemosásra kerülnek az - időbeni continuitásban akár egymást követő - atlantai terminológiák, mint a folyadékgyülem, pseudocysta, fertőzött pseudocysta, abscessus. A vizsgálat értékét jelentősen rontja annak retrospektív jellege, valamint az a tény, hogy a két kezelési metódust teljesen más munkacsoport indikálta, illetve végezte. A két team nyilvánvalóan eltérő mentalitását demonstrálja, hogy a percutan drainage csoportjában még a sikertelen esetekben is átlagosan 51 napig próbálkoztak a katheterek cseréjével, és az átlagos hospitalisatio időtartama 31 nap volt a sikeres, míg 56 nap (!) a sikertelen esetekben. A precíz kritériumokon alapuló algoritmus szükséges voltát példázza Kasperk és mtsai. (Aachen) közleménye, melyben 76 súlyos acut pancreatitis műtéti eredményeiről számolnak be (14). Szerzők a “flexibilis” sebészi megközelítést hangsúlyozzák, mellyel -

saját értékelésük szerint - kitűnő eredményeket lehet elérni. A 9,2%-os összmortalitas látszólag valóban jó eredménynek tűnik. Azonban figyelmesen átolvasva az adatokat, kiderül, hogy az operált betegek mindössze 74%-ában találtak necrosist, és az első műtét során azok közül is csak 39% volt fertőzött. A 76 operált beteg között olyanok is szerepelnek, akiknél a műtéti indicatio “acut has” vagy “romló általános állapot” volt, míg a műtéti megoldások között találunk cholecystectomiát is. Még meglepőbb, hogy a 76 ún súlyos pancreatitises beteg közül 35 Ranson score-ja még a 3-at sem érte el (0=5; 1=13 ; 2=17). A közlemény alapján inkább az válik nyilvánvalóvá, hogy a műtéti indicatio ilyen “flexibilis” megközelítésével számos beteg kerül feleslegesen műtétre, akiket később csak heroikus műtétek sorozatával lehet megmenteni. Igen érdekes tényre világít viszont rá egy finn munkacsoport

retrospektív vizsgálata, melyben egy intézmény (University Central Hospital, Turku) 25 éves periódusában (1971-1995) analizálták az acut pancreatitis mortalitásának alakulását (15). A 3921 be teg adatainak elemzése kapcsán arra a meglepő következtetésre jutottak, hogy az utolsó 15 é v alatt, azaz a hetvenes évek vége óta semmilyen újabb módszerrel nem sikerült tovább csökkenteni a kórkép halálozási arányát. Chronicus pancreatitis A sebészi jellegű alapkutatások terén változatlanul Helmut Friess és a berni munkacsoport közleményei állnak az élvonalban. A chronicus gyulladás és tumor praeoperativ differenciál-diagnosztikájának problémáját az FDG-PET módszer jelentősen segíteni látszik. Beger és az ulmi munkacsoport a duodenum-megtartásos resectióval szerzett 26 év tapasztalatát prezentálja. Több közlemény is foglalkozik a lépmegtartás szerepével distalis resectio során Friess és mtsai. a ch ronicus pancreatitissel

járó fájdalom neuro-morphologiai 4 elváltozásainak hátterében álló genetikai rendellenességeket tanulmányozták 24 resecált specimen RNS vizsgálata során (16). Megállapításaik szerint mind az NGF (nerve growth factor), mind annak elsődleges receptora, a tyrosin kinase receptor A (TrkA) expressiója szignifikánsan magasabb volt a normál pancreas szövetéhez képest. További, a sebészi referátum kereteit már meghaladó, így itt nem részletezett vizsgálataik eredménye alapján feltételezhető, hogy többek között az NGF - TrkA aktivációs folyamata áll a perineurium pathomorphologiai elváltozásainak hátterében. Ugyancsak a berni munkacsoport RNS vizsgálatai igazolták a CTGF (connective tissue growth factor), az azt szabályzó TGF-β (transforming growth factor), valamint receptorainak overexpressióját chronicus pancreatitisben (17). Feltételezhetően ezen fehérjék tehetők felelőssé az extracellularis matrix fokozott synthesiséért

illetve felszaporodásáért, amely végül a fokozott fibrogenesist eredményezi. Howard Reber és munkacsoportja (Los Angeles) változatlanul a chronicus pancreatitis egyik pathophysiologiai okaként feltételezett és sokat vitatott teóriáját, a compartment syndromát illetve a sebészi decompressio arra gyakorolt hatását próbálja igazolni állatkísérletes modellben (18). Az elv lényege, hogy az idült gyulladás során felszaporodó collagen állomány, a jelentősen eltolódó C/TP (collagen / total protein) arány következtében csökken a pancreas vérellátása, romlik a microcirculatio és a s zöveti ischaemia miatt csökken a p H. A kísérletes körülmények között létrehozott chronicus pancreatitis modellben a korán, 2-4 hét múlva elkészített pancreatojejunostomia mindezeket a változásokat jelentős mértékben vissza tudta fordítani. A freiburgi munkacsoport az FDG-vel (2-fluoro-2-deoxy-D-glucose) végzett PET (positron emissiós tomographia)

értékét vizsgálta a chronicus pancreatitis / pancreas carcinoma differenciál-diagnózisának vonatkozásában (19). Az összesen 48, későbbiekben szövettanilag is igazolt eset kapcsán a módszer hallatlanul pontosnak bizonyult. Tumor esetén sensitivitása és specificitása 96% ill. 100%, míg chronicus pancreatitis esetében ez 100 ill 97% volt Öt esetben csak a PET vezetett korrekt praeoperativ diagnózishoz. Szerzők konklúziója szerint ez a non-invasiv módszer költséges volta ellenére is extrém mértékű segítség lehet a helyes műtéti indicatio felállításában. Hans Beger az általa kidolgozott duodenum-megtartásos fejresectióval operált eddigi teljes beteganyagát ismerteti az Annals of Surgery cikkében (20). Mindez 504 beteget jelent, 26 év alatt. Az utolsó 14 év utánkövetésének adatait dolgozza fel a közleményben Eredményei - jól láthatóan - semmilyen tekintetben nem reprodukálhatók mások által. Postoperativ mortalitása 0,8%, az

utánkövetésben résztvevő betegek aránya 94%. A betegek 91,3%-a fájdalommentes, 78,8%-a teljesen panaszmentes. Az endocrin funkció javulását észlelték a betegek 11%-ában A késői halálozás aránya mindössze 13%, míg a betegek 69%-a eredeti munkakörében dolgozik. Fentiek alapján Beger megkockáztatja a következtetést, miszerint a műtét nemcsak a betegek életminőségét javítja, de megváltoztatja a kórkép természetes lefolyását és jelentősen csökkenti a késői halálozás arányát is. Nos - amint ez a közleményt követő discussióból kiderül - ezt a szakma prominens képviselői (úgymint Prinz, Ihse, Frey, Traverso, Howard) szkeptikus fenntartással fogadják. Nehezen magyarázható, hogy még a radikálisabb, így elvben hatásosabb pylorus-megtartásos pancreatoduodenectomiával sem sikerült hosszabb távon senkinek elérni 90%-os panaszmentességet. Elég nehéz magyarázatot találni az endocrin funkcióban bekövetkező jelentős arányú

