Egészségügy | Belgyógyászat » Dr. Beró Tamás - A coeliakia

1 A coeliakia A coeliakia, lisztérzékenység, a vékonybél leggyakoribb (málabszorpcióhoz) felszívódási zavarhoz vezető betegsége, autóimmun (enteropathia) bélbetegség, melyet a g abonafélék gluten frakciója indít el genetikailag hajlamos egyénekben. A gluten expozíciót követően Tsejt mediálta autoimmun folyamatok indulnak el, melyek a jellemző intesztinális és extraintesztinális szövődményekhez vezetnek. Diagnosztikájában a részletes családra is kitérő anamnézis, klinikai jelek mellett a vékonybél szövettani vizsgálata, szerológiai (endomysium ellenes antitestek /EMA/, szöveti transglutaminase ellenes antitestek /tTG/) és genetikai (HLA) vizsgálatok a legjelentősebbek. Gluten mentes étrend szigorú betartása mellett, klinikai, szövettani és szerológiai restitúció következik be, kedvezően változik a társuló betegségek lefolyása, csökken a rosszindulatú daganatok kockázata. Mindezek miatt a szubklinikai formák felismerése

céljából a veszélyeztetett populáció szűrővizsgálata javasolt. A lactose intolerancia után a coeliakia (gluten sensitiv enteropathia, nem trópusi sprue) a második leggyakoribb étel-túlérzékenységen alapuló betegség. Előfordulása jóval gyakoribb, mint azt korábban gondoltuk. Az érintett eseteknek napjainkban is még csak kb 10-15%-a kerül felismerésre. A coeliakia a gabona magvakban lévő fehérje, a gluten által kiváltott – gyakran vírusinfekciót követően manifesztálódó – T-sejt mediált autoimmun enteropathia, amely genetikailag hajlamos egyénekben alakul ki (1). A coeliakia diagnózisa az évek során, jelentős változáson esett át. Sokáig kizárólag, gyermekkori betegségnek tartották, a felismert betegek többsége 2 é vnél fiatalabb volt. Az 1980-as évek végéig a sprue klasszikus tünetei (pl.: gyermekkori krónikus hasmenés, súlyvesztés), különböző szűrőtesztek (gluten tolerancia teszt, D-xylose teszt, széklet zsír

mennyiség) és a vékonybél biopszia volt a meghatározó. Ma elsősorban a szerológiai tesztek végzése vezet gyorsan és biztosan a diagnózishoz. A szerológiai és genetikai vizsgálatoknak köszönhetően bebizonyosodott, hogy a coeliakiának klasszikus, gasztrointesztinális formáján kívül számos, eltérő tünetekkel jelentkező formája is létezik, mely bármely életkorban manifesztálódhat (2). Minél hosszabb ideje áll fenn a betegség, annál nagyobb a valószínűsége, hogy egyéb autoimmun betegség társul a coeliakiához. Az extraintesztinális manifesztációjú coeliakiások kb. 90%-ának nincs is gasztrointesztinális tünete Epidemiológia: A coeliakia valódi előfordulását pontosan megítélni még ma sem lehet. Kiterjedt szűrővizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a v alódi gyakoriság 3-20-szor nagyobb a klinikai manifeszt eseteknél. Ezt a különbséget a klinikai képre, szövettani eltérésekre, megbízható szerológiai módszerekre

és genetikai markerekre alapozott u.n “ coeliakia jéghegy” elmélettel lehet magyarázni. Ennek alapján elkülöníthető a manifeszt kórkép, a csendes coeliakia, a latens coeliakia és a potenciális coeliakia csoport. A coeliakia geographiai-, országok szerinti elterjedtségét a glutenfogyasztás mennyisége és a genetikai prediszpozíció határozza meg. Egyes országok prevalencia értékei: Olaszország: 1:100 - 1:300, Finnország: 1:384, Svédország: 1:285 - 1:500, Írország: 1:300 (3). Magyarországi adatokat Korponai-Szabó és mtsai közöltek, gyermekekben 1:85 arányú prevalenciát állapítottak meg. Coeliakiás betegek családvizsgálata során az elsőfokú rokonokban 8,5%-ban észleltek coeliakiát. A betegek testvérei és utódaiban a b etegség 2 gyakrabban fordult elő, mint a szülőkben (4). Az „új” esetek több mint 65%-a felnőttkori, és kb. 15-20%-uk 60 év feletti Genetika és patogenezis: Immungenetika: A coeliakia jellemzően

polygénes természetű kórforma, általában szoros HLA-DQ2 vagy HLA-DQ8 asszociáció igazolható. A HLA-DQ2 a betegek >95%-ában jelen van, míg ez az átlagnépesség körében csak kb. 40%-ban fordul elő A coeliakia pathogenezise 1./ A gliadin peptidek intraluminalis emésztődése és toxikus epitopok felszabadulása (négyzetek) 2./ Gliadin dependens intraluminalis zonulin felszabadulása (körök) Gliadin hatásra az epithelialis sejtek felszínén az IL-15 expressio fokozódik 3./ Zonulin hatására megnyílik a tight junction, fokozódik a toxikus gliadin fragmentumok permeabilitása a submucosába 4./ Szöveti transglutaminase mediálta gliadin deamináció (csillag) és fokozott kötődés az antigen prezentáló sejt felszínén lokalizálódó HLA DQ2/DQ8 molekulához. 5./ Antigen prezentálás a T sejtekhez 6./ A B lymphocytákhoz prezentált antigén a plazmasejtekben antigliadin (AGA)antiendimysium (AEA) és anti tTG antitest (αtTG) képződést indít el 7./ A

