Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Dr. Simó Magdolna - A kiváltott válasz vizsgálatok jelenlegi helye a neurológiai diagnosztikában

A kiváltott válasz vizsgálatok jelenlegi helye a neurológiai diagnosztikában Doktori értekezés Dr. Simó Magdolna Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Dr.Arányi Zsuzsanna PhD, egyetemi adjunctus Hivatalos bírálók: Dr.Szirmai Ágnes PhD, egyetemi docens Dr.Jakab Gábor PhD, főorvos Szigorlati Bizottság elnöke: Dr.Wenger Tibor Dsc, egyetemi tanár Szigorlati Bizottság tagjai: Dr.Hidasi Zoltán PhD, egyetemi tanársegéd Dr.Sipos László PhD, főorvos Budapest 2009 TARTALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 4 BEVEZETÉS (IRODALMI HÁTTÉR) 5 Kiváltott válasz vizsgálatok alapfogalmai 5 Visualis kiváltott válasz vizsgálat 6 Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat 10 Motoros kiváltott válasz vizsgálat 14 Vestibularis kiváltott myogen válasz vizsgálat 19 Spondylosis okozta cervicalis myelopathia 22 Sclerosis multiplex 23 CÉLKITŰZÉSEK 31 MÓDSZEREK 33 Cervicalis myelopathia

33 Motoros kiváltott válasz vizsgálat 34 Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat 34 Sclerosis multiplex - opticus neuritis 36 Kiváltott válasz vizsgálatok 36 Koponya-MR vizsgálatok 37 VEMP alkalmazása sclerosis multiplex-ben 39 EREDMÉNYEK 40 MEGBESZÉLÉS 49 Cervicalis myelopathia 49 Sclerosis multiplex 52 2 KÖVETKEZTETÉSEK 57 ÖSSZEFOGLALÁS 59 ANGOL NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS 60 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 61 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE 62 IRODALOMJEGYZÉK 67 3 RÖVIDÍTÉSEK CIS – klinikailag izolált syndroma CMCT – centrális motoros vezetési idő EDSS – kiterjesztett klinikai status formula EEG – elektroencephalographia MEP – motoros kiváltott válasz MR – mágneses rezonancia vizsgálat PSVEP – mintaváltásos visualis kiváltott válasz RRSM – relapszáló remittáló sclerosis multiplex SCM – musculus sternocleidomastoideus SPSM – másodlagosan progressziv sclerosis multiplex SSEP – somatosensoros

kiváltott válasz TMS – transzkranialis mágneses ingerlés VEMP – vestibularis myogen kiváltott válasz VEP – visualis kiváltott válasz 4 BEVEZETÉS Kiváltott válasz vizsgálatok alapfogalmai Az idegrendszer funkcionális megközelítését lehetővé tevő klinikai neurofiziológiai vizsgálómódszerek egyik viszonylag újkeletű csoportja a kiváltott válasz vizsgálatok (’evoked potentials’). Ezekkel a non-invazív vizsgálatokkal a központi idegrendszer különböző pályarendszereinek funkcionális állapotáról kapunk információt, amelyek akkor is képesek kimutatni a kóros működést, amikor az még klinikai tüneteket nem okoz, ill. a képalkotó módszerek sem mutatnak feltétlenül strukturális eltérést Klinikai felhasználásuk is elsősorban ezen ’szubklinikus’ funkciózavar detektálására épül. Technikai megfontolásból érdemes különválasztani a sensoros pályarendszereket vizsgáló módszereket a motoros kiváltott

válasz vizsgálattól. A sensoros kiváltott válasz vizsgálatok lényege az, hogy egy adott sensoros ingerrel való ingerlés során az annak megfelelő központi idegrendszeri területeken bizonyos latencia elteltével egy elektromos válasz, potenciálváltozás jön létre, amelyet a skalpra helyezett felületes elektródával regisztrálni tudunk. Ez a potenciálváltozás egyrészt igen alacsony (mikrovolt nagyságrendű), másrészt elvész a normális agyi háttér elektromos tevékenységben, ezért detektálásuk is csak megfelelő erősítéssel és ún. ingerhez kötött átlagolási technikával lehetséges Az átlagolás során a számítógép az inger után egy megadott időintervallumban átlagolja az agyi elektromos tevékenységet és mivel a kiváltott válasz az inger után mindig ugyanabban az időpontban látható, míg a háttértevékenység az ingerhez viszonyítva random, megfelelő számú ingerlés után a kiváltott válasz előemelkedik és jól

azonosíthatóvá válik, míg a háttértevékenység eltűnik. Az így nyert válasz latenciája tükrözi a központi idegrendszer adott pályarendszerének vezetési idejét, amelyet normálértékekhez viszonyítunk. Megnyúlt latencia kóros működést jelez A válasz amplitúdójának, ill. konfigurációjának diagnosztikai értéke kisebb, mivel normálisan is nagy variabilitást mutat, ill. jobban függ a technikai körülményektől A kiváltott válasz megfelelő azonosításához és műterméktől való elkülönítéséhez fontos, hogy a válasz reprodukálható legyen, ezért minden ingerléssorozatot kétszer végzünk el. A 5 kiváltott válasz vizsgálatokkal nyert információ természetesen nem specifikus és etiológiáról nem ad információt, szenzitivitása azonban nagy. Az értekezésben betöltött szerepük miatt az alábbiakban a sensoros kiváltott válasz vizsgálatok közül részletesebben ismertetjük a látópályát vizsgáló

visuális kiváltott választ (VEP) és a proprioceptív somatosensoros rendszert vizsgáló somatosensoros kiváltott választ (SEP), valamint az ezektől technikailag kissé elkülönülő, az agytörzsi sacculospinalis pályát vizsgáló vestibularis kiváltott myogén választ (VEMP) és a corticospinalis pályát vizsgáló motoros kiváltott választ (MEP). Visualis kiváltott válasz vizsgálat A visualis kiváltott válasz észlelése gyakorlatilag egyidejű az EEG alkalmazásával, hiszen Caton már 1875-ben megfigyelte (Brazier MA, 1984.), hogy nagy erejű fényinger hatására az agyi elektromos tevékenység megváltozik. Az alacsony feszültségű kiváltott potenciál elemzése, a gyakorlatban való széles körű használata az átlagolási technika bevezetésével vált lehetővé (Chiappa KH, 1990). A visualis kiváltott potenciál a corticalis és emellett esetleg a subcorticalis visualis régiók válasza („mass response”). A visualis kiváltott válasz

vizsgálat (VEP) alkalmas a retinától az occipitalis kéregig húzódó látórendszer funkcionális vizsgálatára, a gyakorlatban azonban a chiasma opticum előtti laesiok, pl. opticus neuritis detektálására alkalmazzuk leggyakrabban A teljes látótér ingerlésével végzett vizsgálat során a látórendszer chiasma mögötti szakaszainak károsodása esetén is normális lehet a VEP. Ezen károsodások jobb megítéléséhez fél látóteres vizsgálatot kellene végezni, de általában ezek, a kóros VEP választ okozó, nagy kiterjedésű retrochismalis laesiok a neurológiai fizikális vizsgálat ill. az MR során már egyértelműek, a VEP ezekben az esetekben plusz információt nem nyújt. A látórendszer, az occipitalis cortex sajátosságai miatt a mintaváltásos ingerlés a legalkalmasabb módszer a tesztelésére, sokkal inkább, mint a fényfelvillanás vagy a minta nélküli fényingerlés (Hubel D, 1968.) A mintaváltás 6 (’pattern reversal’) azt

jelenti, hogy a vizsgált személy az egyik szemével egy sakktáblát ábrázoló monitor közepét nézi, amely másodpercenként kb. két alkalommal vált (a fehér feketére, ill. fordítva) Egy-egy mérés során kb 100 ingerlés átlagolása történik. A kockák nagysága és a képernyő távolsága határozza meg a retinára beeső vizuális szöget. A kis beesési szöggel (kis kockával) végzett ingerlés érzékenyebb és elsősorban a fovealis látást vizsgálja, míg a nagy beesési szög (nagy kocka) a retina peripheriás részeit vizsgálja. Un fovealis választ (szorosan véve) csak 1 fokos inger beesési szög mellett kapunk, de 5 fokig lehet beszélni főleg fovealis válaszról. A sakktáblaminta-váltás módszerét az 1970-es évektől alkalmazzák rutinszerűen (Halliday AM, 1970.), a VEP klinikai alkalmazása ettől kezdve terjedt el széleskörben. A mintaváltásos ingerléssel a skalp VEP szinte kizárólag a calcarinalis kéregről vezetődik el, az eredő

vektor elsősorban a macularis és a paramacularis régiók aktivitását tükrözi (Noachtar S, 1993.) A látásélesség értelemszerűen a kis beesési szöggel végzett vizsgálatot befolyásolja jobban. Fontos, hogy VEP vizsgálat során korrigálni kell az esetlegesen fennálló fénytörési hibát (a vizsgált személynek viselnie kell a szemüvegét). Ellenkező esetben a VEP kóros lehet és tévesen idegrendszeri funciózavart véleményezhetünk. Az ingerlés alacsony frekvenciával (max.2-3cps) történik A kiváltott választ az occipitalis kéregről vezetjük el. A potenciálmező orientációja olyan, hogy a legstabilabb pozitív csúcs, az ún. P100-as csúcs amplitúdója az inion (Oz elektródapozíció – az 1. ábrán: RMO) közelében a legnagyobb Ezért az aktív elektróda az Oz-ra kerül, amelyet általában a homlokhoz (Fz elektródapozíció) referálunk. Általában jobb (O2) és bal (O1) oldali elektródapoziciókról is elvezetünk, de ezeknek plusz