javulásra. A hasonló jellegű, hosszú távú utánkövetések ettől egységesen igen eltérő adataira (lényegesen magasabb késői halálozás, magasabb rokkantosítási arány) nem tűnik elégséges magyarázatnak a beteganyag eltérő volta, vagy akár a német lélek eltérő habitusa. A distalis resectio értékét taglalja két mértékadó közlemény is. Ugyancsak az ulmi 5 munkacsoport (Schönberg és mtsai.) elemzi 74 be teg adatait (21), míg a glasgow-i munkacsoport (Govil és Imrie) az ugyanezen időszak alatt operált 38 beteg kapcsán közöl eredményeket (22). Kiemelésre érdemes, hogy mindkét cikk hangsúlyozza és adatokkal támasztja alá a lépmegtartás potenciális szerepét, bár tény, hogy ezt technikailag mindkét munkacsoport csak az esetek egy részében tudta megvalósítani (34 ill. 57%-ban) A német beteganyag késői halálozása az 58 hónapos átlagos utánkövetés során 10 fő volt, és ebből 9 a splenectomisált csoportból. A

különbség akkor is figyelemreméltó, ha az esetek egy részében nehezen lehet közvetlen összefüggést találni a halálok és a splenectomia ténye között. A glasgow-i betegcsoport utánkövetése során pedig feltűnő, hogy míg a splenectomiával végzett resectiók után 57,1%-ban alakult ki diabetes, addig a lépmegtartással végzett műtétek után ez az arány mindössze 13,6% volt. Minden egyéb terápiára rezisztens, ún. small duct típusú chronicus pancreatitis miatt 5 esetben végzett total pancreatectomiát egy portlandi (USA) munkacsoport (23). A közlemény érdekessége, hogy a szigetsejt autotransplantatiót úgy oldották meg egy 1500 m érfölddel távolabb lévő intézettel kooperálva, hogy a transplantatumot 24 órával később, egy mesenterialis venában visszahagyott katheterbe juttatták be. Az öt beteg közül 3 e setben volt sikeresnek mondható a módszer, elérve a minimális inzulin-igényt, vagy akár a teljes inzulin mentességet. Nagy

beteganyag hosszú távú utánkövetésének eredményét közli a genfi munkacsoport (Bühler és mtsai.), 18 é v alatt operált 131 be tegük kapcsán (24) A 48 hóna pos átlagos utánkövetés során jelentős különbséget tapasztaltak az alkoholista és az alkoholt nem fogyasztó betegek 10 éves aktuális túlélésében (51% vs. 82%) Szignifikáns különbséget észleltek a fájdalommentesség vonatkozásában a műtéti típusok szerint: míg resectiók után ez 71% volt, decompressiós műtétek után mindössze 42%-ra csökkent a panaszmentes betegek aránya. A cikk alapvető konklúziója, hogy a hosszú távú túlélést elsősorban az alapbetegség etiológiája és nem a végzett műtéti típus determinálja. Pancreas tumorok Egyre nyilvánvalóbban szembe kell néznünk azzal a ténnyel, hogy sebészi módszerekkel csak a műtéti morbiditas és mortalitas csökkenthető, de a betegek túlélését nem tudjuk növelni. A jelenleg általunk operált pancreas

tumorok döntően túlnyomó többsége gyógyíthatatlan. A megoldás lehetőségét több irányban is keresik. Arra a tényre való tekintettel, hogy az ún."minute" (azaz 1 cm-nél kisebb) vagy akár a T1 carcinomák ötéves túlélése eléri a 60-70%-ot is, logikusnak tűnik a minél koraibb felismerésre való törekvés. Számos közlemény foglalkozik ennek lehetőségeivel, beleértve a tumormarkerek (pl. CA195), új képalkotó eljárások (FDG-PET), vagy genetikai módszerek (pancreasnedv cytologiai és K-ras oncogen mutáció vizsgálata) tárgyalását. Ma még csak futurisztikus elképzelés a veszélyeztetett csoportok (mint a chronicus pancreatitises, hereditaer pancreatitises, 50 év felett jelentkező friss diabeteses betegek) szűrése, de lehet, hogy néhány év múlva - a pancreatoscopia, endosonographia és a K-ras mutáció-vizsgálat rutinszerű alkalmazásával - mindez már gyakorlattá válhat. Több szerző foglalkozik a diagnosztikus

bizonytalanság problémakörével. Sokszor kerül a sebész abba a helyzetbe, hogy még nyitott hasnál sem tud egyértelmű szövettani diagnózishoz jutni. A cytologiai vizsgálatok és különböző biopsziák sensitivitásának mindössze 85-90% körüli értéke szolgál alapul arra, hogy a panc reas resectiót biztonsággal, elfogadható mortalitási rátával végző centrumokban alapos klinikai gyanú esetén is elvégezhető a pancreatoduodenectomia. Meglepően magasnak bizonyul egyébként a végleges szövettani vizsgálatok tévedési aránya is, ami - elsősorban statisztikailag - jelentősen befolyásolhatja a túlélési adatokat. A Mayo Klinika munkacsoportja ezeket a s tatisztikailag tévesen befolyásoló 6 tényezőket részletesen is elemzi. Változatlanul sok a bizonytalanság a távoli (peritonealis öblítőfolyadékban, ill. csontvelőben található) micrometastasisok jelentőségét illetően. A portalis vena resectiójának és a kiterjesztett,

extraradicalis lymphadenectomiáknak a t úlélésre gyakorolt pozitív hatását Japánnal ellentétben - ezidáig sem európai, sem amerikai sebészeknek nem sikerült egyértelműen igazolni. A palliativ resectiók bypass műtétekhez viszonyított jobb túlélése pedig valószínűleg csak a betegszelekció következménye. Két közlemény is foglalkozik a más intézetben irresecabilisnak tartott betegek re-exploratiójával és resectiós rátájával. A cystosus tumorokkal kapcsolatban egyre nagyobb teret kap az a vélemény, hogy ezen elváltozások a dignitás pontos praeoperativ tisztázása nélkül is műtéti indikációt képeznek. Rengeteg cikk foglalkozik azzal az igen kézenfekvő, ám a gyakorlatban szinte megoldhatatlan problémát jelentő kérdéssel, hogy milyen módon lehet tovább növelni a kisméretű, korai pancreas carcinomák felismerésének arányát. Meglehetősen egyértelműnek tűnik, hogy csak ez a járható út a curativ resectiók számának és

az ötéves túlélés arányának növelésére, amit jelenleg sem az ún. kiterjesztett műtétek, sem a különböző adjuváns terápiák nem képesek elérni. Ennek az erőfeszítésnek, azaz a korai carcinomák felismerésének, sőt a “high risk” betegek kiszűrésének szentel egy számot a Hepato-Gastroenterology, Ishikawa szerkesztésében (25). Nakaizumi és mtsai az ERCP során nyert pancreasnedv cytologiai, tumor marker és K-ras mutáció vizsgálatát elemzik (26). A bizonytalan felhasi panaszok, Wirsung-tágulat, kis pseudocysta, emelkedett enzimérték vagy egyéb, nem specifikus tünet miatt vizsgált 359 be teg egyikénél sem lehetett képalkotó eljárással feji térfoglaló folyamatot kimutatni. Az ERCP során nyert pancreasnedv cytologiai vizsgálata 15 e setben bizonyult pozitívnak. Mind a tizenöt occult carcinoma resectióra került és közülük - egy kivételével mindegyik beteg recidiva-mentes az átlagosan 5,5 éves utánkövetés során A