T killer lymphocyták aktiválása fokozott cytokin produkcióhoz vezet, mely az intestinalis mucosa károsodását okozza. 3 Az adaptatív immunitás rendellenességei: A gluten prolinban és glutaminban gazdag búzafehérje. A gluten a szöveti transzglutamináz (tTG) szubsztrátja: az enzim a pozitív töltésű glutamint negatív töltésű glutamiksavvá deaminálja és a CD4+ T sejtek ezt a módosult, immundomináns peptidet mint neoantigénepitopot ismerik fel. A negatív töltésű glutamiksav fragmentum nagy affinitással kötődik az APC (elsősorban dendritikus) sejtekem expresszálódó, pozitív töltésű HLA-DQ2/DQ8 molekulákhoz. Ez az enzim-szubsztrát komplexum a specifikus B-sejtek felszíni immunglobulinjaihoz kapcsolódik. Endocytózist követően a deaminált glutenpeptideket felismerő reaktív T sejtek a T/B lymphocyta kooperáció révén autoantitest képződését indítják el. Coeliakiában a gliadin ellenes antitestek (IgA/IgG-AGA) mellett endomysium

(IgA/IgGEMA), retikulin és actin ellenes antitestek (IgA/IgG-AAA) is kimutathatók. Az antiendomysium antitest szubsztrátja a szöveti transglutaminase, azaz egy autoantigen. A szöveti transglutaminase fontos funkciója, hogy keresztkötéseket hoz létre az extracellularis matrix proteinjei között, aminek fontos szerepe van a szöveti sérülés esetén. A vékonybél nyálkahártya epithelium differenciálódásához nélkülözhetetlen a TGF-β. Valószínű, hogy a transglutaminase ellenes antitestek gátolják a TGF-β aktivációját, ami a vékonybél nyálkahártya károsodás kialakulásához vezet (8). A természetes (natív) immunrendszer jelentősége: Az immunválasz az epitheliumban is zajlik: a coeliakia jellemző, de nem specifikus hisztológiai eltérése az intraepiteliális lymphocytosis (IEL), mely CD8+ és γδT-sejtekből áll. Kiemelt jelentőségét a betegség lehetséges súlyos szövődményei, így a refrakter sprue vagy az enteropathia-asszociált

T-sejtes lymphoma is aláhúzza. A glutén – mint stresszprotein – jelenlétében az epitélsejtek IL-15-öt termelnek, ami coeliakiában az IEL fontos növekedési faktora és a MAP kináz-rendszer indukciója révén egyben az (autoreaktív) IEL-NK- 4 reindukciója révén egyben az (autoreaktív) IEL-NK-receptor (NKG2D, CD94) expresszióját is eredményezi. Az NK-receptorok az epithelsejtek felszínén – a szintén a proinflammatorikus IL-15 hatására – megjelenő nem-klasszikus HLA-molekulákat (HLA-E) és stressz-proteineket (MICA-B) ismerik fel, ezáltal a C D8+ T-, az NK- és a γδT-sejtek direkt citotoxicitása a boholyepithel pusztulásához vezet. Tehát a coeliakia immunológiai történéseinek komplex folyamatában az adaptív mellett a natív immunrendszer is lényegi szerepet játszik, és a kettőjük közötti funkcionális kapcsolat kisiklása meghatározó lehet a betegség kialakulásában. A patogenezisben adhézios molekuláknak (MAdCAM-1) is

szerepe lehet, melyek elősegíthetik a lymhocyták vékonybél nyálkahártya epithelbe való bejutását. Fokozott IL-15 expessio az IEL clonalis CD8 Tsejt expanziójához, INFγ,perforin indukálta sejtkárosodáshoz vezet. Klinikai kép: A klinikai megjelenés különbözik gyermekkorban és felnőttkorban. Gyermekkorban típusos esetben 3-6 hónappal azután jelentkeznek a tünetek, hogy a glutent az étrendbe bevezettük. A típusos tüneteket az I táblázatban tünetem fel I. Táblázat A coeliakia típusos tünetei -Étvágytalanság, fogyás -Krónikus hasmenés, ill. nagy tömegű, világos, bűzös, zsírfényű széklet 5 -Hossz- és súlynövekedésben való elmaradás -Puffadt, vékonyfalu has -Sorvadt izomzat, különösen a végtagokon és a gluteus tájon -Csökkent bőralatti kötőszövet -Ritka, vékony, töredezett haj -Fogzománc hypoplasia -Hypocalcaemia -Hypoalbuminaemia -Vitaminhiányok -Ingerlékenység, apathia, kedélyváltozás. A coeliakiásokban

minden tünet egyidejű előfordulása csak az estek 50%-ában található meg. Felnőtt korban a betegség rendkívül változatos klinikai formában jelentkezhet, ezért alacsony a diagnosztizált esetek aránya. A klinikai kép a súlyos malabsorptiótól a tünetszegénységig változhat. Gyakran a ritkább tünetek és/vagy a társuló állapotok tüneteit észleljük (9) A klinikai tüneteket a II. táblázatban foglaltam össze II.táblázat Gyakori tünetek A coeliakia klinikai megnyilvánulási formái Ritkább tünetek Általános tünetek Társuló állapotok Bizonyított Komplikációk Felnőtt: Vas-hiányos Anaemia Hasmenés Alacsony termet Késői pubertás Gyermek: Hasmenés Fejlődésbeli elmaradás Hasi disztenzió Gasztrointesztinális tünet Ismétlődő stomatitis aphtosa Ismétlődő hasi fájdalom Zsírszékelés Extrainesztinalis tünetek Fólsav-hiányos anaemia Osteopenia-osteoporosis Fogzománc hypoplasia K-vitamin hiány Hypertransaminasaemia