lokalizációs értékük nincs. Az 1. ábrán visualis kiváltott válasz vizsgálat technikai kivitelezése látható 7 1. ábra VEP vizsgálat kivitelezése (ON: nervus opticus; OT: tractus opticus; LG: corpus geniculatum laterale; F,P,O: frontalis, parietalis, occipitalis lebeny, RFz: referens elektród, RMO:középső occipitalis elektród vagy inion, RO1, RO2: occipitalis elektródok) (J.ALiveson, 1992) A 2. ábra A része mutat egy normális VEP választ jobb szem ingerléssel (az ábra jobb oldala) és bal szem ingerléssel (az ábra bal oldala). Látható, hogy a válasz három fázisú (negatív-pozitív-negatív csúcs). Értékeléshez a legstabilabb középső, pozitív csúcsot (P100) alkalmazzuk, amelynek latenciája normálisan általában 120 ms alatt van és a két szem közti különbség nem haladja meg a 8-10 ms-ot. A 2 ábra B része mutat egy kóros, enyhe jobb oldali prechiasmalis laesiot jelző VEP választ. Látható, hogy mindkét szemmel történő

ingerlés során szabályosan konfigurált válasz nyerhető, de jobb szemmel a P100-as latenciája megnyúlt és a két szem közti különbség szignifikáns. Ez a konstelláció jellemző a sclerosis multiplexben gyakran előforduló opticus neuritisben, a látóideg demyelinisatios károsodásában. A VEP eltérés akkor is kimutatható, ha a beteg látásélessége már rendeződött. 8 A. Normális P100: 111 ms B. Jobb oldali opticus neuritis P100: 114 ms P100: 104 ms P100: 124 ms 2. ábra VEP egészséges egyénben (A), ill. sclerosis multiplexes betegben (B) , (┃ : 1 μV, ▬ : 30 ms) A visualis kiváltott válasz vizsgálat igen érzékeny vizsgáló módszer, neuritis retrobulbaris esetében az MR-nél is nagyobb szenzitivitású (Miller D, 1988.) Miután panasszal, tünettel nem rendelkező beteg esetén is pozitív lehet, alkalmas szubklinikus eltérések kimutatására is. Sclerosis multiplexes betegeknél végzett nagyszámú vizsgálat során (Czopf J,

1990.) leggyakoribb eltérésként a válasz egyes vagy valamennyi hullámáinak latencianövekedése volt észlelhető. A prechiasmalis lesiok esetén a P100 potenciál latenciája abban az esetben is megnyúlt lehet, amikor sem látásélességi, sem kontrasztérzékenységi eltérés nem észlelhető (Halliday MA, 1973; Bodis-Wollner I, 1979.) Fordítva is igaz a tétel, abban az esetben, ha a PVEP negativ, szinte biztos, hogy nem prechiasmalis laesio okozza a tüneteket (Brooks E, 1982.) A típusos, relatíve megtartott amplitúdó melletti jelentős P 100 latencia megnyúláson kívül sclerosis multiplexes betegnél előfordulhat természetesen a válasz hiánya is vezetési blokk vagy axonlaesio következtében. 9 Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat (SEP) alkalmas a peripheriás idegtől az agykéregig húzódó proprioceptív érzőpálya funkcionalis vizsgálatára. A spinothalamicus érzőrendszer ezzel a

módszerrel nem megítélhető. Dawson már 1947-ben felső, ill. alsó végtagi perifériás ideg ingerlésével a skalpról a somatotopiás lokalizációnak megfelelően elektromos potenciált (somatosensoros potenciált) tudott elvezetni (Dawson DG, 1947.) Liberson 1963-ban a gerincvelő felett detektált elekrtomos ingerrel kiváltott választ (Liberson WT, 1963.) Az eljárás 1973 óta a klinikai neurofiziológia részévé vált (Cracco RQ, 1973.) A vizsgálat révén az ingerület útját a somatosensoros rendszer lefutásának megfelelően követni tudjuk. A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat során, az EEG-hez hasonlóan, a bőrre, ill. a skalpra helyezett felületes elektródák az extracellularis tér feszültség változását regisztrálják. Ha a válasz során az ingerület generátora a szürkeállományban van, „near-field”, ha a fehérállományban, „far-field” potenciálról beszélünk. A far-field potenciálokat a skalpról jól

elvezethetően ki tudjuk mutatni, az elektródák helyzetétől kevésbé függnek, mint a near-field válaszpotenciálok. Gyakorlatilag a perifériás ideg ingerlésének helyétől proximalis irányban számos helyről elvezethető a somatosensoros válasz, de a legfontosabb potenciálok elsősorban a cervicalis gerincvelő, a subcorticalis magok, ill. a cortex aktivitásáról adnak információt. A lumbalis potenciál variabilis és egyes esetekben nehezen kiváltható, ezért hiánya nehezebben interpretálható. Elméletileg bármelyik peripheriás ideg ingerlésével regisztrálható kiváltott válasz a somatosensoros kérgen, de leggyakrabban a nervus medianust (felső végtag) és a nervus tibialis posteriort (alsó végtag) ingereljük. Az alsó végtagok ingerlésével kiváltott válasz a felső végtagok ingerlésével összehasonlítva, az irodalmi adatok szerint nagyobb mértékben mutatkozott kórosnak sclerosis multiplexes betegekben (Trojaborg W, 1981, Riffel B,

1982.) Az észlelt különbség azzal magyarázható, hogy az alsó végtagok ingerlése során hosszabb pályarendszert vizsgálunk. Mindezek alapján saját klinikai vizsgálataink során n.tibialis posterior ingerlést végeztünk betegeinknél, így a továbbiakban ezt a vizsgálatot részletezzük. 10 A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat során a kevert peripheriás idegeket elektromos árammal ingereljük, az áramerősséget kissé a motoros küszöb fölé emelve. Általában 500-1000 inger átlagolására van szükség. A corticalis kiváltott választ a somatosensoros kéregről vezetjük el, amely a n. tibialis posterior ingerlése esetén kb. a vertex mögött 3 cm-rel van (Cz1 elektródapozíció), ezt az Fz elektródhoz referáljuk. SEP vizsgálat során lehetőség van nem csak az agykéregről, hanem az érzőpálya distalisabb részeiről történő elvezetésre is. A n tibialis ingerlésekor így pl. a thoracalis gerincvelő alsó szakaszáról (Th XII

csigolya) is elvezetünk, így az érzőpálya peripheriás és centralis szakasza külön-külön is megítélhető. A n tibialis posterior ingerléssel kiváltott válasz során az alábbi hullámok különíthetők el (1. táblázat) 1.táblázat N. tibialis posterior ingerléssel kiváltott válasz során elkülöníthető hullámformák Hullámforma Keletkezési hely ------------------------------------------------------------------------------------------PV spinalis gyökér, tractus gracilis N22/P22 lumbalis gerincvelő, dorsalis szürkeállomány P31 (több generátor), caudalis lemniscus medialis N34 agytörzsi magok P38 primer somatosensoros kéreg A 3. ábrán ntibialis posterior ingerléssel végzett vizsgálat technikai kivitelezése látható. 11 3. ábra N.tibialis posterior ill nperoneus ingerléssel végzett kiváltott válasz vizsgálat technikai kivitelezése N.tibialis ingerlés a boka magasságában (ST), az elvezetés az alsó gerincvelő

szintjében (RL3), ill. a skalpról (Cz), referens elektród:RFpz Nperoneus ingerlés (SCP) (J.ALiveson, 1992) A 4. ábra A része mutat egy normális n tibialis SEP vizsgálatot jobb alsó végtag ingerléssel (az ábra jobb oldala) és bal alsó végtag ingerléssel (az ábra bal oldala). Az alsó elvezetés a ThXII csigolyáról elvezetett választ mutatja (ún. N22), amely kb az a pont, ahol a sensoros inger eléri a gerincvelőt. A válasz latenciája normálisan kb 22 ms, amely a peripheriás vezetési időnek felel meg. A felső elvezetés a corticalis választ mutatja, amely több pozitív és negatív csúcsból áll. A legstabilabb az első pozitív csúcs (az ún. P40 csúcs), ezért az értékelésnél ennek latenciáját vizsgáljuk Természetesen mind az N22, mind a P40 normálértéke magasságfüggő. Az N22 és a P40 12 közti latenciakülönbség az ún. centralis sensoros vezetési idő, amely a központi idegrendszeri proprioceptív pálya vezetési idejének