pancreasnedv CEA szintje szignifikánsan magasabb volt ezekben az estekben. K-ras mutációt a betegek 87%-ában igazoltak, de ez a chronicus pancreatitis miatt vizsgált esetek 46%-ában is előfordult. Ez utóbbit a szerzők a fokozott kockázatú betegek esetleges kiszűrésére ajánlják. Annak igazolására, hogy milyen arányú összefüggés van a k orai tumor mérete és a túlélés között, Ishikawa és mtsai. áttekintették a japán irodalomban fellelhető, összesen 36 ún “minute” - azaz 1 cm-nél kisebb - carcinoma regisztrált esetét (27). Harminchárom betegnek sem icterusa, sem egyéb specifikus tünete nem volt. Az ERCP alapján elvégzett exploratio, majd resectio 57%-os ötéves túlélést eredményezett. Azon betegek ötéves túlélése, akiknél sem az UH, sem a CT nem igazolt a műtét előtt térfoglaló folyamatot, még ragyogóbb volt, megközelítette a 70%-ot. Az adatok és a cikk azt sugallja, hogy bizonytalan eredetű enzimemelkedés, diszkrét

sonographiás jelek esetén is fontos elvégezni az ERCP-t. Takao és munkacsoportja ennél egy kicsit szélesebb merítéssel dolgozott, ők a T1-es tumorok arányát és túlélését vizsgálták összesen 86 saját betegük kapcsán (28). Ebbe a kategóriába, azaz az extrapancreaticus invasio nélküli tumorok csoportjába mindössze 10 eset tartozott. Az ötéves túlélés aránya itt is igen magas, 60%-os A szerzők megvizsgálták a nyirokcsomó és a p lexus érintettség arányát is ennél a t íz betegnél, melyek 10 illetve 0%-nak bizonyultak, szignifikánsan alacsonyabbnak, mint a nem T1 tumoroknál. Ezek a kis, időben észlelt tumorok tehát zömében gyógyíthatók. Az igazi kérdés, hogy milyen módszerrel lehet felismerni és detektálni ezeket a k orai carcinomákat. Elvben a tumor markerek lehetnének ideális eszközei ennek a feladatnak. Egy spanyol munkacsoport a CA195 értékét vizsgálta (29). Pancreas tumorokkal kapcsolatban viszonylag kevés

tapasztalatunk van ezzel az antigénnel. Andicoechea és mtsai a C EA-val hasonlították össze ezt a markert 67 malignus és 138 benignus pancreas beteg kapcsán. Eredményeik alapján a CA195 sensitivitása 7 szignifikánsan magasabb volt, és a 100 U/ml értékhatárt tekintve a specificitas tekintetében is jobbnak bizonyult, mint a CEA. Jelentős hátránya viszont a módszernek, hogy nem képes különbséget tenni a korai illetve az előrehaladott tumoros stádium között, azaz értéke nem növekszik a tumoros progressióval arányosan. (Ellentétben pl a CA 19-9-el vagy a CA 242-vel) A képalkotó eljárások terén is ez az elsőrendű cél: kellően sensitiv és specifikus módszert találni, ami képes kimutatni a korai carcinomát és képes elkülöníteni a tumort a chronicus pancreatitistől. A korábban már említett FDG-PET (2-fluoro-2-deoxy-D-glucose-zal végzett positron emissiós tomographia) eljárás értékét elemzi a berni munkacsoport (30). A

viszonylag fiatal, mindössze tízéves múltra tekintő módszer alapja a tumoros sejtek fokozott glucose metabolismusa. Az eljárás sensitivitása, amellyel képes elkülöníteni a chronicus gyulladást a carcinomától, eléri a 85-98%-ot, míg specificitása az irodalmi adatok alapján 53 és 93% között mozog. Mivel az utóbbi években sikeres próbálkozások történtek a tüdő és az emlőrák PET-tel történő nyirokcsomó metastasisainak kimutatására, a módszert megpróbálták alkalmazni pancreas carcinoma esetében is. Az elért sensitivitas (76%) messze meghaladta az UH illetve a CT által elért értékeket. A PET többek között azért is ígéretes eljárásnak tűnik, mivel az eddig ismert módszerektől eltérően nem a szöveti elváltozás méretén vagy látható morphologiai tulajdonságain, hanem a vizsgált szövet eltérő metabolizmusán alapul. Egyes szerzők az FDG-PET módszert igen jó prognosztikai faktornak is tartják, ugyanis a nagyobb FDG

felvételt mutató tumorszövet értelemszerűen agresszívebb, gyorsabb növekedést jelentő daganatra utal. Ingemar Ihse a pancreas biopsziák kérdését tekinti át: miért, mikor és hogyan végezzük az eljárást (31) ? Az álnegatív eredmények elvárhatóan alacsony arányát - mint saját gyakorlatunkból is tudjuk - elsősorban nem az anyagvételi módszer, hanem a pathologus személye, gyakorlata határozza meg. Bár álpozitív eredmény csak egészen ritkán fordul elő, így a különböző intraoperativ módszerek specificitása megközelíti a 100%-ot, a biopsziás eljárások sensitivitása ennél jóval gyengébb. A cikk egyértelműen állást foglal abban a kérdésben, hogy klinikailag alapos tumorgyanú esetén még negatív, vagy bizonytalan cytologia mellett is resectiót kell végezni - feltéve persze, hogy a sebészi team erre felkészült és a pancreatoduodenectomiát elfogadhatóan alacsony morbiditási és mortalitási aránnyal képes elvégezni. A

legtökéletesebben elvégzett metodikák és vizsgálómódszerek után is marad azonban néhány eset, amikor a s ebész a n yitott has mellett magára marad a diagnózis bizonytalanságával és kénytelen egyedül dönteni. Böttger és Junginger ezt a kérdést járja körbe cikkében (32). Összesen 186 olyan pancreatoduodenectomián átesett beteg adatait dolgozták fel, ahol a praeoperativ diagnosztikus eljárások csak valószínűsítették, de egyértelműen bizonyítani nem tudták a malignitást. Az intraoperativ biopsziák és fagyasztott vizsgálatok sensitivitása ductalis carcinomák esetében csak 85%, periampullaris carcinomák esetében 96%, míg cystadenocarcinomák esetében 92% volt. A számokból következő üzenet egyértelmű: kétség és diagnosztikus bizonytalanság esetén az egyetlen megbízható eljárás a s ebészi exploratio, melynek során a resectiót (ha az nem kontraindikált és a s ebészi team erre felkészült) alapos klinikai gyanú esetén

még akkor is el kell végezni, ha az egyébként jó és megbízható pathologus nem tudja igazolni a malignitást. Paradox módon, a további onkológiai kezelésekhez szükséges histologiai verifikálás éppen az irresecabilis esetekben igazán fontos. Az irodalmi áttekintés során is egyértelmű viszont, hogy az álnegatív biopsziák aránya minden szériában 5-10% között mozog. A staging problémakörét tárgyalva két olyan komolyabb közlemény jelent meg, ami némi újdonsággal szolgál. Carter és munkacsoportja (Edinburgh) prospectiv tanulmányban elemzi a laparoscopia és a l aparoscopos ultrahang értékét (33). A mérvadó cikk 50 fős 8 beteganyagon hasonlítja össze az említett módszert a transabdominalis ultrahang, CT illetve angiographiás vizsgálatokkal. Kiemelendő, hogy a tumor irresecabilitásának megítélésében a laparoscopos ultrahang szignifikánsan sensitivebb volt a CT-nél (100% vs. 47%) Metastasisok tekintetében a laparoscopos