Thrombocytosis Arthralgia-arthropathia Polyneuropathia Fibrotizáló alveolitis Ataxia Epilepsia Infertilitás Ismétlődő abortuszok Idegesség, depresszió Follicularis keratosis Alopecia Dermatitis herpetiformis IgA deficiencia I.-tipusu diabetes mell Autoimm.pajzsmirigy betegségek, Sjögren szindroma Microscopos coliti Rheumatoid arthritis Down kór IgA nephropathia Refracter sprue Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma Oropharynx, nyelőcső Ulcerativ jejunoileitis jejunalis carcinoma Collagen sprue Lehetséges: Congenitalis szívbetegségek Visszatérő pericarditis Sarcoidosis Cystás fibrosis Tüdő cavituszok Pulmonalis haemosiderosis Gyulladásos bélbetegségek Autoimmun hepatitis Primer biliaris cirrhosis Addison kór SLE Vasculitis Polymyosistis Myasthenia gravis Schizophrenia 6 A coeliakia klinikai felosztása: I. Manifeszt glutenszenzitivitás A.: Teljes, minden anyagra kiterjedő malabszorpcióval járó forma a vékonybél nyálkahártya diffúz

boholyatrophiájával. B.: Részleges, esetleg egy anyag izolált malabszorpciója többékevésbé kifejezett boholykárosodással HLA, szerológia, családi anamnézis pozitív, emelkedett az intraepithelialis lymphocyta (IEL) szám. II. “Silent (csendes) coeliakia” Tünetmenesek, vagy csak minor, nem diagnosztizált tüneteik vannak. A vékonybél nyálkahártya szövettani képe kóros. HLA, szerológia, családi anamnézis pozitív, IEL szám emelkedett. III. Latens coeliakia: Tünetmenetesek. A hagyományos étrend mellett is ép a n yálkahártya szövettani képe, de, vagy korábban volt boholyatrophiát igazoló biopsziájuk, vagy a későbbiekben – terhességet követően, vagy virusinfectiót követően – alakul ki ilyen. Glutenmegvonásra a kóros szövettan normalizálódik Pozitív a szerológia, a családi anamnézis, a HLA konstelláció, emelkedett az intraepithelialis lymphocyta szám. IV. Potenciális coeliakia: Tünetmentesek. Vékonybél nyálkahártya

szövettani eltérés nélkül Nincs emelkedett IEL szám, negatív a szerológia, de a HLA konstellatió coeliakiára jellemző. Genetikai predispozíció jelenléte Coeliakia jéghegye Manifest mucosa lézió Korábban boholy atrófia IEL szám magas Normal mucosa 7 A legtöbb új esetet a harmadik évtizedben diagnosztizálják, a betegség incidenciája még egy későbbi csúcsot mutat az ötödik és hatodik évtizedben. Leggyakoribb tünet az általános fáradtság, kimerültség, a tünetmentes va s-fólsavhiányos anaemia és a hasmenés. 15-30%-ban D-vitamin hiány, korai osteoporosis igazolható Gluten mentes diétára az esetek döntő többségében 2-3 hét után klinikai, később hisztológiai javulás következik be. Felnőtt betegben ritkán nem tapasztalható megfelelő javulás a gluten étrendből való kiiktatása után. Ilyen esetben a diétát kell ismételten kontrollálni, mert diétahiba is lehet az ok. H a ez kizárható, a diagnózis revideálása

szükséges, egyéb betegségeket kell keresni. Ha mindez kizárható, csak akkor beszélhetünk “refracter coeliakiáról” (10). Diagnosztika: 1./ Igen fontos a részletes anamnézis, külön kitérve a családtagokra 2./ Fizikális vizsgálat 3./ Laboratóriumi vizsgálatok: -Vérkép, Hgb, seFe, ferritin, Ca, Összfehérje, Albumin, Prothrombin, Cholesterin, se folsav 4./ Terheléses vizsgálatok: -D-xylose teszt (malabszorpció markere) -Disaccharid-, keményítő terhelés (csökkent enzimműködés markere) -Vas-terhelés 5./ Szerológiai vizsgálatok: -Anti-endomysium-antitest (EMA). IgA típusú, 95% specificitású és szenzitivitású kezeletlen coeliakiában. IgA hiány esetén tévesen negatív lehet -Szöveti transglutaminase (tTG) antitest. IgA, tTG és IgG rekombináns human tTG RIA-val 99,5% specificitást és 99,6% szenzitivitást mutat -Human tTG dot blot teszt. Gyorsteszt, ami 98% körüli szenzitivitású és specificitású 6./ Radiológiai vizsgálatok: -Hasi