felel meg. A válaszok latenciája, valamint a centralis sensoros vezetési idő közel azonos a jobb és a bal oldal ingerlésekor, az oldalkülönbség normálisan kb. 3 ms alatt van A 4 ábra B részében egy sclerosis multiplex-ben szenvedő beteg regisztrátuma látszik, ahol a peripheriás válasz latenciája mindkét oldalt normális. Bal oldali ingerléssel azonban normális konfiguráció mellett a corticalis válasz latenciája és így a centralis sensoros vezetési idő jelentősen megnyúlt; ez a konstelláció jellemző centralis demyelinisatiora. A. N tibialis SEP: negatív P40: 39 ms B. N tibialis SEP: sclerosis multiplex P40: 51 ms P40: 40ms P40: 41 ms 4. ábra N.tibialis SEP egészséges egyénben (A), ill sclerosis multiplex-es betegben (B) (P37: corticalis potenciál, LP: lumbalis potenciál, : 2,5 μV, : 10 ms) A SEP vizsgálatot elsősorban a centralis somatosensoros pálya vizsgálatára alkalmazzuk, peripheriás neuropathia megítélésére sokkal

hasznosabb az ENG/EMG vizsgálat. A SEP vizsgálat egyik hátránya, hogy egyidejűleg fennálló peripheriás neuropathia esetén a centralis pálya gyakran korlátozottan vagy nem ítélhető meg. SEP vizsgálatot leggyakrabban sclerosis multiplex, ill. gerincvelői funkciózavar gyanúja esetén kérünk. 13 Sclerosis multiplexes betegekben először Namerow végzett somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatot (Namerow NS, 1968.) Az 1980-as évektől kezdve a módszer rutineljárássá s a sclerosis multiplex diagnózisának felállításában jelentős vizsgálóeljárássá vált (Trojaborg W, 1981., Chiappa KH, 1983) A nagyszámú irodalmi közlés alapján a SEP vizsgálatok során leggyakoribb eltérésnek a corticalis SEP válaszok megnyúlt latenciáját találták, s megfigyelték, hogy a kórlefolyás során a megnyúlt latencia megmarad; javulást kivételes esetben észleltek (Dorfman LJ, 1978.) Czopf és munkatársai sclerosis multiplexes betegeket

vizsgálva, arra a következtetésre jutottak, hogy a n.tibialis SEP érzékeny, a spinalis laesiok detektálására alkalmas, az SM diagnosztikában kiemelkedő hasznú eljárás (Czopf J, 1990.) Motoros kiváltott válasz vizsgálat A motoros kiváltott válasz vizsgálattal (MEP) a corticospinalis pálya működését vizsgáljuk. A MEP vizsgálat eltér a fent részletezett sensoros kiváltott válasz vizsgálatoktól, mivel ez esetben nem egy peripheriás idegrendszeri struktúrát kell ingerelni, hanem magát a motoros kérget. A motoros kéreg non-invazív elektromos ingerlése azonban a koponyacsont nagy elektromos ellenállása miatt nehézségekbe ütközik és csak nagy intenzitású árammal lehetséges, amely fájdalmas és alig tolerálható (Merton PA és Morton HB, 1980.) Forradalmian új változást hozott a transcranialis mágneses ingerlés (transzkranialis mágneses stimuláció, TMS) módszere, amelyet Barker és munkatársai vezettek be 1985-ben (Barker AT,

1985.) Az új módszerrel lehetőség nyílt nehezen hozzáférhető, csonttal borított idegrendszeri struktúrák (cortex, spinalis gyökök, n. facialis intracranialis szakasza) fájdalmatlan ingerlésére, vizsgálatára. A módszer a Michael Faraday által 1831-ben leírt elektromágneses indukció elvén alapul (Jalinous R, 1995.) Lényege, hogy egy dróttekercsben kisütött, rövid ideig tartó, nagy erejű áram gyorsan változó mágneses teret, mágneses impulzust generál. Ez a mágneses impulzus a közelében elhelyezett másik dróttekercsben vagy volumenvezetőben, így az idegszövetben is, áramot generál. Amennyiben az indukált 14 áram megfelelő erősségű, akkor az idegi elemek kisüléséhez vezet. A mágneses teret, ellentétben az elektromos árammal, nem gyengíti a nagy elektromos ellenállású csontvagy zsírszövet, ezért alkalmas csonttal borított, mélyebben fekvő struktúrák ingerlésére. A mágneses impulzus térereje a távolsággal

exponenciálisan csökken, hatékony ingerlés az ingerlő tekercstől kb. 2-3 cm-re levő területen lehet 20 cm-nél a térerő a nullához közelít. MEP vizsgálat során a választ, az izomösszehúzódást kísérő szummált izom akciós potenciált a célizmon elhelyezett felületes elektródákkal vezetjük el. A válasz millivolt nagyságrendű (az izmot egy természetes erősítőként is fel lehet fogni), ezért nincs szükség átlagolásra. Először elektromosan ingereljük a célizmot ellátó peripheriás ideget, amely egyben jelzi, ha peripheriás motoros károsodás van jelen. Második lépésként mágneses spinalis gyöki ingerlést végzünk (alsó végtagnál lumbalisan, felső végtagnál cervicalisan) a gerincre helyezett mágneses tekerccsel. Ezen válasz latenciája közel a teljes peripheriás vezetési időt adja meg. Harmadik lépésként pedig mágneses corticalis ingerlést végzünk a corticospinalis pálya aktiválása céljából (5. ábra) A

mágneses corticalis stimulálás során a tekercsben futó, az óramutató járásával megegyező irányú áram az agyban ellentétes irányú áramot indukál, amely elsősorban a bal féltekét stimulálja, de az ingerlés nem fókuszált. Ellentétes irányú áram (a tekercs másik oldala van felül) preferenciálisan a jobb féltekét stimulálja. Ez azzal magyarázható, hogy az agyszövetet posterior-anterior irányú áram hozza ingerületbe könnyebben. A felső végtag vizsgálatakor az ingerlő tekercset a vertexre helyezzük, az alsó végtag vizsgálatakor pedig az ellenoldali hemipsheriumra helyezzük és kissé frontalis irányba mozdítjuk. 15 5 / a ábra A corticalis ingerlés során a tangentionalisan (1), sagittalisan (2) és coronalisan (3) elhelyezett mágneses ingerlő tekercs által generált áramhurok iránya (K.HChiappa, 1990) 5 / b ábra Motoros kiváltott válasz vizsgálat: cervicalis (SC), ill. transcranialis ingerlés (SV) (J.ALiveson, 1992) 16

Mágneses corticalis ingerléskor figyelemmel kell lenni az ún. facilitáció jelenségére A facilitáció azt jelenti, hogy a corticospinalis pálya excitábilitása megnő, ha egyidejűleg a célizmot a vizsgált személy akaratlagosan aktiválja. Ezért a corticalis ingerlés előtt közvetlenül felszólítjuk a vizsgált személyt, hogy innerválja a célizmot, amelynek hatására alacsonyabb lesz a motoros küszöb, megnő a válasz amplitúdója és csökken a latenciája a nyugalomban végzett ingerléshez képest. Tekintettel arra, hogy a corticalis ingerléssel nyert válasz latenciáját és amplitúdóját jelentősen befolyásolja a folyton változó corticospinalis excitábilitás, beleértve a facilitáció mértékét is, több választ kell összegyűjtenünk és az értékeléshez a legrövidebb corticomuscularis latenciát választjuk. A corticomuscularis latencia a corticospinalis pálya és a spinalis alfa motoneuron együttes vezetési idejét tükrözi. A

corticospinalis pálya vezetési idejét (centralis motoros vezetési idő, central motor conduction time, CMCT) a corticomuscularis latencia és a spinalis latencia különbsége adja. A CMCT megbízható, jól használható paramétere a corticospinalis pálya integritásának megítéléséhez, normálisan általában 18 ms alatt van, de a normálérték itt is természetesen magasságfüggő. A válasz amplitúdója, hasonlóan a sensoros kiváltott válasz vizsgálatokhoz, kisebb diagnosztikai értékkel bír. A transcranialis mágneses ingerlés ellenjavallt, ha az ingerlési területen beültetett fém implantátumok vannak (pl. aneurysma klip, pacemaker, cochlearis implantatum, stb), ha a beteg epilepsziás, ha csontdefektussal járó műtétje volt. Hasonlóan a sensoros kiváltott válasz vizsgálatokhoz, a TMS diagnosztikai értékét elsősorban a corticospinalis pálya szubklinikus funkciózavarának kimutatása adja. Így elsősorban sclerosis multiplexben, gerincvelői

kórképekben és amyotrophiás lateralsclerosis-ban alkalmazzuk. Fontos továbbá megjegyezni, hogy normális MEP eredmény nem zár ki corticospinalis funkciózavart, de annak valószínűségét csökkenti. Sclerosis multiplexben elsősorban CMCT megnyúlást lehet észlelni, de ezen kívül gyakran látható a válaszpotenciál „felrostozódása”, diszperziója, ill. alacsony potenciálok is előfordulhatnak (Britton TC, 1991, Rossini PM, 1987.) ALS-ben inkább alacsony vagy hiányzó válaszpotenciálok a jellemző lelet, de a nagyobb, gyorsan vezető axonok pusztulása miatt – részben az alfa motoneuronokra ható leszálló impulzusok csökkenése, s így a kisüléshez szükséges idő 17 meghosszabbodása révén - a centralis vezetési idő megnyúlása is előfordulhat (Ingram, 1987, Eisen, 1990, Caramia, 1991.) A 6. ábra A része mutat egy normális regisztrátumot, a jobb alsó végtag (ábra jobb oldala) és a bal alsó végtag (ábra bal oldala)