ultrahang - érdekes módon - nem adott plusz információt az önmagában végzett laparoscopiához képest. A nyirokcsomó stádium megítélésére gyakorlatilag egyik módszer sem alkalmas. A szerzők konklúziója szerint rutin angiographia végzése nem indokolt és nem szükséges a korrekt staging megállapításához. A vena portae invasiójának pontosabb detektálását szolgálja viszont a Nakao és Kaneko által propagált intravascularis ultrahangvizsgálat (34). Szerzők 55 esetben végezték el az intraoperativ, a vena mesenterica superior egyik oldalágán bevezetett katheterrel történő vizsgálatot. Az összesen 45 elvégzett pancreatoduodenectomia után, melynek során 34 esetben a vena portae is resectióra került, megvizsgálták a módszer értékét, amely mind sensitivitas, mind specificitas tekintetében (99,6% és 92,3%), szignifikánsan pontosabbnak bizonyult mint a portographia (79,3% és 61,5%) illetve a CT (82,1% és 74,1%). A képalkotó

eljárásokhoz képest bonyolultabb a helyzet a távoli micrometastasisok kérdésének tekintetében, amellyel két közlemény is foglalkozik. Ugyancsak Nakao vizsgálta meg a Warshaw által már 1991-ben propagált peritonealis öblítőfolyadék cytologiai vizsgálatának értékét (35). Tény ugyanis, hogy - különösen immunhistologiai módszerrel - a műtétre került tumoros betegek akár 58%-ában is kimutathatók szóródott malignus sejtek, de ezek implantatiójának arányára és további (a beteg túlélését is meghatározó) sorsára vonatkozólag nincsenek biztos információink. Magyarán: nem biztos, hogy ennek a módszernek a pozitivitása, a kimutatható pozitív sejtek jelenléte egyben a radikális műtét kontraindikációját is jelenti. A japán munkacsoport 74 beteg esetében végezte el peritonealis átmosást követően a folyadék cytologiai vizsgálatát. A 66, makroszkóposan metastasis-mentesnek tűnő beteg közül immunhistologiai módszerrel

tumorsejteket sikerült kimutatni 14 főnél (22%). A radikális resectiót ennek ellenére minden - egyébként resecabilis - esetben elvégezték. Az utánvizsgálatok meglepő eredményt hoztak: a 13 cytologiailag pozitív és a 37 negatív beteg túlélése semmilyen különbséget nem mutatott. Mindez ellentmondani látszik a korábbi közlemények konklúzióinak Sajnos, persze nem arról van szó, hogy a pozitív cytologia utáni resectiók túlélése olyan jó lenne, inkább azt demonstrálja a vizsgálat, hogy negatív cytologia mellett is ugyanolyan arányban lépett fel később máj- vagy peritonealis metastasis illetve lokális recidiva. Ha viszont pozitív cytologia mellett is érdemes elvégezni a resectiót, akkor a vizsgálati módszer létjogosultsága megkérdőjelezhető. Még nehezebb kérdéssel, a csontvelő micrometastasisaival foglalkozik Roder és a müncheni munkacsoport (36). Annak dacára, hogy több szerző korábban pontosan ennek nem tulajdonított

kiemelt jelentőséget, szemben a peritonealis öblítőfolyadék vizsgálatával, a német tanulmány szignifikáns különbséget talált a cytokeratin (CK) assay vizsgálattal pozitív 15 és a 12 negatív radicalisan operált beteg túlélése között. A különbség olyannyira markáns, hogy a 12 CK negatív betegnél a 22,8 hónapos átlagos utánkövetés során sem távoli metastasist, sem lokális recidivát nem sikerült igazolni. A World Journal of Surgery már említett, tematikus számában az amerikai pancreas-sebészet doyenje, John Howard tekinti át a pancreas carcinoma sebészetének fejlődését (37). Világosan mutat rá, hogy az elmúlt két évtized során elért technikai fejlődést, ami elfogadhatóan alacsony műtéti mortalitást és morbiditást eredményezett, korántsem követte hasonló pozitív változás a túlélés tekintetében. Az ötéves túlélés változatlanul 12-15% között mozog. A kiterjesztett lymphadenectomia értékét - a japán

sebészekkel szemben - változatlanul sokan vitatják, a t otal pancreatectomia kérdése viszont lezártnak tekinthető, ma már 9 egyértelműnek tűnik, hogy a módszer semmilyen előnnyel nem bír. Hasonló volumenű áttekintést közöl Michel Huguier is, a Medline 1990-97-es adatbázisára támaszkodva, anélkül azonban, hogy bármilyen relevans erejű megállapítást tenne (38). Talán annyit érdemes kiemelni a cikkből, hogy konklúziójában meglehetősen visszafogott az időskori resectiókkal kapcsolatban, 70 év felett inkább a nem sebészi palliativ megoldásokat ajánlja. Mindemellett függetlenül a tumor méretétől vagy a nyirokcsomó érintettségtől - resectiót tart indokoltnak, ha az technikailag kivihető. Hangsúlyozza viszont, hogy távoli nyirokcsomó metastasis vagy bal oldali (!) pancreastumor esetén a resectiót ab ovo palliativnak kell tekinteni. A Johns Hopkins Institute vezető specialistái (Yeo és Cameron) saját, hatalmas anyagukat

elemzik, ami a 90-es években végzett 650 pancreatoduodenectomiát jelenti (39). A hihetetlen nagy gyakorlatot és egyben az intézet vezető szerepét jelzi többek között az a tény, hogy a műtéti mortalitas nem éri el a 2%-ot. Lényegesen izgalmasabb kérdéseket feszeget viszont Tsiotos áttekintése (Mayo Klinika), amikor felteszi a kérdést, hogy beszélhetünk-e egyáltalán valamilyen fejlődésről a túlélés vonatkozásában? (40). Bár tény, hogy a korábbi nihilisztikus felfogás jelentősen megváltozott, a szerző idézi Gudjonsson 1995-ben megjelent és azóta híressé vált, 340 publ ikáción alapuló megállapításait, miszerint a p ancreas carcinomás összbeteganyag ötéves túlélése mindössze 0,4%, és a resectión átesett betegek közül is csak minden harmincadik él öt évvel a műtét után. Más szavakkal, a pancreas tumoros betegek 99%-a még ma is gyógyíthatatlan. Kritikusan elemzi ugyanakkor a kilencvenes években megjelent két,

kiemelkedően jó eredményt felmutató közleményt, melyet Mannheimből Trede és a már említett baltimore-i Johns Hopkins Klinika publikált. Mindkét munkacsoport 20% feletti (24 ill 21%) ötéves túlélést ért el, ám ez mindkét esetben az ún. “actuarial”, azaz a Kaplan-Meier statisztikai módszer szerint becsült túlélés Az ún. “actual survival”, ami a műtétet követő ötödik évben élő betegek valós arányát jelenti, a Johns Hopkins esetében például csak 13%. Hangsúlyozza továbbá a cikk a szövettani diagnózisok megbízhatóságának kérdését. Tekintettel arra, hogy a resecabilis tumorok aránya viszonylag alacsony és az átlagos túlélés meglehetősen rövid, elegendő csak néhány olyan eset egy munkacsoport anyagában, ahol mondjuk egy lényegesen alacsonyabb malignitású és jobb prognózisú periampullaris vagy endocrin tumort, vagy netán álpozitív lelet alapján chronicus pancreatitist véleményeztek ductalis carcinomának, és