ultrahang -Izolált vékonybél vizsgálat. A boholyartophia kimutatására nem alkalmas, legfeljebb a gyanúját vetheti fel. Alkalmas viszont a már kialakult lymphoma vagy egyéb tumor, szövődmény kimutatására CT-vel kiegészítve 7./ Endoszkópia, biopszia: Felnőtt korban az oesophago-gastro-duodenoscopia során a duodenum alsó részéből vett több minta alkalmas a szövettani vizsgálatra. Enteroszkóppal a vékonybél felső szakasza jól vizsgálható, alkalmas a foltosan megjelenő nyálkahártya károsodás felismerésére, melyet intravitalis festéssel még biztonságosabban elkülöníthetünk. Gyermekkorban a biopsziát Crosby kapszulával lehet elvégezni. 8./ Szövettani vizsgálat: A coeliakia diagnózisának az alapja még ma is a biopsziás minták szövettani vizsgálata. A szövettani képet boholyatrophia, a kripták számának és mélységének a megnövekedése, a fokozott mitotikus aktivitás, az epithel sejtek pusztulása és intraepithelialis

lymphocyta szám megemelkedése jellemzi. Az utóbbi időben, ahogy a “jéghegy” modell alsóbb részeit is kezdjük megismerni, újabb morphologiai jellemzők kerültek leírásra. Napjainkban a módosított Marsh-féle klasszifikációt használjuk, mely a boholykárosodás 8 mellett a kripták állapotát és az IEL szám emelkedését is figyelembe veszi (11). STÁDIUM 0 1 2 3a 3b 3c IEL/100EC Preinfiltrativ forma Infiltrativ forma Hyperplasticus forma BOHOLY Normális < 40 Destructiv forma CRYPTA > 40 Hypertrophia Normális Enyhe atrophia Jelentős atrophia Lapos nyálkahártya A betegség súlyossága aboral felé csökken. A gluten menetes diétára a n yálkahártya regenerálódása viszont disztálisan kezdődik, így a tünetek megszűnése után is észlelhetünk a felső bélszakaszon kóros nyálkahártyát. A teljes regeneráció 6-8 hónapot is igénybe vehet Ezt azért fontos tudni, mert a második biopszia ideális időpontját ennek

tudatában kell megválasztani. Coeliakia kivizsgálásának algoritmusa Coeliakia valószínűsége közepes - nagy (típusos gastrointestinalis tünetek, pozitív családi anamnézis, steatorrhoea, nem magyarázható vashiányos anaemia, fejlődésben való elmaradás) Coeliakia valószínűsége alacsony IgA EMA antitest, tTG antitest, IgA vagy IgG gliadinellenes antitest Bármeilyik teszt pozitív IgA EMA antitest, tTG antitest Vékonybél biopszia Szerológia pozitív Hisztológia negatív Ismételt vizsgálatok és biopszia Szerológia pozitív Hisztológia pozitív Diagnózis Coeliakia Egyéb okok kizárhatók Terápia: Minden teszt negatív Vékonybél biopszia Szerológia negatív Hisztológia pozitív Nincs coeliakia Szerológia negatív Hisztológia negatív Enteritisnek egyéb oka van Tejfehérje intolerancia Szója fehérje intolerancia Gastroenteritis Crohn betegség Giardiasis Vékonybél bakteriális Eosinophyl gastroenteritis túlburjánzása Ischaemias

bél-betegség Trópusai sprue Súlyos malnutricio Kwashior kór Vékonybél diffúz lymphoma Immunhiányos állapot Autoimmun enteropathia Graft-versus-host reakció Hypogammaglobulinaemia Alpha-nehézlánc Pepticus duodenitis betegség (Zollinger-Ellison syndr.) Refracter sprue Collagen sprue 9 Coeliakiában a kezelés alapját az egész életen át tartandó gluten mentes diéta képezi. Az első hónapban a laktóz tartalmú ételek kerülése javasolt, mert a boholyatrophia esetében a kefeszegélyben lokalizálódó lactase enzim hiányzik. A malabszorpció következtében kialakult hiányállapotokat is kezelni kell. Pótolni kell a vízben és zsírban oldódó vitaminokat, vasat, fólsavat. Az osteoporosis ka lcium, biszfoszfonátok és D vitamin pótlással kezelendő. Két hét után a szupportív kezelés már orálisan folytatható. Diéta mellett a tünetek néhány nap, néhány hét múlva javulnak A boholy struktúra és funkció helyreállása csak fél-2 év

után várható. A betegség kezelésében a t apasztalt dietetikus tanácsai épp olyan fontosak, mint a kezelőorvos munkája. A javasolt, illetve a kerülendő táplálékokat a IV táblázat foglalja össze IV. táblázat Diétás tanácsok coeliakiás betegek részére Tilos fogyasztani (glutent tartalmaz ) -Búza (kenyér, tészta, kekszek, búzakeményítő) -Rozs (kenyér, tésztaféleségek) -Árpa (gríz) -Zab (?) -Többkomponensű élelmiszerek: Hús- zöldségkonzervek Húskészítmények (pl. hurka) Levesporok Pralinék Instant kakaó és kávé Gyümölcsjoghurt Egyes felvágottfélék Sör Megengedett: -Rizs, kukorica, burgonya és keményítőik -Kukoricadara -Szójaliszt -Húsok -Tej, tejtermékek -Zöldségfélék, gyümölcsök -Zsír (kezdetben korlátozottan - 20-30g/nap lehetőleg telítetlen szénláncú zsírok pl. gabonaolaj, gabonamargarin -Cukor A diéta betartásában és összeállításában komoly segítséget jelentenek a “l isztérzékeny klubok”,