vizsgálatával. A választ a m tibialis anteriorból vezettük el. A legfelső elvezetés a n peroneus elektromos ingerlését mutatja, a második a lumbalis spinalis gyökök mágneses ingerlését, az alsó négy pedig a mágneses corticalis ingerléssel nyert válaszokat. Látható, hogy a corticalis ingerléssel nyert válaszok variábilisak. Az ábra B része egy sclerosis multiplexben szenvedő beteg regisztrátumát mutatja, ahol a corticospinalis pálya funkciózavara miatt corticalis ingerléssel egyáltalán nem nyerhető válasz. A vizsgált beteg esetében a kiváltott válasz vizsgálat idején nem volt sem alsó végtagi paresis, sem pyramistünet észlelhető, így a vizsgálat a corticospinalis pálya szubklinikus funkciózavarát igazolta. A 7ábrán ezen beteg koponya-MR felvétele látható CMCT:12,5ms 12,9ms Hiányzó corticalis válasz A. MEP: negativ B. MEP: sclerosis multiplex 6. ábra Motoros kiváltott válasz vizsgálat regisztrátuma egészséges

egyénben (A), ill. sclerosis multiplexben szenvedő betegben (B) (￨: 1 mV, ▬ : 7,5 ms) 18 7.ábra Sclerosis multiplexes beteg koponya-MR felvétele Vestibularis kiváltott válasz vizsgálat (VEMP) A vestibularis kiváltott myogén válasz mind a sensoros, mind a motoros kiváltott válasz vizsgálatoktól eltér, tulajdonképpen egy, az agytörzsön áthaladó reflex elektrofiziológiai megfelelője. Lényege, hogy egy hanginger képes a vestibularis rendszert, azon belül a sacculust és a sacculospinalis pályát (vestibulo-collicus reflexet) aktiválni, amelynek eredményeképpen az összehúzódott ipsilateralis sternocleidomastoideus (SCM) izomban rövid latenciájú gátló válasz jelenik meg. Ez a reflex felelős a fej térben elfoglalt helyzetének stabilizálásáért. A potenciál egy első 19 pozitív (P13) és egy második negatív (N23) hullámból áll (8. ábra) A reflex a saccularis maculában indul és áthalad a nucleus vestibularis lateralison, a

tractus vestibularis medialison és az azonos oldali SCM motoneuronjain végződik (Didier A, 1989, McCue MP, 1994, 1995, 1997, Murofushi T, 1995, 1997, Uchino T, 1994.) 8. ábra Vestibularis kiváltott válasz vizsgálat a bal (ábra felső fele) ill. a jobb oldali fül (ábra alsó fele) klikk ingerlését követően a bal, ill. a jobb oldali SCM-ról elvezetve Mindkét oldalon látható a pozitív P13, ill. az ezt követő negatív N23-as hullám (￨: 90 mV, ▬ : 4 ms) A vizsgálat során fülhallgató segítségével a vizsgált személy egyik fülében hangos klikk ingert alkalmazunk, miközben a vizsgált személy folyamatos kontrakcióban tartja az ipsilateralis sternocleidomastoideus izmot a fej ellenoldalra való fordításával. 250 ingerlés kerül átlagolásra, 5 Hz-es ingerlést alkalmazva. A választ felületes elektródával vezetjük el az izomról és hasonlóan a sensoros kiváltott válasz vizsgálatokhoz, két ingersorozatot alkalmazunk, a válasz

reprodukálhatóságának ellenőrzése céljából. 20 A legelső vizsgálatokat, amelyek acusticus stimulációt követően a nyakizmok kiváltott válaszát regisztrálták, több mint 30 évvel ezelőtt végezték (Bickford RG, 1964, Cody DTR, 1964, Yoshie N, 1969.) Colebatch és Halmagyi acusticus klikk ingerrel váltottak ki SCM válaszpotenciált (Colebatch JG és Halmagyi GM, 1992.), a vizsgálat technikai leírását követően számos munka jelent meg, a reflexívet, a vizsgálati módszertant, a normál válasz jellemzőit vizsgálva (Colebatch JG, 1994, Halmagyi GM, 1995, Ferbert-Viart C, 1999.) A VEMP jelentőségét elsősorban a perifériás vestibularis pathológiás folyamatokban, (mint pl. Meniere betegség, neuritis vestibularis) igazolták először (Murofushi T, 1996, de Waele C, 1999.) A centralis vestibularis vagy agytörzsi pathológiás folyamatok vizsgálata során ezidáig kevés figyelmet szenteltek a VEMP lehetséges szerepének (Itoh A, 2001.)

Korábban a többi kiváltott válaszhoz képest viszonylag kevés VEMP vizsgálat történt sclerosis multiplexes betegekben (Alpini D, 2001, 2004, Bandini F, 2004, Sartucci F, 2002, Shimizu K, 2000, Versino M, 2002.)) 21 Cervicalis spondylosis okozta myelopathia A cervicalis spondylosis okozta myelopathia a középkorú, ill. idősebb betegekben a leggyakrabban észlelt myelopathia (Wilkinson M, 1960, Crandall PH, 1977.) Az MR vizsgálatok bevezetése és széles körben való alkalmazása óta nagyszámban végeznek nyaki gerinc MR vizsgálatot nyaki fájdalom, cervicobrachialgia, cervicalis radiculopathia gyanúja, ill. myelopathiára utaló tünetek miatt Gyakran észlelt eltérések ezeknél a betegeknél az MR vizsgálat során a gerincvelőt elérő, azt modelláló, ill. komprimáló spondyloticus elváltozások Ugyanakkor ezen radiológiai elváltozások jelentősége a cervicalis myelopathia kialakulásával kapcsolatosan nem egyértelműen tisztázott (Kanchiku T,

2001). A cervicalis gerinc MR vizsgálata mutathat a cervicalis gerincvelőben kompressziós myelopathiára jellemző eltérést (jelintenzív laesio), de ez csak az esetek egy részében teljesül. Azokban az esetekben, ahol a gerincvelőben myelopathiára jellemző jelintenzitásváltozás nem látható, azonban a degeneratív gerinceltérések és/vagy a beteg panaszai elektrofiziológiai alapján felmerül vizsgálatok gerincvelői nyújthatnak funkciózavar további segítséget. lehetősége, A az klinikailag tünetmentes, azonban egyértelmű radiológiai eltéréseket mutató betegek vizsgálata a szubklinikus gerincvelői funkciózavar kimutatása céljából fontos feladat. A cervicalis spondylosis okozta myelopathia diagnózisának felállítását nehezíti, hogy a tünetek a kezdeti stádiumban enyhék, nem specifikusak, ill. egyéb betegségeket utánozhatnak, pl. polyneuropathiára lehetnek jellemzőek Az irodalmi adatok szerint a szubklinikus cervicalis

myelopathiában szenvedő betegek kezelése elsősorban sebészi, a betegek a myelopathia korai fázisában profitálnak a legtöbbet a sebészi megoldásból, amikor még egyértelmű, maradandó neurológiai tüneteik nincsenek (Braakmann R, 1994, Ebersold MJ, 1995, Saunders RI, 1991.) A sebészi beavatkozás idejének meghatározása alapvető jelentőségű a legjobb terápiás eredmény eléréséhez. Ugyanakkor az irodalmi adatokból az is ismert tény, hogy a radiológiai eltérések nem szükségszerűen korrelálnak a klinikai képpel, a beteg tüneteivel (Teresi LM, 1987, Yone K, 1992.) Ez különösen igaz a cervicalis canalis spinalis stenosis eseteire (De Noordhout AM, 1998.) Ennek megfelelően, miután az 22 MR vizsgálat a gerincoszlop struktúrájáról igen, azonban a gerincvelő funkcionális állapotáról nem tud felvilágosítást nyújtani, logikus olyan vizsgálatokat végezni, amelyek akár szubklinikus működészavart is képesek detektálni. A

somatosensoros és a motoros kiváltott válasz vizsgálatok szerepét a diagnózis felállításában korábban több tanulmány is vizsgálta (Bednarik J, 1998, Chistyakov AV, 1995, De Noordhout AM, 1998, Tavy DL, 1999.) Ezen vizsgálatok alapján kimondható, hogy a somatosensoros és méginkább a motoros kiváltott válasz vizsgálatok alkalmasak a gerincvelői funkciózavar igazolására (Berthier E, 1996, Miyoshi T, 1996), a spondylosis okozta myelopathia kimutatásában szerepüket számos szerző hangsúlyozta (Bednarik J, 1998,1999, Chang CW, 1999, Chistyakov AV, 1995, De Noordhout AM, 1998, Di Lazzaro V, 1992, Jaskolski DJ, 1989, Kameyama O, 1995, Tavy DL, 1994,1999.) Ugyanakkor ezek a megfigyelések a spondylosis okozta myelopathia eltérő klinikai megjelenési formáival nem egyértelműen korrelálnak. Sclerosis multiplex A sclerosis multiplex a leggyakoribb neuroimmunológiai megbetegedés. Prevalenciája a mérsékelt égövön 60-80/100.000 lakos,