az ötéves túlélés aránya máris ugrásszerűen megnő. Hogy ezek a téves leletek nem ritkán befolyásolják hamisan a statisztikát, arra éppen a Mayo Klinika anyaga példa. Korábban ductalis adenocarcinomának véleményezett és három éven túl élő 31 betegük szövettani leletét vizsgáltatták újra két, független pathologussal. Tizenkét esetben is revideálni illetve korrigálni kellett a korábbi, ductalis carcinomának kiadott véleményt. Connoly és mtsai saját beteganyaguk histologiájának revíziója során 17%-ban egyáltalán nem tudtak malignitást igazolni és további 29%-ban sem ductalis eredetűnek bizonyult a tumor. A három éven túl élő 23 betegük közül mindössze 11-nél (!) igazolódott valóban ductalis adenocarcinoma. A meglehetősen deprimáló valóság az, hogy az ötéves túlélés még ma sem haladja meg jelentősen a 10%-ot. A Mayo anyagában ez 7%-ot, a Memorial Sloan-Kettering Center anyagában 10%-ot, egy olasz multicentrikus

vizsgálat anyagában ugyancsak 10%-ot, egy átfogó jellegű, a Francia Sebész Társaság által közölt feldolgozás szerint 12%-ot jelent. Tekintettel arra, hogy a pancreas carcinoma általában locoregionalis recidiva formájában jelentkezik és az isolált extraabdominalis recidiva lényegesen ritkábban fordul elő, logikusnak látszik minden törekvés, ami a lokálisan kiterjesztett, radikális műtéti megoldásra törekszik. Ennek dacára, a Japánban közölt, igen ígéretes eredményeket a n yugati sebészeknek nem sikerült reprodukálni. Jelenleg az USA-ban két centrumban (Mayo és Johns Hopkins) is folyik 10 prospectiv, randomizált vizsgálat, amely a kiterjesztett, extraradikális resectiók értékét hivatott megvizsgálni. Tsiotos cikke megkísérli áttekinteni azokat a lehetőségeket is, amik reális esélyt nyújthatnak a túlélés növelésére. Az egyik alternatíva a fokozottan veszélyeztetett csoportok szűrése lenne. A pancreas carcinoma

esetében persze mindkét fogalom nehezen definiálható Kik lehetnek a p otenciálisan veszélyeztetettek? Elsősorban a chronicus pancreatitises betegek, hiszen ebben a csoportban a carcinoma incidenciája lényegesen magasabb, továbbá a hereditaer pancreatitisben szenvedők, ahol a kor előrehaladtával a carcinoma előfordulásának aránya elérheti a 40%-ot is. Bizonyított az összefüggés a pancreas tumorok és az 50 év felett jelentkező, elsősorban nem obes, negatív családi anamnesissel rendelkező egyének friss diabetese között. A pancreas carcinomák diagnosztizálását megelőző két évben igen gyakran jelentkezik diabetes. Statisztikailag ez azt jelenti, hogy a frissen felfedezett diabeteses beteg rizikója a következő év során carcinoma kialakulására 2,1-szer nagyobb. A másik kérdés, hogy milyen, lehetőleg korai detektálásra alkalmas szűrővizsgálat jöhet szóba? A teljesség igénye nélküli és részben még kissé futurisztikus

felsorolásban mindenképpen helye van az endosonographiának, a pancreatoscopiának, a K-ras oncogen mutáció detektálásának (amely a p raemalignus állapotok vagy az in situ carcinomák 80%-ában is jelen van), vagy az IAPP (islet amyloid polypeptid) kimutatásának. Érdemes végül megemlíteni a cikk néhány financiális vonatkozású adatát. Egy szövődménymentes pancreas resectio költsége jelenleg az USA-ban 30 ezer USD körül mozog, míg szövődményes esetben ez eléri a 90 vagy akár 120 ezer dollárt. Fentiek alapján becsüli úgy a már említett Gudjonsson, hogy egy gyógyult, azaz öt éven túl élő pancreas carcinomás beteg kezelésének cumulativ költsége (beleértve az incurabilis esetekre fordított összeget is) 4,5 millió dollárt tesz ki. DiCarlo és a milánói munkacsoport a pylorus-megtartásos és a k lasszikus Whipple resectiót hasonlítja össze egy prospectiv tanulmány keretében (41). Eredményeik lényege, hogy a túlélés

tekintetében nem találtak semmilyen különbséget a két műtét között, így tumor esetében is a pylorus-megtartásos módszert tekintik választandó eljárásnak. A vezető francia pancreas-sebész, Bernard Launois (Rennes) a vena portae resectio értékét analizálja saját beteganyaga alapján (42). A viszonylag - legalábbis a japán irodalmi adatokhoz képest - kis betegszám kapcsán, ami összesen 14 porta-resectiót jelent, a b etegek kétéves túlélése mindössze 15%-nak bizonyult, ötéves túlélés egyáltalán nem volt - noha a szövettani feldolgozás csak az esetek 21%-ában igazolta a venafal tumoros érintettségét, a többi esetben csak gyulladásos adhaesióról volt szó. A cikk végül megpróbál választ adni a címben feltett kérdésre, hogy melyik betegnél is érdemes vena portae resectiót végezni? Véleménye szerint elsősorban azok a betegek profitálnak a módszerből, akiknél a makroszkóposan tumorosan infiltráltnak tűnő venafal miatt

egyébként nem végeznénk el a resectiót, holott az elváltozás valójában csak gyulladásos jellegű. Természetesen el lehet végezni a radikális műtétet valódi tumoros infiltratio esetén is, de a szerzők szerint ezt tulajdonképpen palliativ resectiónak kell tekinteni. Nagyjából hasonló következtetésre jut egy olasz felmérés is 15 c entrum adatai alapján (43). Bár a venaresectio gyakorlott kézben kellő biztonsággal végezhető, leginkább palliativ resectio gyanánt biztosíthat jobb életminőséget, a túlélésre nincs pozitív hatással. Az amszterdami Academic Medical Center munkacsoportja viszont egyenesen a palliativ resectiók létjogosultságát vizsgálja (44). Gouma cikkének összegzése meglehetősen szkeptikus. Bár két vizsgálat is szignifikánsan jobb túlélést bizonyított palliativ resectióval, mint bypass műtéttel (Johns Hopkins illetve éppen maga az amszterdami AMC), alaposan valószínűsíthető, hogy ez a pozitív eredmény

elsősorban a betegszelekciónak köszönhető. A két betegcsoport korrekt összehasonlítását eleve lehetetlenné teszi az a tény, hogy bypass műtét 11 során sem a nyirokcsomó status, sem a lokális tumorinvasio mértéke, sem a korrekt tumornagyság nem ítélhető meg pontosan. Nagy valószínűséggel a sebészi palliatiók azaz bypass műtétek endoscopos stentekkel szembeni jobb átlagtúlélése is csak a betegszelekciónak köszönhető. Tény, hogy ezidáig egyetlen prospectiv, randomizált vizsgálat nem bizonyította a palliativ resectio egyértelmű előnyét, így annak rutinszerű végzése - akár mint debulking módszer - nem ajánlható. Természetesen változatlanul találkozhatunk a kiterjesztett, intraoperativ radiotherapiával kombinált resectiók előnyeit ecsetelő japán közleményekkel (45). A már oly sokszor említett Johns Hopkins munkacsoportja viszont az eddigi legnagyobb esetszámú prospectiv, randomizált, kiterjesztett