ahol a betegek egymástól tanulnak, tapasztalataikat kicserélik. Fel kell hívni ismételten a betegek figyelmét, hogy a glutenmentes étrendet egész életen át szigorúan tartani kell, mert a diétát nem tartó betegek 15%-ában alakulnak ki malignus vékonybél betegségek 10 (enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma, adenocarcinoma) (12). A diétát betartó betegekben a malignitási rizikó megegyezik az átlag populációban észlelt rizikó mértékével (13). Alternatív terápiás lehetőségek: - Vaccináció: a szervezet immuntoleranciájának növelése - Endopeptidase kezelés: szájon át szedhető, baktériumok által termelt propylendopeptidase enzim ( Glutazyme®) képes lehet a toxikus peptidlánc (QQQP, PSQQ) feldarabolására. Dózisa: 200 U/1g gluten - Toxikus gabonafélés génkezelése - Génkezelés A coeliakiához társuló betegségek A HLA DR3-DQ2 haplotipussal kapcsolt autoimmun betegségek szoros kapcsolatban állnak a coeliákiával. Ezek

között is a leglényegesebbnek az I-es típusú diabetes mellitus említendő A társuló betegségeket az 1. táblázat foglalja össze A coeliakiához társuló betegségek Bizonyított kapcsolat Valószinűsített kapcsolat dermatitis herpetiformis IgA nephropáthia I-es tipusú diabetes mellitus alopecia areata szelektív IgA hiány primer biliaris cirrhosis autoimmun thyreoiditisek primer sclerotizáló cholangitis Sjögren szindróma autoimmun hepatitisek recurrens aphthosus stomatitis idiopathiás dilatativ cardiomyopathia sclerosis multiplex IBD fibrotizáló alveolitis asthma bronchiale cysticus fibrosis sarcoidosis Down-kór atopiás dermatitis A nagy számú extraintesztinális manifesztáció alapján ma már a co eliakiát szisztémás autoimmun betegségnek tartjuk. Dermatitis herpetiformis Duhring A betegséget ma a coeliakia extraintestinalis, cutan manifesztációjának tekinthetjük. Mindkét betegségben kimutathatók a HLA B-8, -DR3 és -DQW2 transzplantációs

antigének. A betegség többnyire a 20-40. életévben kezdődik, elsősorban a könyökön, térden, fartájékon, a nyak hátsó felszínén és a hajas fejbőrön erythemás, urticariform, viszkető papulák, vesiculák és papulovasiculák képében. Úgy tűnik a skandináv lakosság körében fordul elő legnagyobb arányban. A fénymikroszkópos kép diagnosztikus, a dermalis papillák csúcsán neutrofil sejtek láthatók. A direkt immunfluorescens vizsgálat a dermalis papillákban granularis IgA depozitumokat igazol. Minden esetben kimutathatók keringő endomysium ellenes antitestek.A betegség gluten sensitiv enteropathiaval társul, mely azonban a betegek többségénél subclinicus. Emésztőrendszeri panaszt a DH-s betegek csak 10%-a említ, azonban valamilyen fokú szövettani eltérés (boholy atrophia, cripta hyperplasia, vagy felszaporodott intraepitheliális lymphocyta szám) kimutatható. Gluten fogyasztása szerepet játszik a bőrtünetek 11

fellángolásában. A glutenmentes étrend tartásával csökkenteni lehet a betegség egyensúlyban tartásához szükséges dapson dózisát (általában napi 100-200 mg), sőt ezek a betegek gyógyszer nélkül is tünetmentesek lehetnek. A dapson kezelés csak a bőrtüneteket tudja megszüntetni, a b élkárosodást nem. Ezért a terápiában egész életen át tartó glutenmentes étrend javasolt. Ez lényeges azért is, mert a d ermatitis herpetiformisos betegekben, ha nem tartják szigorúan a diétát, fokozott a gasztrointesztinális lymphoma kialakulásának a kockázata. Ez a kockázat glutenmentes étrenddel csökkenthető I-es tipusu diabetes mellitus Mindkét betegségben kimutatható a HLA DR3-DQ2 haplotipus. Diabeteszes gyerekekben a coeliakia társulására nem a g asztrointesztinális tünetek jelenléte, hanem a fejlődésben, növekedésben való elmaradás, a cukoranyagcsere nagyfokú labilitása (Mauriac szindroma), és az indokolatlan, gyakori hypoglycaemiás

rosszullétek utalnak. Ezekben a betegekben a szerológiai screening tesztek megerősitik a kapcsolatot. Collins és mtsai coeliakiás betegek 5,4%-ában igazoltak I-es típusú diabetes mellitus fennállását. Autoimmun betegségek: Coeliakiásokban az átlag populációhoz viszonyitva (0,3%) a Sjögren szindroma előfordulása lényegesen gyakoribb (3,5%). Autoimmun pajzsmirigy betegségekkel való társulását is igazolták. Egyéb autoimmun betegségekben is gyakran kimutatható a coeliakia, így alopecia areataban is, ahol a glutenmentes diéta tartása a haj részleges, vagy teljes kinövését eredményezheti. Vesebetegségek: Gyakrabban fordul elő coeliakiásokban az IgA nephropathia, mely kórképben rendszeresen kimutatható a gliadin ellenes antitest. Kardiológiai betegség: Társulását kimutatták az idiopathias dilatativ cardiomyopathiaval. Mozgásszervi betegségek: Rheumatoid arthritisben szenvedő betegekben 1,5-7,5%-ban igazoltak coeliakiát. Glutenmentes