Magyarországon a becslések szerint 8-10.000 sclerosis multiplexben szenvedő beteg él (Pugliatti M, 2006) A fiatalkorban kezdődő, krónikus, progresszív betegség nemcsak az egyénre, hanem a társadalomra is jelentős terheket ró. A betegek nagy többségénél - kb. 80-85%-uknál - a betegség rosszabbodásokkaljavulásokkal tarkított (relapszáló-remittáló, RR) formában zajlik Az első tünet jelentkezése idején nagy kihívás a betegség későbbi kórlefolyását megbecsülni. Számos olyan tényező van, amelyek miatt a diagnózis mielőbbi felállítása kívánatos lenne (Thrower B, 2007, Tintore M, 2008.) Ilyen tényezők a (1) már a betegség igen korai, kezdeti stádiumában észlelhető kiterjedt axonpusztulás, a (2.) klinikai tünetekkel nem feltétlenül korreláló, szubklinikus MR aktivitás fennállása, ill. az a 23 tény (3.), hogy a betegség a RR formából a degenerativ, nehezen/alig kezelhető secunder progresszív (SP) formába vált át

bizonyos időn belül. (1.) Az már 10 éve ismert tény (Trapp BD, 1998), hogy a betegség, amellett hogy központi idegrendszeri gyulladással, demyelinisatioval jár, gyakorlatilag a kórtörténet első pillanatától kezdve, axonpusztulást is eredményez, ami a maradánytünetekért, a rokkantságért felelős tényező. (2.) A legújabb MR technikák alkalmazása mellett a kevésbé egyértelmű axonlaesio is kimutathatóvá vált (MR-spektroszkópia, NAA csökkenés). A RR formájú SM-ben az MR aktivitás a klinikai betegségaktivitáshoz képest jelentősen nagyobb. Egy típusos SM betegben minden halmozó góc esetén 30% az esély arra, hogy „fekete lyuk” (black hole, axonlaesio típusos képe T1 képeken) alakuljon ki (Truyen L, 1996, Rovaris M, 2000.) (3.) A kezeletlen betegek 50%-ánál alakul át a RR forma secunder progresszív formává 10 éven belül. Ez az átmenet többet jelent, mint egyszerű klinikai változást A RR formát a relapszusok, a gyulladás,

ill. az MR képeken kontraszthalmozó gócok jellemzik. A SP fázisban a folyamatos progresszió jellemző, a váltás idején néhány relapszussal, később anélkül. Az MR-en „fekete lyukak” és atrophia látható, ritka a halmozó góc jelenléte, pathologiai szempontból kifejezett axonlaesio és kevés gyulladás jellemző. A RR formában hatékony immunmoduláló kezelések SP fázisban nem vagy alig hatékonyak. Mindezen tényezők hangsúlyozzák a secunder progresszív fázisba való átmenet megelőzésének, ill. késleltetésének fontosságát A legutóbbi évtized óta alkalmazott hosszútávú immunmoduláló kezelések bevezetése alapvetően megváltoztatta a betegség lefolyását, a betegek életkilátásait. A relapszusráta csökkentése, a secunder axonlaesio mértékének csökkentése (Kieseiser BC, 2006.; Miller JR, 2004; Montalban X, 2004; Rieckmann P, 2005) a kezelés mielőbbi elkezdése mellett szóló érvek. Ugyanakkor a sclerosis multiplex

természetes lefolyását vizsgáló tanulmányok tanúsága szerint (Brex PA, 2002.) egyes betegekben kezelés nélkül is hosszútávú, tartós tünetmentes betegségszakasz észlelhető. Az immunmoduláns kezelésekkel szerzett tapasztalatok alapján úgy tűnik, hogy a betegek lehető legkorábban történő kezelése lenne optimális. Ugyanakkor figyelembe kell venni azt a tényt is, hogy egyelőre ezek a kezelések még csak injekciós formában 24 elérhetők, ez a betegek compliance-t jelentősen csökkenti. A betegség kezdetén, főleg, ha az első relapszusok között hosszabb idő telik el, a betegeket nehezebb meggyőzni a kezelés fontosságáról. Ha lennének olyan prediktiv faktorok, amelyek már az első klinikai epizód idején előrejeleznék a betegség várható lefolyását, megkönnyítenék a klinikus helyzetét a hosszútávú immunmoduláns kezelés bevezetésének, elkezdésének időpontját illetően. A sclerosis multiplex diagnózisának

felállításában a kiváltott válasz vizsgálatok szerepét korábban számos tanulmány taglalta (Chiappa KH, 1980, Feinsod M, 1973, Fuhr P, 2001, Gronseth GS, 2000, Ingram DA, 1988, Kjaer M, 1980, Kjaer M, 1983.) A kiváltott válasz vizsgálatok, miután szubklinikus laesiok kimutatására is alkalmasak, korábban, az MR alkalmazása előtti időben nagymértékben hozzájárultak a klinikailag definitiv SM diagnózisának kimondásához. 1983-ban Poser (Poser, 1983.) leírása szerint a központi idegrendszer két elkülönült régióját érintő relapsus alapján a kórtörténet, ill. a klinikai tünetek figyelembe vételével lehetett felállítani a klinikailag definitiv SM diagnózisát. A diagnózis alátámasztásához szükséges ún „paraklinikai” leletek között szerepeltek a kiváltott válasz vizsgálatok is. A nagy változást az SM diagnosztikájában az MR vizsgálat széleskörű elterjedése hozta (Huk WJ, 1984, Mastaglia FL, 1982, Young IR, 1981.) Az MR

használatával lehetővé vált nemcsak a diagnózis felállítása, hanem a betegek utánkövetése, a klinikai tünetek és a radiológiai elváltozások gyakran nem párhuzamos alakulásának követése is, valamint a differenciáldiagnosztikában, az egyéb betegségek kizárásában (Banczerowski P, 2006, 2008.) is alapvető eljárásnak tartható 2001-ben az International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis elnevezésű nemzetközi, szakemberekből álló bizottság kiadta az általuk kidolgozott, új SM diagnosztikai kritériumrendszert, amelyet a bizottság vezetője után „McDonald kritériumoknak” neveztek (McDonald WI, 2001.) Az új kritériumok szerint az SM diagnózisa a laesiok térbeli, a relapszusok időbeli elkülönültségének igazolásán alapul, illetve természetesen az egyéb betegségeket ki kell zárni a tünetek hátterében. Az MR vizsgálat az elsőként választandó diagnosztikai eszköz. Elektrofiziológiai vizsgálatok közül egyedül a

visualis kiváltott válasz vizsgálat szerepel, mint elfogadott vizsgálóeljárás, s ez is csak a primer progresszív lefolyású sclerosis multiplex igazolásában, mint kiegészítő vizsgálat. 2005-ben, az addig összegyűlt tapasztalatok alapján egy szintén nemzetközi bizottság kidolgozta az eredeti 25 kritériumrendszer revízióját, új diagnosztikai útmutatót adva, egyszerűsítve, ill. gyorsítva az SM diagnózisának felállítását, az eredeti specificitás és szenzitivitás megőrzése mellett (Polman CH, 2005.) A diagnosztikai munka során az új kritériumok szerint is a legfontosabb vizsgálóeljárás az MR, a jellegzetes kórlefolyás mellett gyakorlatilag az MR elváltozások alapján kimondható a diagnózis, egyéb vizsgálóeljárások nélkül is. Amennyiben a betegnél egy klinikai epizód zajlott, ami egy góccal magyarázható, tehát még sem a térbeli, sem az időbeli disszemináció nem igazolt, klinikailag izolált szindrómáról

beszélünk (CIS – clinically isolated syndrome). Az egyik leggyakoribb ilyen tünet az opticus neuritis A revideált kritériumok szerint az első epizódot követően meghatározott idővel később elvégzett MR vizsgálat során egy új halmozó laesio vagy egy új T2 hyperintens laesio megjelenése igazolhatja az időbeli disszeminációt. Mindez lehetővé tette a betegség igen korai diagnózisát, a megfelelő feltételek teljesülése esetén akár egy hónappal az első klinikai epizódot követően, panasz-és tünetmentes állapotban kimondható a diagnózis. A McDonald kritériumok alapján kétszer annyi betegnél lehet igazolni a betegséget, mint a Poser kritériumokat használva (Tintore M, 2008.) A betegségre jellemző MR elváltozások a transmedullarisan futó venulák mentén megjelenő demyelinizációs gócok. A jelintenzitás és a gócok elhelyezkedése az a két jellemző, ami a radiológiai diagnózist lehetővé teszi. A jelintenzitás függ a gócok