lymphadenectomiával illetve anélkül végzett pancreatoduodenectomiás beteganyagról számol be periampullaris tumorok kapcsán (46). Ehhez hasonlítható prospectiv vizsgálatot korábban a padovai munkacsoport végzett (Pedrazzoli és mtsai.), melynek során a standard illetve a radikális csoport között nem találtak szignifikáns különbséget a túlélés tekintetében, ám a nyirokcsomó pozitív esetek vonatkozásában szignifikáns volt a különbség. A padovai tanulmányt azóta számos kritika érte, többek között kifogásolták, hogy a két csoport között az eltávolított nyirokcsomók számában alig volt különbség (átlagosan 13,3 vs . 19,8) Bonyolítja a helyzetet, hogy az eltávolított nyirokcsomók K-ras mutációk vizsgálatával a korábban nyirokcsomó negatívnak tartott betegek kétharmadában micrometastasist lehet kimutatni - legalább egy nyirokcsomóban. A tárgyalt amerikai cikk még csak egyéves túlélési adatokat közöl, ami nem

elegendő a túlélésre vonatkozó következtetések levonására. Az összesen 58 esetben végzett “radikális”, azaz kiterjesztett lymphadenectomia során viszont mindössze 10%-ban találtak metastaticus retroperitonealis (azaz a kiterjesztett régióban lévő) nyirokcsomót, és egyetlen olyan esetet sem észleltek, ahol csak a retroperitoneumban találtak volna pozitív nyirokcsomót. Érdekes aspektusból vizsgálja az irresecabiltas kérdését egy japán munkacsoport (47). Abból kiindulva, hogy a p ancreas carcinoma az egyik leggyakrabban tévesen diagnosztizált tumor, 105, irresecabilisnak véleményezett pancreas-fej tumoros beteget követtek. Mint utóbb kiderült, közülük 10 esetben is téves volt a diagnózis. Bár mindössze két esetben bizonyult az elváltozás benignusnak (chronicus pancreatitis), a további esetekben endocrin tumorról, cholangiocarcinomáról, cholecysta carcinomáról illetve leiomyosarcomáról volt szó. Tény, hogy az utóbbi esetekben

a diagnosztikus tévedésnek gyakorlatilag nem volt terápiás konzekvenciája. A cikk konklúziója végül az a plauzibilis és meglehetősen olcsó közhely, hogy az irresecabilis carcinomák szövettani igazolása is fontos. Két közlemény viszont azzal a helyzettel foglalkozik, amikor egy műtét során irresecabilisnak nyilvánított tumoros beteg más intézetben kerül re-exploratióra. Lygidakis összesen 32 ilyen esetet közöl (48). Huszonkét betegnél már az első re-exploratio során resectiót végzett, a további tíz betegbe portalis kathetert helyezett, locoregionalis immunochemotherapia céljából. A neo-adjuváns terápia után a 10 beteg közül 7 resecabilissá vált Összesen 7 betegnél kellett vascularis resectiót, többek között arteria mesenterica superior illetve arteria hepatica resectiót végezni. Mindezek ellenére (!) a b etegek 3-, és 5-éves túlélése 70 i lletve 48% Kommentár helyett legyen elég megemlíteni, hogy a cikk összesen 59

irodalmi hivatkozása kivétel nélkül a bevezetés részben található. Az eredmények ismeretében nehéz is lenne olyan közleményt találni a szakirodalomban, ami akár csak megközelítően is alátámasztaná Lygidakis adatait. Ennél lényegesen mértéktartóbb eredményekről számol be a Johns Hopkins Klinika (49). Sohn és munkacsoportja 78 ol yan periampullaris tumoros esetet tárgyal, akiket korábban más intézetben inoperabilisnak nyilvánítottak. Ezek 67%-a bizonyult a re-exploratio során resecabilisnak. Bár az átlagos műtéti idő lényegesen hosszabb volt, a betegek hosszú távú 12 túlélését tekintve nem találtak különbséget a primaeren resecáltak csoportjához viszonyítva. Érdekes, hogy a re-exploráltak csoportjában az átlagos tumorméret paradox módon kisebb volt (2,3 cm), mint primaer műtétek esetében (2,9 cm). A tanulmány adatai leginkább azt demonstrálják, hogy a reoperáció ténye önmagában nincs negatív befolyással a

túlélésre. Egy japán közlemény azokkal a nehezen magyarázható, eltérő biológiai tulajdonsággal bíró pancreas carcinomákkal foglalkozik négy konkrét beteg kapcsán, amikor a várhatónál lényegesen hosszabb túlélést és igen lassú tumornövekedést észlelünk (50). Mindegyik ismertetett esetben feltűnő összefüggést mutatott a lassú progressio és az azzal egyenesen arányos, elhúzódó tumor marker (CA 19-9) kétszereződési idő, az ún. T2CA19-9 A gyakorlatban ez a t ény - bár a f olyamat okára nem világít rá - alkalmas lehet az ilyen jellegű tumorok prognosztizálására. Két közlemény a morbiditást, mortalitást és túlélést befolyásoló faktorok szerepét vizsgálja tumor miatt végzett pancreatoduodenectomiák kapcsán. A tajvani Cheng-Si cikkéből mindössze az lehet említésre méltó, hogy a 75 év feletti beteganyag műtéti mortalitása tízszeresnek bizonyult, ami elég nyilvánvalóan demonstrálja, hogy a pancreas resectiók

végzésének van egy ésszerű és józan életkori határa (51). Yamaguchi pedig azt a konklúziót vonja le saját beteganyagának elemzése kapcsán, hogy a tumor biológiai tulajdonságai, elsősorban szövettani típusa és a grading, jóval nagyobb mértékben határozzák meg a beteg későbbi sorsát, mint a sebészi beavatkozás típusa vagy technikája (52). Változatlanul slágernek számítanak a cystosus tumorok kezeléséről szóló közlemények, hat munkacsoport is foglalkozik ezzel a kérdéssel. Közülük a legátfogóbb elemzés a Francia Sebész Társaság anyagának retrospektív vizsgálata, amely 398 beteg adatát dolgozza fel (53). A 73 különböző intézet gyűjtött statisztikája alapján ez a 398 cystadenoma illetve cystadenocarcinoma az összes detectált primaer cystosus pancreas tumor (522 eset) 76%-ának bizonyult. Az extrém nagy beteganyag kapcsán a szerzők hangsúlyozzák a spirál CT és az endosonographia prioritását a diagnózisban.