étrendre javultak a tünetek, később az antiinflammatios gyógyszereket is el tudták hagyni. Májbetegségek: Számos esetben a nem megmagyarázható magas transaminase laboratóriumi értékek hátterében is coeliakia áll. Az autoimmun eredetű májbetegségek (PBC, PSC, CAH) gyakoribb társulása is igazolható volt coeliakiásokban. Haematologiai betegségek: Anaemia (Fe-, fólsav-, B-12 vitamin hiány). Vérzékenység (K vitamin felszívódás zavara, prothrombin hiány). Neurológiai betegségek: Gyakoribb társulást észleltek a következő betegségekkel: Down-kór 7-17%, periferiás neuropathia, myopathia, cerebellaris ataxia, epilepsia. A coeliakia szövődményei kapcsolatosak lehetnek a betegségben kifejlődő malabsorptióval, de lehetnek attól függetlenek is. A malabsorptióval kapcsolatos szövődmények: 12 A vas felszívódási zavara mikrocyter-, a f ólsav és B-12 vitamin felszívódási zavara macrocyter anaemia kialakulásához vezet. A fólsav és

B-12 vitaminhiány, valamint a következményes hyperhomcysteinaemia velőcső záródási fejlődési rendellenséget, meddőséget, imminens abortust, koraszülést eredményezhet. Vitaminhiányos állapotok tünetei igazolhatók nem kezelt coeliakiásokban. A zsír felszívódási zavara érintett a legérzékenyebben. A fel nem szívódott zsírok az intraluminalis calciumot C a-szappan formában megkötik, így csökken a Ca kínálat, a Ca felszívódás, mely osteoporosishoz vezet. A diétával bevitt oxalat így nem tud Ca-hoz kötődni, egyértékű kationhoz kapcsolódva (Na, K) hyperoxalaemia, hyperoxaluria, oxalat vesekőképződést eredményez. Idiopathiás osteoporosisban szenvedő betegekben tízszer gyakoribb a coeliakia specifikus szerológiai pozitivitás, mint a normál csontsűrűségű csoportban. Gyakran a betegek ortopéd vagy traumatológiai szakrendelésen jelentkeznek csontfájdalmaik, csontdeformitásaik vagy pseudofracturák miatt. Ezek a betegek hasi

panaszokról, hasmenésről nem is panaszkodnak. Mégis gondolni kell az osteomalaciára, főleg akkor, ha csökkent a serum Ca és P szint, valamint emelkedett ALP értéket találunk a labor leletek között. Érdemes ilyenkor a se D vitamin, és a parathormon szintet is meghatározni. A folyamat hátterében a csökkent Ca és Mg felszívódás áll (ezek a co eliakia által leginkább érintett felső bélszakaszból szívódnak fel), csökkent a zsírban oldódó D vitamin felszívódása is, secunder hyperparathyreosis alakulhat ki. További kóroki tényező lehet a D-vitamin dependens calciumkötő fehérje, a calbindin-D9k csökkent aktivitása. Coeliakiában a súlyos boholyartophia miatt a kefeszegély enzimek hiányoznak, ún. „kefeszegély-membran betegség” alakul ki. A Ca felszívódás zavarához társul az, hogy a diétával bevihető Ca , melynek egyik forrása a tej, nem adható a betegeknek, a betegek laktóz intoleranciája miatt. A laktózt a k efeszegélyben

található alfa-galactosidase bontja le glucosera és galactosera. Minthogy coeliakiában ez az enzim a nyálkahártya károsodása miatt hiányzik, a le nem bontott laktóz a colonba jutva profúz hasmenéssel tovább rontja a coeliakiát. Az osteoporosis jelentősen megemeli a csonttörések kockázatát, ezért ajánlatos a coeliakiások és a coeliakia gyanús esetek DEXA szűrővizsgálata. Glutenmentes étrend tartásával a csontsűrűség jelentős javulását észlelték. Kiegészitő kezelésként Ca pótlás (napi 1500-2000 mg), igazolt D vitamin hiányban D vitaminpótlás javasolt. Az epesavak felszívódása károsodhat a megváltozott enterohepatikus circulatio miatt, így az epe lithogenné válik, ezért gyakoribb az epekőbetegség coeliákiásokban. Malabsorptióval nem kapcsolatos szövődmények Hyposplenizmus Coeliakiások 76%-ában, rokonaik 20%-ában észleltek hyposplenizmust. A betegségnek nincs manifeszt klinikai tünete, de ezek a betegek fokozottan