életkorától. Az elváltozások T2 szekvencián mindig fokozott jelintenzitásúak A proton denzitású vagy FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) képeken a friss gócok fokozott jelűek, a régi gócok centrumában azonban lehet alacsony, a liquorhoz hasonló jelintenzitás, különösen akkor, ha axonkárosodás is bekövetkezett. T1 súlyozott képeken a kis elváltozások rejtve maradhatnak, a nagyobbak lehetnek alacsony vagy magas jelintenzitásúak. A kontrasztanyag adása után készült T1 súlyozott képeken az akut gócokban halmozás jelenik meg. A diffúzió súlyozott szekvencia (diffusion weighted imaging, DWI) is különbséget tehet az akut és krónikus stádiumú gócok között, mert az akut stádiumban esetenként diffúziós gátlás van, míg később fokozott diffúzió alakul ki, mely az axonkárosodással járó gócokban a liquorhoz hasonló mértékű. T1 képeken láthatók az axonkárosodást reprezentáló „fekete lyukak” (black holes). A

jellegzetes nagyagyi gócok a corpus callosumban a kamra ependymalis felszínére merőlegesen (úgynevezett Dawson-ujjak), illetve a subcorticalis fehérállományban helyezkednek el. A hátsó scalaban megjelenő gócok 26 közül a hídkarokban elhelyezkedők jellegzetesek a betegségre. Neuritis nervi optici kimutatására a STIR (short tau inversion recovery) szekvenciát alkalmazzák. Az orbita zsírszövetének magas jelét kioltó szekvencia képein az érintett látóideg fokozott jelintenzitása és oedemás kiszélesedése jól szembetűnik (9. ábra) 9. ábra Bal oldali opticus neuritis MR képe: jól látható a bal oldali nopticus teljes átmetszetének megfelelő jelintensiv laesio A laesiok időbeli progressziójának MR kritériumai a 2005-ös kritériumrendszer alapján: A., az első relapsust követően legalább három hónappal később készült MR vizsgálat során gadolinium halmozás kimutatása, ha az nem az első relapsust reprezentáló laesio helyén

van. B., egy új T2 laesio kimutatása, összehasonlítva az előző felvétellel, ami minimum 30 nappal az első klinikai esemény után történt. A térbeli progresszió a Barkhof-féle kritériumok alapján mondható ki, ha az alábbi négy feltételből legalább három teljesül: 1., 1 gadolíniumot halmozó elváltozás vagy legalább 9 T2 elváltozás, 2., egy juxtacorticalis elváltozás, 3, 3 periventricularis elváltozás, 4., egy infratentorialis elváltozás Amennyiben a gerincvelő vizsgálatára is sor kerül, gerincvelői góc az infratentorialis elváltozást helyettesítheti, halmozó 27 spinalis góc helyettesíthet egy halmozó agyi gócot, valamint a spinalis góc helyettesíthet agyi gócot, a T2 laesiok megfelelő számának elérésében. A differenciáldiagnosztika terén is fontos szerepe van az MR vizsgálatnak. Meg kell jegyezni azonban azt is, hogy az MR igen érzékeny, ugyanakkor nem specifikus vizsgálati módszer az SM diagnosztikájában. A

klinikai tüneteket, a kórlefolyást, az MR vizsgálat eredményeit együttesen kell értékelni, mindezek ismeretében mondható ki a diagnózis, valamint igen fontos az egyéb, klinikailag, ill. radiológiailag az SM-re hasonlító betegségek kizárása. A 10 ábrán sclerosis multiplex típusos MR eltérései láthatók. T2 jelmenet, Dawson „ujjak” T1 jelmenet, „black hole” 10. ábra SM típusos MR eltérései A korai diagnózis felállítása lehetővé teszi az immunmoduláns kezelés mielőbbi bevezetését is, ami számos tanulmány (Ford CC, 2006, Haas J, 2005, Kieseiser BC, 2006, Miller JR, 2004, Montalban X, 2004, Rieckmann P, 2005, Rio J, 2005.) alapján az axonpusztulás megelőzésére, a későbbi, rokkantsági állapot mérséklésére alkalmas. Ugyanakkor nem lehet figyelmen kívül hagyni azt a tényt, hogy a betegség természetes lefolyása szerint vannak ún. benignus SM esetek is (bár ezeknek létét ma 28 már megkérdőjelezik), amelyek

kórlefolyása során néhány, enyhe, maradványtünetet nem okozó relapsus zajlik, s a beteg gyógyszeres kezelés nélkül is jó állapotban van 20-25 éves kórtörténetet követően is, a rokkantságot értékelő EDSS skála alacsony, 3,0 alatti értéket mutat. (Brex PA, 2002) Felmerül tehát az a kérdés, hogy minden beteget kezelni kell-e (ill. azonnali kezelés kell-e) a jelenleg csak parenteralis formában elérhető immunmoduláns szerekkel, vagy léteznek-e olyan prediktiv tényezők, amelyek segítenek előrevetíteni a betegség lefolyását, segítenek körvonalazni azt a betegcsoportot, ahol mielőbb el kell kezdeni a kezelést. Ily módon lehetővé válna azon betegek kiválasztása, akik a legtöbbet profitálhatnak a korai kezeléstől, ill. elkülöníthetők azok a betegek, akiknél esetleg várni lehet a kezelés bevezetésével. A kezelendő betegcsoport kiválasztása optimális esetben már az első klinikai epizód idején megtörténhetne. Opticus

neuritis Az opticus neuritis a látóideg acut gyulladásos megbetegedése, amely szemmozgás során fellépő fájdalommal kísért, néhány nap alatt kialakuló látásromlással jellemezhető. Az egyéb tünet nélkül jelentkező, gyakran vírusfertőzéssel összefüggésbe hozható látóideggyulladás mellett előfordulhat, hogy a későbbiekben a betegnél sclerosis multiplex alakul ki. Optikus neuritis és sclerosis multiplex kapcsolatát számos tanulmányban vizsgálták már (Ebers GC, 1985; Percy A, 1972.), az SM betegek 20%-ánál az első klinikai esemény ilyen formában zajlik (Martinelli V, 1991.) Ugyanakkor opticus neuritis és tünetet nem okozó fehérállományi laesiok együttes előfordulását is leírták (Jacobs L, 1986.; Johns K, 1986; Kinnunen E, 1987; Yedevally S, 1988.) Azt, hogy az első klinikai epizódot követően hogyan fog alakulni a beteg sorsa, ki fog-e alakulni nála, s ha igen, milyen gyorsan sclerosis multiplex, s melyek lehetnek azok

a faktorok, amelyek a kórlefolyást segítik megjósolni, több munkacsoport vizsgálta (Hely MA, 1986, Miller DH, 1989, Moulin D, 1983, Standahl BL, 1983, Thompson AJ, 1985.) Mindazonáltal, mind a mai napig nem sikerült olyan prediktív 29 faktort találni, amely egyértelműen képes lenne előrevetíteni az egyes betegek kórlefolyását. A sclerosis multiplex diagnosztikájában régóta használják a kiváltott válasz vizsgálatokat, elsősorban szubklinikus laesiok kimutatására, korábban a diagnózis megerősítésére, a Poser kritériumok alapján a „laboratóriumi adatokkal alátámasztott SM” igazolására (Chiappa KH, 1980, Feinsod M, 1973, Fuhr P, 2001, Gronseth GS, 2005, Ingram D, 1988, Kjaer M, 1980, Kjaer M, 1983.) A McDonald kritériumrendszer alkalmazása óta ezen vizsgálatok szerepe visszaszorult, a diagnózist a klinikum és az MR vizsgálatok alapján egyértelműen fel lehet állítani. Az MR vizsgálat, úgy tűnik, a legalkalmasabb eszköz a

hosszútávú betegséglefolyás előrevetítésében, a klinikailag definitiv SM kialakulása szempontjából. 30 CÉLKITŰZÉS A neurológiai diagnosztikai munka során a kiváltott válasz vizsgálatok alkalmasak a központi idegrendszer egyes pályarendszereinek vizsgálatára (Chiappa KH, 1990.) A modern radiológiai vizsgálóeljárások elterjedése előtt a kiváltott válasz vizsgálatoknak kiemelkedő szerepe volt a neurológiai betegségek diagnózisának felállításában, azonban az utóbbi időben használatuk háttérbe szorult. Saját, prospektiv vizsgálataink célkitűzése az volt, hogy megvizsgáljuk a kiváltott válasz vizsgálatok szerepét egyes központi idegrendszeri betegségeinek diagnosztikájában a képalkotó eljárások (elsősorban az MR vizsgálat) térhódítása után. Ezen adatok hozzájárulhatnak a kiváltott válasz vizsgálatok új, jelenlegi helyének pontosabb meghatározásához. Két betegcsoportot válaszottunk

vizsgálatainkhoz. Az első csoportba olyan betegeket választottunk, akiknél a cervicalis gerinc MR spondylosist és valamilyen szintű gerincvelői kompressziót mutatott és ezért felmerült a társuló myelopathia lehetősége. Ezen betegcsoport az MR vizsgálat széles körben való használata óta került előtérbe, hiszen ekkortól vált jól vizsgálhatóvá a gerincvelő, ill. a gerincvelőt érintő kórfolyamatok A degeneratív gerinceltérések, a spondylosis, discus protrusio, ill. hernia, valamint az ezen eltérések okozta myelopathia igazolására első választandó vizsgálóeljárás a gerinc MRI vizsgálata (Yone K, 1992.) Az esetek egy részében a képalkotó vizsgálat kimutatja a gerincvelői laesio fennállását, más esetekben azonban, akár még egyértelmű klinikai tünetek mellett is a gerincvelő épnek tűnik, myelopathia radiológiai mószerrel nem igazolható. Ezekben az esetekben alapvető fontosságú annak kiderítése, hogy a betegek sokszor