Resectiót tartanak indokoltnak a symptomás serosus cystadenomák illetve minden mucinosus cystosus tumor és minden tisztázatlan dignitású cystosus tumor esetében. A cystadenocarcinomák radikális sebészi kezelésének fontosságát támasztja alá az igen jó hosszú távú, azaz ötéves túlélés, amely a francia gyűjtött anyagban meghaladta a 60%-ot. Ennél is radikálisabb álláspontot képvisel két munkacsoport közleménye (Ulm és Columbia University, New York) (54, 55). Véleményük szerint minden cystosus tumor esetében indokolt a sebészi eltávolítás, annak pontos praeoperativ szövettani tisztázása nélkül. A logikusnak tűnő érvelés, amely tulajdonképpen egybecseng a kilencvenes években már megjelent néhány közlemény ajánlásával (Talamini, Delcore, Warshaw), elsősorban azon alapul, hogy ezen tumorok dignitásának pontos és megbízható tisztázása alig kivihető. A zömében fiatal, harminc-negyvenéves beteganyag hosszú távú

observatiója nehézkes, költséges, és a betegek psychéjét is megterheli az “időzített bombával” való együttélés. Ismert ugyanis, hogy ha egy mucinosus cystadenoma malignizálódik és metastasist képez, a b etegek túlélése a 1 2 hónapot sem éri el. Ezzel ellentétben, a malignus cystadenocarcinomák időben végzett resectiója rendkívül kedvező eredményt biztosít. A korábban mucinosus cystadenomáknak nevezett elváltozásokat 1996 óta, az új nomenklatúra szerint két csoportra osztjuk, külön terminológiával illetve az ún. intraductalis papillaris mucinosus tumorokat (IPMT). A korábban említett ulmi közlemény 8, egy japán munkacsoport 36 beteg kapcsán vizsgálja az IPMT biológiai tulajdonságait és a sebészi kezelésével szerzett tapasztalatokat (56). Nakagohri és mtsai 100%-os ötéves túlélést értek el az ún. “main duct” típusú és 90%-ost a “b ranch” típusú IPMT resectiójával Bár további japán közlemények

ismertetnek egyéb indikációs algoritmust, illetve műtéti megoldást is (57, 58), 13 elfogadhatónak tűnik az az ajánlás, hogy az idős betegek, benignusnak tűnő, kisméretű cystosus tumorainak kivételével ezek az elváltozások műtéti indikációt jelentenek. Műtéttechnikai közlemények A legnagyobb visszhangot kiváltó tanulmány a pr aeoperativ epeúti drainage, illetve stenting negatív hatását bizonyítja. Bár a vizsgálat retrospektív jellegű, és más munkacsoportok nem igazoltak ilyen szignifikáns összefüggést a stent és a septicus postoperativ szövődmények aránya között, az utóbbi néhány évben a praeoperativ desicterizáló eljárások értékéről markánsan megváltozott a s ebészek véleménye. Ideális esetben a s ebészi konzultáció és a további diagnosztikus, illetve terápiás terv eldöntése még az ERCP illetve a s tent behelyezése előtt és nem azt követően kellene megtörténjen. Obstrukciós icterus és CT-vel

igazolt pancreas-feji tumor esetén a mielőbbi műtét a választandó taktika, hiszen az ERCP diagnosztikus szerepe itt már elhanyagolható. A pancreato-gastrostomiával végzett rekonstrukciók aránya jelentősen nőtt a kilencvenes évek során. Számos cikk foglalkozik a l aparoscopia pancreas-sebészetben betöltött várható helyével. Egyöntetű a vélemény a diagnosztikus laparoscopia és a laparoscopos ultrahang szerepével kapcsolatban. Számos kísérlet történik arra, hogy a staging laparoscopiával igazolt irresecabilitas során együlésben elvégezzék a l aparoscopos palliatiót is. A resectiók terén történt próbálkozások még gyér számúak és inkább a kidolgozás stádiumában vannak. Böttger és Junginger (Mainz) két közleményben is vizsgálja a pancreas resectiók morbiditását és mortalitását befolyásoló tényezőket. Új megállapítást a cikkek nem tartalmaznak, pancreatoduodenectomiák kapcsán az intraoperativ vérvesztést, a p

raeoperativ serum bilirubin szintet, a Wirsung-vezeték átmérőjét illetve a sebészi komplikációk fellépését (!) találták mortalitást befolyásoló faktornak (59). Az ezen betegcsoporttal gyakorlatilag majdnem megegyező 300 resectio alapján - amely egy másik közlemény alapjául szolgált - az életkor nem bizonyult a mortalitást szignifikánsan befolyásoló tényezőnek (60). Ennél sokkal izgalmasabb kérdést feszeget a S loan-Kettering Memorial Cancer Center (New York) munkacsoportja (61). Kétszáznegyven pancreatoduodenectomia retrospektív analysise kapcsán arra a következtetésre jutottak, hogy a praeoperativ biliaris drainage (amely 126 betegnél történt műtétet megelőzően) szignifikáns mértékben növelte a septicus szövődmények, az intraabdominalis abscessusok és a postoperativ halálozás arányát. A biliaris tractus bármely formában történő vizsgálómódszere (ERCP, PTC ill. sebészi exploratio) önmagában nem volt negatív hatású,

csak ha azt valamilyen drainage (endoscopos, percutan stent/drain vagy sebészi drainage) követte. A szerzők áttekintik a kérdésre vonatkozó korábbi irodalmi adatokat is, beleértve azt a három, prospectiv randomizált tanulmányt is, amely a praeoperativ biliaris drainage előnyeit bizonyította (McPherson, Pitt, Lygidakis). Ezen közlemények mindegyike össz-beteganyagot vizsgált, mely betegek közül csak igen kevesen kerültek resectióra. Valójában azért is nehéz nagy számú resectiót felölelő prospectiv, randomizált vizsgálatot végezni, mert a műtéteket végző nagy centrumok mindegyike túlnyomórészt más intézetből kapja a betegeket, akiknél már a kivizsgálás során megtörténik a stent behelyezése. Eredményeik alapján a szerzők a következő algoritmust ajánlják: 1 Nem icterusos, CT által igazolt pancreas tumoros betegnél semmilyen praeoperativ epeúti eszközös beavatkozás nem indokolt. 2 I cterusos, de potenciálisan resecabilis

betegnél a diagnózis pontosítása érdekében elvégezhető az ERCP ill. PTC, ám stent vagy drain behelyezésére nincs szükség - mielőbbi sebészi konzultáció után műtétre kell vinni a beteget. 3 A CT vagy laparoscopia alapján irresecabilisnak tűnő esetekben javasolt a stent vagy drainage behelyezése, adott esetben mint végső megoldás. 14 A kérdés olyannyira vitatott és oly mértékben ellentétes a gastroenterologus kollégák többségének meggyőződésével, hogy Keith Lillemoe szerkesztőségi közleményben kommentálja a cikket. “To stent or not to stent, that is the question” - alkalmazható Shakespeare a m ai endoscopos lét nagy dilemmájára. Lillemoe a Johns Hopkins Institute saját, éppen közlés alatt álló, több mint 500 beteg adatát feldolgozó tanulmányára hivatkozik. A sebfertőzés és a pancreas fistula aránya ebben a retrospektív vizsgálatban is magasabb volt a stentelt betegek körében, ám a mortalitásra nem volt

befolyással. Miért kerül mégis a legtöbb műtétre váró betegbe biliaris stent? Nos, a k érdésre több magyarázat is van, bár egyik sem igazán szakmai érveken alapul. Lillemoe - egy gastroenterologus számára talán kissé cinikusan - az ERCP vizsgálatot követő stentelést az ún. “barber phenomenon”-nal magyarázza, ami egész egyszerűen azt jelenti, hogy ha beülsz a fodrászhoz, levágják a hajadat. Tény, hogy obstrukciós icterus és CT-vel igazolt pancreas- feji tumor esetén az ERCP vizsgálatnak semmilyen diagnosztikus értéke nincs. Őszintén beszél ugyanakkor a nem szakmai érvek sebészi oldaláról is. Legtöbbször azért kell stentelni a beteget, mert a definitív műtét csak olyan időbeni késedelemmel végezhető el - a sebészi centrummal történő egyeztetés, a szállítás, és legfőképpen a műtőkapacitástól függő műtéti besorolás miatt (de jó ezt olvasni egy magyar sebésznek) - hogy a cr escáló icterus és annak tünetei