hajlamosak pneumococcus infekcióra és pneumococcus sepsisre. Az állapot igazolására a Howell-Jolly testek kimutatása, a „pitted red cell” szám megemelkedése és újabban a t uftsin-aktivitás mérés alkalmas. A betegek pneumococcus vaccinációja javasolt, különösen, ha a betegen műtétet terveznek. 13 Refracter coeliakia A felnőttkori coeliakiás betegek egy része (7-30%) nem reagál a gluten megvonásra. Primer refracter coeliakiáról beszélünk, ha a f rissen felismert coeliakia nem javul a b evezetett glutenmentes étrend mellett. Secunder refracter coeliakia esetében a korábban már ismert és kezelésre reagáló betegben a fenntartott diéta mellett (ennek időtartama legalább 1 év) is klinikai és szövettani relapsus lép fel. A refracter coeliakia típusos szövettani képe a hypoplasias/atrophiás nyálkahártya, jelentősen csökken a kripták, a kehelysejtek és a Panethsejtek száma, csökken a mitosis és a sejtek DNS szintézise (Marsh

„4-es típusú lézió”). Hátterében szándékos vagy vétlen diétahiba állhat. (Élelmiszer, tartósítószer, gyógyszer vehiculum tartalmazhat glutent, ezt ki kell zárni). Lymphoma kialakulására hajlamosító állapot! Lymphocytás colitis Vezető tünete a glutenmenets diéta tartása mellett is jelentkező vizes hasmenés. Az előbbi szövődménnyel hasonló szövettani képet mutat, a refracter spruetól csak imunhistokémiai módszerekkel különíthető el. A refracter esetek kezelésében nagy jelentőségű a steroid terapia, kombinálva azathioprinnal. Súlyos krízis állapotban a totális parenteralis táplálás javasolt. Gyors javulást írtak le cyclosporin terápiával. Ulcerativ jejunitis Klinikai tüneteit a súlyos malabsorptio, hasmenés, fogyás dobverőujjak jelenléte és hiánytünetek jellemzik. A jejunumban multiplex fekélyek mutathatók ki, vérzés, perforáció, ileus és akut has alakul ki. Rendszerint a műtét verifikálja a helyes

diagnózist Fekélyek hegesedéssel gyógyulnak, stricturák is kialakulhatnak. Szövettanilag a fekélyalap gyulladásos infiltrációja, izomhypertrophia és fibrózis kialakulása jellemző. A szomszédos és távoli bélszakaszon különböző fokú boholyatrophia, de ép nyálkahártya szerkezet is látható. A refracter coeliakia, az ulcerativ jejunitis és az enteropathia associált T-cell lymphoma (EATCL) ugyanazon betegség különböző megjelenési formái, illetve stádiumai. Gluten megvonásra csak az esetek egy része reagál. Kialakult terapiája nincs, megfontolandó a steroid, steroid+azathioprin, cyclosporin adása. Rosszindulatú daganatok A gluten indukált perzisztáló nyálkahártya károsodás súlyos komplikációk kialakulását eredményezheti, mely elsősorban gasztrointesztinális rosszindulatú daganatok kialakulásához vezet. A diétát nem tartó coeliakiások 10-15%-ában alakul ki vékonybélre lokalizálódó malignus lymphoma. Beszámoltak azonban

adenocarcinoma kialakulásáról is Ismert coeliakia esetén akkor gondoljunk lymphomára, ha a glutenmentes diéta ellenére sincs klinikai és szövettani javulás, ha tartós a hasmenés, a fogyás, hasi görcsük, felfújódás, subileuszos panaszok komplikálják a képet. Jellemző a betegek malnutritiv állapota, hiánytünetek vannak jelen, a beteg letargiás. Gyakran a perforációhoz társuló akut has, opus és postoperativ histológia igazolja az alapbetegséget. A diagnózisban a gondos anamnézis, fizikális vizsgálat, labor leletek mellett segítséget ad a hasi UH (bélfal megvastagodás, kokárda tünet), push enetroscopia, izolált vékonybél rtg. vizsgálat, hasi CT, sze explorativ laparatomia. A diagnózis a nem ismert silent vagy latens felnőttkori coeliakia esetében igen nehéz. Gyakran a kialakuló ileus, vagy perforatió az első klinikai jel, így a kórkép igen előrehaladott stádiumban, csak a műtét során kerül felismerésre. Ez esetek prognózisa

rendkívül rossz. 14 A vékonybélre lokalizálódó lymphoma esetében a terápia a tumor műtéti eltávolítása, sz.e chemotherapia (CHOP-séma), ritka esetben radioterápia. Az EATCL jelenlegi terápiás eredményei szerények, a túlélési arány kicsi (1 éves 31%, 5 éves 11%). A coeliakia malignus szövődményei szoros összefüggésben vannak a gluten sensitivitással, mert glutenmentes étrendet legalább 5 évig tartó betegekben a m alignitás kialakulásának a kockázata megegyezik az átlag populációban észlelttel. Mindezek arra hívják fel a figyelmet, hogy a coeliakiát, annak manifeszt és subklinikus formáit mettől előbb fel kell ismerni, a családtagokat, a társuló coeliakia kockázatot növelő betegcsoportokat szűrővizsgálattal kell korán felismerni, hogy a betegséghez társuló szövődményeket az egész életen át szigorúan tartott glutenmentes diétával meg tudjuk előzni. A betegek gondozása: Coeliakia: Panaszmentes beteget