atípusos klinikai tünetei hátterében valóban gerincvelői funkciózavar áll-e, a megfelelő kezelési tervet, esetleges műtéti indikációt ugyanis csak ezen információk birtokában lehet felállítani. A szubklinikus gerincvelői funkciózavar fennállásának igazolására, ill. kizárására motoros és somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatokat végeztünk. Kíváncsiak voltunk ezen vizsgálóeljárások érzékenységére ill. specificitására a gerincvelői funkciózavar kimutatásában. 31 A másik betegcsoportot sclerosis multiplexes betegek alkották. Ennek a betegcsoportnak a kiválasztása kézenfekvő volt, hiszen a sclerosis multiplex diagnózisának felállításában a kiváltott válasz vizsgálatoknak korábban alapvető jelentősége volt (Poser, 1983.) Az SM diagnosztikájában az MR elterjedt alkalmazása forradalmi változást hozott. A legújabb, jelenleg alkalmazott diagnosztikai kritériumok alapján is az első választandó

vizsgálóeljárás az MR, amivel típusos klinikai kép mellett egyértelműen, egyéb vizsgálóeljárások (kiváltott válasz vizsgálatok, liquor vizsgálat) nélkül is igazolni lehet a betegség fennállását (Polman CH, 2005.) A korábban a diagnózis felállításában, az ehhez szükséges szubklinikus laesiok kimutatásában nagy szerepet játszó elektrofiziológiai vizsgálatok használata az MR térnyerésével párhuzamosan csökkent. Ugyanakkor, a betegség lefolyását alapvetően befolyásoló új, immunmoduláns kezelések bevezetése újabb kérdéseket vetett fel, egyre inkább előtérbe került a várható betegséglefolyás meghatározásának, előrevetítésének kérdése (Filippini G, 1994, Ghezzi A, 1996, Hume AL, 1988, Kallmann BA, 2006, Optic Neuritis Study Group, 2003,). A hosszútávú, az immunrendszer működését befolyásoló kezelések elkezdése időpontjának meghatározásához, a kezeléstől a legtöbbet profitáló betegcsoport

kiválasztásához alapvető lenne a betegség várható lefolyásának ismerete. Prospektív vizsgálatunk során motoros és somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatokat végeztünk opticus neuritises (amely tünet igen gyakran az SM első epizódja) betegeknél, arra keresve a választ, alkalmasak-e ezen vizsgálóeljárások a betegség hosszútávú kórlefolyásának előrejelzésére, érzékenyebbek-e az MR vizsgálatnál vagy sem. Két prospektív vizsgálatunk során ezen két betegcsoportban vizsgáltuk a motoros, ill. somatosensoros kiváltott vizsgálatok érzékenységét, ill. prediktív szerepét Harmadik vizsgálatunkhoz szintén SM-es betegeket választottunk. A diagnosztikai munka során viszonylag ritkán használt VEMP vizsgálatot végeztük el, mert sclerosis multiplex-ben igen gyakoriak az agytörzsi laesiok, tünetek. A VEMP szenzitivitását ill. specificitását kívántuk vizsgálni az MR-rel összehasonlítva 32 MÓDSZEREK 1. Cervicalis

myelopathia Tanulmányunk során ötvenegy beteget vizsgáltunk (életkor: 35-74 év, átlagéletkor: 54,1 év, 14 nő, 37 férfi). A betegeket neurológus szakorvosok irányították a Neurológiai Klinika Elektrofiziológiai Laboratóriumába, cervicalis spondylosis, kérdéses myelopathia diagnózissal. Minden betegnél történt cervicalis MR vizsgálat, ami igazolta a cervicalis spondylosis fennállását (ventralis csőrképződés, porckorong sérv, canalis spinalis szűkület). A cervicalis gerincvelő valamilyen fokú kompressziója minden, a vizsgálatba bekerült betegnél igazolható volt. A betegeket – a cervicalis myelopathiára jellemző klinikai tüneteik alapján – három csoportba soroltuk, ebben a vonatkozásban nem vettük figyelembe egyéb (pl. radiculopathiára jellemző) tüneteiket. Az első csoportba azon betegek (n=29) kerültek, akiknél az MR-en ugyan igazolódott a gerincvelői kompresszió, de myelopathiára utaló klinikai tünetük, ill. panaszuk

nem volt. Ezen betegeknél az MR vizsgálat indikációja radiculopathia volt, esetükben a gerincvelő kompresszió véletlen lelet volt. A második csoportba került betegek (n=15) panaszai ill. tünetei felvethették myelopathia gyanúját, úm. járászavar, alsó végtagi zsibbadás, az alsó végtagok szubjektiv gyengesége, mindazonáltal ezen betegeknél corticospinalis laesio objektív tüneteit nem észleltük, neurológiai vizsgálatuk során sem spasticitás, sem pyramisjelek nem voltak kimutathatóak. A harmadik csoportba sorolt betegek (n=7) tünetei myelopathia fennállására voltak jellemzőek (corticospinalis laesio tünetei is). A második, ill harmadik csoportba sorolt betegeknek ezen kívül (hasonlóan az első csoport betegeihez) radiculopathiára jellemző panaszaik, tüneteik is voltak. Minden betegnél elvégeztük a motoros és a somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatot, az Elektrofiziológiai Laboratórium Cadwell Sierra EMG/EP gépén. 33 Motoros

kiváltott válasz vizsgálat A mágneses stimulálást a Magstim 200 stimulátorral végeztük (Magstim Company Ltd., Spring Gardens, Whitland, UK), egy 90 mm-es kerek mágneses ingerlő tekerccsel (2.0 Tesla mágneses térerő és 1ms-ig tartó monofázisos mágneses impulzus). Az izomválaszt mindkét oldalon a mtibialis anteriorra helyezett felületes elektródákkal vezettük el. A vizsgálat menete: Először a fibulafejecs magasságában ingereltük a n.peroneus communist supramaximalis elektromos ingerléssel. Ezt követően az V lumbalis csigolya magasságában végeztünk mágneses gyöki stimulálást. A corticalis ingerlést a vertexre tangencionálisan elhelyezett, valamint a célizommal kontralateralis oldalon kissé előrecsúsztatott mágneses tekerccsel végeztük. A válasz facilitációjához a beteget felszólítottuk a célizom enyhe innerválására a mágneses stimuláció ideje alatt. Legalább négy választ rögzítettünk, de a stimulálást addig

végeztük, amíg az nem volt reprodukálható, ill. a válasz kezdete nem volt könnyen azonosítható A centralis vezetési időt (CMCT) a legrövidebb corticomuscularis latencia és a gyöki ingerlés latenciaidejének különbségéből számoltuk. Kórosként értékeltük, ha nem kaptunk corticalis választ vagy a centralis vezetési idő a normál értékhez képest megnyúlt, illetve ha szignifikáns különbség volt a két oldal között. A potenciálok amplitúdóját nem vettük figyelembe, jelentős változékonyságuk miatt. A normál értékeket 27 neurológiai szempontból egészséges egyén 54 oldalának vizsgálatával nyertük (átlagéletkor: 47,2 év, 21-70 év). Az átlagos centralis vezetési idő érték 13,3 ms volt, a standard deviatio 1,2 ms, a tartomány: 10,8-16,8 ms. A CMCT átlagos oldalkülönbsége 1 ms volt, SD: 0,9 ms, tartomány: 0-3,6 ms, a normál felső határa 3,2 ms volt (átlag + 2,5 SD). Somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat A

somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatot a n.tibialis posterior elektromos stimulációjával végeztük, ugyancsak az Elektrofiziológiai Laboratórium Cadwell 34 Sierra EMG/EP gépén. Minden betegnél ezt, az alsó végtag ingerlésével járó vizsgálatot választottuk, mert így a somatosensoros rendszer hosszabb szakaszáról kaptunk információt, mint a felső végtag vizsgálata során. A vizsgálat menete: Az elektromos ingerlés mindkét végtag esetében a boka magasságában történt. A válaszpotenciálokat felületes sapkaelektródokkal, a spinalis N22 választ a XII. thoracalis csigolya felett elhelyezett aktív elektróddal detektáltuk, a referencia elektród 6 cm-re proximal felé volt rögzítve. A corticalis P40-es választ a vertextől 3 cm-rel posterior irányba helyezett aktív elektróddal nyertük, a referencia egy Fz elektród volt. Mindkét oldalt kétszer egymás után ingereltük és oldalanként legalább 500 választ átlagoltunk. Az

ingerlés frekvenciája 3 Hz volt Miután a spinalis válasz gyakran értékelhetetlen volt (műtermékek, technikai okok miatt), a P40 válaszpotenciál meglétét ill. latenciaidejét vettük figyelembe laboratóriumunk normál értékeihez viszonyítva. A P40 válasz amplitúdóját nem vettük figyelembe, csak a válasz hiányát értékeltük. Amennyiben a P40 válaszpotenciál kóros volt és felmerült polyneuropathia gyanúja is, n.suralis neurographiát is végeztünk A normál értékeket 40, neurológiai szempontból egészséges egyén (17-73 év, átlagéletkor: 44,5 év) vizsgálatával nyertük. A P40 válaszpotenciál átlagos latenciaideje 39,5 ms volt (SD:2,2ms), az átlagos oldalkülönbség 0,3 ms (SD:1ms) volt. Az egy csoporton belüli és a csoportok közötti kóros MEP és SEP vizsgálatok számának statisztikai összehasonlításához a chi-négyzet vagy a Yates corrigált chinégyzet analízist használtuk. A statisztika szignifikancia P < 0,05 volt 2.