miatt ez nem tolerálható. Igazi megoldást az jelentene, írja a szerző, ha a biliaris stent behelyezését megelőzné és nem követné a sebészi konzultáció. A japán Takeda immár a sokadik publikációt szenteli a pylorus-megtartásos pancreatoduodenectomiát követő elhúzódó gyomorürülés vizsgálatának (62). Rendkívül bonyolult és tudományosnak látszó módszerekkel, valamint electrogastrographiával vizsgálja 12 hónapon keresztül a cisaprid hatását 9 egészséges kontrollon és 16 resecált betegen. Eredményei a cisaprid kedvező hatását igazolják, különösen ha azt a beteg már műtét előtt 2-4 héttel kapja. Legfőbb gondom ezzel a tanulmánnyal az, hogy gyomorürülési zavar csak az operált betegek egy kis részénél lép fel, és csak az első-harmadik postoperativ héten okoz problémát. Ilyenformán a szövődmény-, és tünetmentes betegek több hónapos utánkövetése kissé túldimenzionáltnak tűnik. Ugyancsak japán szerzők

vizsgálták a pancreato-gastrostomiák és a pancreato-jejunostomiák pathophysiologiai változásait két éves utánkövetés során (63). A 10 illetve 13 beteg kapcsán sem a glucose tolerantia, sem a Wirsung-vezeték átmérőjének tekintetében nem találtak különbséget a kétféle rekonstrukciós megoldás között. A müncheni munkacsoport (Roder és mtsai.) egy prospectiv, nem randomizált vizsgálat keretében a stentelt és a nem stentelt pancreato-jejunostomiák szövődmény-rátáját hasonlította össze (64). A fistulák aránya szignifikánsan magasabb volt a stent nélkül végzett anastomosisok csoportjában (6,8% vs. 29,3%) Murr és Nagorney a technikailag könnyű és biztonságos dohányzacskó-öltés alkalmazását propagálja end to end pancreato-jejunostomiák végzése során (65). A pancreatogastrostomia egyik “veterán” képviselője, az amerikai Mason a módszer eddigi legteljesebb áttekintését adja a World Journal of Surgery hasábjain (66). Az

52 é ves múltra tekintő módszerről szóló publikációk száma a kilencvenes években jelentősen megnőtt, 1990-97 között 614 esetet közöltek, összesen 4,7%-os fistula aránnyal. A már oly sokszor idézett Johns Hopkins Institute, az amerikai pancreas-sebészet “fellegvára”, 235 beteg kapcsán közölte a distalis pancreas resectiók eredményeit (67). Az eddigi legnagyobb egy intézetből közölt beteganyagban, amely egyaránt tartalmaz benignus és malignus kórkép miatti resectiót is, a postoperativ szövődmények aránya 31%, a mortalitas 0,9% volt. Mindössze 6%-ban kellett reoperációt végezni, zömében vérzés miatt A szerzők nem mulasztják el hangsúlyozni a - lehetőség szerint végzett - lépmegtartás fontosságát. Végezetül egy igazán műtéttechnikai közlemény, melyben japán szerzők elsőként 15 alkalmazzák Juras műtét során az Auto Suture Premium Plus CEEA staplert (68). Hogy a módszer, melynek során a g yomor hátsó falát

és a cy sta falát körvarrógéppel egyesítik, az eszközt gyártó és forgalmazó cégeken kívül kinek és miért jó - az nem derül ki a cikkből. Olyan mennyiségű közlemény foglalkozott 1999 során a pancreas-sebészettel kapcsolatos laparoscopos módszerek alkalmazásával, hogy érdemes azokat külön csoportosítás szerint tárgyalni. A diagnosztikus laparoscopia és a laparoscopos ultrahangvizsgálat szerepét elemzi Champault munkacsoportja (69). Huszonhat beteg kapcsán a módszert mind a peritonealis, mind a h epaticus metastasisok tekintetében precízebbnek találták a transabdominalis ultrahangnál illetve a CT-nél. Míg az utóbbiak csak a betegek 50%-ánál igazolták az irresecabilitast, a laparoscopos módszerek kombinációja további 30,7%-nál tette elkerülhetővé a felesleges laparotomiát. Pietrabissa (Pisa) megközelítése a módszerrel kapcsolatosan már mértéktartóbb (70). Ötven beteg kapcsán értékelték a laparoscopia és a laparoscopos

contact ultrahang (LCU) megbízhatóságát a staging szempontjából. Önmagában a laparoscopia is a b etegek 20%-ánál bizonyította az irresecabilis stádiumot. A laparoscopos ultrahang a betegek 8%-ában fedezett fel olyan kis hepaticus metastasist, amit a CT nem igazolt. Az LCU a vascularis érintettség megítélésében mind sensitivitas, mind specificitas tekintetében jobbnak bizonyult a CT-nél. Mindemellett a szerzők, bár a diagnosztikus laparoscopiát elengedhetetlenül fontosnak tartják a tervezett laparotomia előtt, a laparoscopos ultrahangot csak azoknál a betegeknél ajánlják elvégezni, ahol a vascularis érintettség gyanúja alaposan felmerül. Három folyóirat is széles áttekintést nyújt a laparoscopos technikák lehetséges szerepéről. Westcott és mtsai a World Journal of Surgery tematikus számában (71), míg Park és mtsai. az American Journal of Surgery februári számában tekintik át az eddigi eredményeket (72). A staging kérdésében

egyértelműen helye van a laparoscopiának Széles körben folynak próbálkozások a különböző palliativ megoldások terén, míg a laparoscopos resectiós eljárások még inkább a kidolgozás stádiumában vannak. Park cikke hivatkozik az öt, ezidáig publikált, distalis resectiókkal kapcsolatos közleményre, többek között Tihanyi Tibor 1997-es munkájára is. A harmadik cikk, amely Santoro és mtsai saját anyagát elemzi, öt különböző típusú laparoscopos resectióról illetve Wirsungo-jejunostomiáról számol be (73). A milánói munkacsoport (Croce és mtsai.) a laparoscopos palliatiónak szentel egy közleményt (74) Összesen 25 laparoscoppal asszisztált gastro-jejunostomiát készítettek, 11 esetben pancreas-fej tumor, 14 esetben irresecabilis distalis gyomorcarcinoma miatt. A módszert, melynek sem szövődménye, sem halálozása nem volt, egyszerűnek, gyorsnak (25-40 perc) és könnyen elsajátíthatónak tartják. Az anastomosist mini-laparotomia

segítségével, géppel készítik el Végezetül Vezakis és mtsai. (Leeds) cikke érdemel említést, akik hat lépmegtartásos distalis pancreas resectiót végeztek laparoscoppal (75). Két esetben kényszerültek konverzióra, az átlagos műtéti idő 300 perc (240-360) volt, míg szövődmény gyanánt két esetben alakult ki pancreas fistula. 16