évente, panaszost a szükségletnek megfelelő gyakorisággal ellenőrizzük. “Lisztérzékeny klubok” szervezése javasolt. Malignus lymphoma: Chemotherapia (CHOP) alatt folyamatosan havonta ellenőrzés. Műtét és/vagy chemotherapia után fél évig két havonta-, ha nincs panasz utána negyedévente 1 évig-, majd félévente folyamatosan ellenőrizzük a betegeket. Reziduális betegség felderítésében a PET vizsgálat javasolt. Relapsus esetén teljes staging javasolt, terápia és gondozás az eredménytől függően. Minden kontroll alkalmával fel kell a b eteg figyelmét hívni az egész életen át tartandó glutenmentes diéta betartására! A betegség lehetséges súlyos késői szövődményei miatt lényeges a szubklinikus formák felismerése és a veszélyeztetett populáció szűrése, melyre ma a szerológiai módszerek (EMA, tTG) alkalmasak. Szűrővizsgálat javasolt: -A coeliakiás betegek közvetlen hozzátartozói -Egyéb autoimmun betegségben

szenvedők (IDDM, -thyreoiditis, -hepatitis, -Sjögren-szindróma, Addison-betegség ) -Autoimmun gastritis -Lymphocytás colitis -IgA hiány -Down-kór -Turner-szinróma 15 Coeliakia szürés algoritmusa tTGtTG-IgA < 0,5 (alacsony) > 0,5 < 7 (norm .) (norm.) Total IgA > 7 (magas) STOP EMA Norm. Norm. Alacsony Negativ STOP tTGtTG- IgG STOP Negativ Pozitiv STOP Biopszia Pozitiv Biopszia Konkluziók 1./ A coeliakia gyakoribb betegség, mint azt eddig diagnosztizáltuk 2./ A gluten szenzitivitás nemcsak a jejunalis mucosa károsodását jelenti 3./ Pathogenetikailag több tényező támasztja alá, hogy a HLA DQ2-höz kötődő gluten szenzitív enteropathiában specifikus Th1 válasz mutatható ki a lamina propriában. 4./ Az utóbbi időben a klinikai diagnózis drámaian megváltozott azzal, hogy igazolták az extraintesztinális autoimmun kórképek szoros kapcsolatát a coeliakiával. 5./ Élethosszig tartó szigorú glutenmentes diéta betartása

kötelező a késői komplikációk kialakulásának megelőzése céljából. Beró Tamás dr. Baranya Megyei Kórház Belgyógyászati-Gastroenterológiai Osztály, Pécs Irodalom 1./ Schuppan D: Cuurent concepts of celiac disease pathogenesis Gastroenterology 119, 234-242, 2000. 2./ Fasano A, Catassi C: Cuurent approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 120, 636-651, 2001. 3./ Catassi C, Fabiani E, Ratsch IM és mtsai: The coeliac iceberg in Italy: A multicentre antigliadin antibodies screening for coeliac disease in schoolage subjects. Acta Pediatr Suppl 412, 29-35, 1996 4./ Korponay-Szabo IR, Kovács JB, Czinner A és mtsai: High prevalence of silent celiac disease in preschool children screened with IgA/IgG 16 antiendomysium antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 28, 26-30, 1999 5./ Arató A, Hacsek G, Savilahti E: Immunohistological findings in the jejunal mucosa of patients with coeliac disease. Scand J Gastroenterol

228, 3-10, 1998. 6./ Lopez-Vazquez A, Rodrigo L, Fuentes D és mtsai: MHC class I chain related gene A (MICA) modulates the developement of coeliac disease in patients with the high risk heterodimer DQA1∗0501/DQB1∗0201. Gut 50, 336-340, 2002. 7./ Lundin KE, Scott H, Fausa O és mtsai: T cells from the small intestinal mucosa of a DR4, DQ7/DR4, DQ8 celiac disease patient preferentially recognize gliadin when presented by DQ8. Hum Immunol 41, 286-291, 1994. 8./ Farrell RJ, Kelly CP: Celiac Sprue N Engl J Med 346, 180-188, 2002 9./ Juhász M, Zágoni T, Tóth M és mtsai: A coeliakia napjainkban: a bővülő ismeretek áttekintése. Orvosi Hetilap 141, 2583-2593, 2000 10./ Banai J: A coeliakia klinikai tünetei felnőttkorban In: Banai J (szerk): Coeliakia, a provokált autoimmun betegség modellje. (pp 27-29), Medister, Budapest, 2002. 11./ Kisfaludy N: A szövettani vizsgálat szempontjai coeliakiában In: Banai J (szerk): Coeliakia, a provokált autoimmun betegség modellje. (pp

31-35) Medister, Budapest, 2002. 12./ Beró T: Coeliakia: társuló betegségek és szövődmények In: Banai J.(szerk): Coeliakia: a provokált autoimmun betegség modellje (pp. 53-58), Medister, Budapest, 2002 13./ Holmes GK, Prior P, Lane M R és mtsai: Malignancy in coeliac diseaseeffect of a gluten free diet Gut 30, 333-338, 1989 14./ Harris OD, Cooke WT, Thompson K és mtsai: Malignancy in adult celiac disease and idiopathic steatorrhoea. Am J Med 42, 899, 1967