Sclerosis multiplex – opticus neuritis 27, opticus neuritisben szenvedő beteget vizsgáltunk, akiket háziorvosok, ill. szemészorvosok irányítottak klinikánkra a 2003-2006 közötti időszakban. A betegek átlagéletkora 31,8 év volt (19-50 év, férfi/nő arány: 15/12). A betegeknek korábbi neurológiai betegsége nem volt. Az opticus neuritis diagnózisát a néhány napon belül kialakuló monocularis visus csökkenés, normális funduskép, csökkent centralis fusios 35 frekvencia, ill. a prechiasmalis laesiot igazoló visualis kiváltott válasz vizsgálat (VEP) eredménye alapján állítottuk fel. Computeres perimetriát végeztettünk minden betegnél centralis scotoma igazolására. A diagnózist minden esetben szemészeti vizsgálat támasztotta alá. A betegek első jelentkezésekor részletes neurológiai vizsgálat, koponya MR, valamint somatosensoros és motoros kiváltott válasz vizsgálat történt. Az opticus neuritis tünetein kívül a betegeknél

egyéb neurológiai eltérést nem észleltünk, s nagy dózisú steroid (iv. Methylprednisolone 1000 mg 3 egymást követő napon) kezelést követően panaszaik, tüneteik jelentősen csökkentek. A betegek utánkövetése során 4-48 hónappal később (átlag: 20 hónap) neurológiai vizsgálat történt, valamint kontroll koponya MR vizsgálatot végeztünk. Kiváltott válasz vizsgálatok A somatosensoros kiváltott válasz vizsgálat során n. tibialis posterior ingerlést végeztünk, a motoros kiváltott válasz vizsgálat során mindkét oldalon az alsó végtaghoz futó corticospinalis pályák funkcióját teszteltük. Azért választottuk ezeket a kiváltott válasz vizsgálatokat, mert ezek segítségével a központi idegrendszeri pályarendszerek hosszú szakaszainak működéséről tudtunk információt nyerni. A somatosensoros és a motoros kiváltott válasz vizsgálatok menete mindenben megegyezett a korábban részletezett vizsgálat során leírtakkal (ld. 26

oldal) Az eredmények értékelésénél, ahol szükséges volt, chi-négyzet analysist használtunk a statisztikai összehasonlításhoz. A statisztikai szignifikancia: P < 0,05 volt Koponya MRI vizsgálatok Az első MR vizsgálatok során 22 betegnél 1,5; ill. 5 betegnél 3 Teslás gépen történt a vizsgálat. A második MR vizsgálat minden beteg esetében 30 Teslás gépen történt (Philips Achieva, Eindhoven, The Netherlands). 36 Az első MR vizsgálatot a módosított Barkhof/Tintore (Barkhof F, 1997, Tintoré M, 2000.) kritériumoknak megfelelően értékeltük, a térbeli disszemináció teljesülését figyelembe véve. A második MR vizsgálatot a módosított McDonald kritériumoknak megfelelően, a térbeli- valamint időbeli disszemináció teljesülését figyelve értékeltük (McDonald WI, 2001, Polman CH, 2005.) A 2 táblázat mutatja a Barkhof/Tintore féle MR kritériumokat, a 3. táblázatban a módosított McDonald féle kritériumrendszer látható,

CIS (clinically isolated syndrome) esetén. 2. táblázat Barkhof/Tintore MRI kritériumok Barkhof/Tintore MRI kritériumok a térbeli disszemináció igazolására Három feltétel teljesülése az alábbiak közül: 1. Legalább egy gadolinium-halmozó laesio vagy kilenc T2 hyperintens laesio, ha nincs halmozó góc 2. Legalább egy infratentorialis laesio 3. Legalább egy juxtacorticalis laesio 4. Legalább három periventricularis laesio Egy spinalis góc helyettesíthet egy infratentorialis laesiot, egy halmozó spinalis góc egy halmozó agyi gócot, valamint az egyes spinalis laesiok az agyi laesiokkal együtt számítanak a szükséges számú T2 laesioszám eléréshez. 37 3. táblázat Módosított McDonald kritériumok A módosított McDonald kritériumok (CIS esetén) Klinikai kép Az SM diagnózisához szükséges további Egy relapsusa, egy laesio objectiv klinikai adatok bizonyítékkal (monosymptomás klinikai kép; Térbeli klinikailag izolált

syndroma) disszemináció, amit bizonyít: b - az MRI vagy - két vagy több MRI által igazolt SM-re jellemző góc, plusz positiv liquorc és Időbeli disszemináció, amit bizonyít: - az MRId vagy - második klinikai relapsusa a A relapsus olyan neurológiai állapotrosszabbodás, amelynek hátterében gyulladásos ill. demyelinisatios ok áll Az állapotrosszabbodásnak a beteg közlése (objektív észlelettel alátámasztva), ill. objektív megfigyelés alapján legalább 24 órán át kell tartani. b Az MRI során igazolt térbeli disszeminációnak teljesítenie kell a Barkhof és munkatársai ill. Tintore és munkatársai által leírt kritériumokat. c A pozitív liquor lelet: megfelelő módszerrel (izoelektromos fókuszálás) igazolt, a serum hasonló csíkjaitól elkülönülő oligoclonalis csíkok, ill. az emelkedett IgG index d Az MRI során igazolt időbeli disszeminációnak teljesíteni kell az alábbi kritériumokat: a. Gadolinium halmozás

igazolása legalább három hónappal az első klinikai eseményt követően, ha az nem az első relapsus lokalizációjának megfelelő helyen van. b. Az első klinikai eseményt követően minimum 30 nappal később készült referencia felvételhez képest új T2 laesio kimutatása. 38 3. VEMP alkalmazása sclerosis multiplexben 30 egészséges egyént (11 nő, 19 férfi, 21-75 évesek, átlagéletkor: 45 év) és 30 sclerosis multiplex-es (20 nő, 10 férfi, 27-60 évesek, átlagéletkor: 43.4 év) beteget vizsgáltunk. Azok a betegek, akiknél vezetéses halláscsökkenés, perifériás vestibularis laesio ill. bármilyen, a m sternocleidomastoideus-t (SCM) érintő pathologiás folyamat volt kimutatható, nem vettek részt a vizsgálatban. Minden sclerosis multiplexes betegnél történt koponya-MR a VEMP vizsgálatot megelőzően. Az MR vizsgálat és a VEMP között eltelt idő átlagosan 5.8 év volt (3 hónap-16 év) Mind a kontroll csoportnál, mind az SM-es

betegeknél először neurológiai, fül-orrgégészeti vizsgálat, valamint kalorikus ingerlés történt. A vizsgálat során mindkét fület két alkalommal ingereltük, hangos klikk ingerrel. A klikk ingert fülhallgatóból hallották a vizsgált személyek (0.1ms 133 dB SPL negatív négyszög impulzusok). A betegek hanyatt feküdtek a vizsgálóágyon és felszólítottuk őket, hogy fejüket emeljék fel ill. fordítsák el a vizsgált füllel ellentétes irányba, ezáltal az ingerelt füllel azonos oldali SCM maximális kontrakcióját értük el. Mindkét SCM felső részének szimmetrikus pontjaira helyeztünk felületes elektródákat, a referencia elektródot a sternum felső részére, a föld elektródot a homlok közepére tettük. Minden ingerlés sorozatnál (250, 5 Hz-es klikk inger) átlagoltuk az EMG válaszokat. A VEMP vizsgálatokat a SE Neurológiai Klinika Elektrofiziológiai Laboratóriumának Cadwell Sierra EMG/EP gépén végeztük (Cadwell Laboratories,

Inc., Kennewick, WA, USA) Az EMG válaszokat mindkét oldalon felerősítettük, szűrtük (10Hz-1,6kHz) és átlagoltuk, csatornánként 96 kHz-es mintavételi frekvenciával. Mkét SCM –ről elvezettük az átlagolt EMG válaszokat 20 ms-mal az ingerlés kezdete előttől az ingerlést követően 80 ms-ig. Az ingerlés oldalán a két korai hullám (P13 és N23) csúcslatenciáját (ms), valamint a P13/N23 amplitúdókat mértük. A P13 hullám latenciájának két oldal közti különbségét kiszámoltuk. A statisztikai analízishez a kontroll és a betegcsoport átlagértékeit hasonlítottuk össze, Mann-Whitney teszt segítségével, a betegek megoszlását χ2 analízis segítségével hasonlítottuk össze. A statisztikai szignifikancia P < 005 volt 39 EREDMÉNYEK Cervicalis spondylosis A cervicalis spondylosis okozta myelopathiás betegekben végzett MEP és SEP vizsgálatok eredményének összefoglalása a 4. táblázatban látható 4. táblázat Kóros MEP és

SEP eredmények Kóros MEP Kóros SEP eredményű betegek (%) eredményű betegek (%) I.csoport (n=29) 3 (10) 2 (7) II.csoport (n=15) 12 (80) 4 (27) III.csoport (n=7) 6 (86) 6 (86) Az első csoportban (n = 29), ahol a betegeknek myelopathiára utaló klinikai tüneteik nem voltak, 3 betegnél (10%) nyúlt meg a CMCT, két betegnél enyhe fokban, egy betegnél jelentős mértékben, ugyanakkor a másik oldalon választ nem lehetett detektálni. A SEP vizsgálat kóros volt két betegben (7%), egy betegben enyhén nyúlt meg a P40 latencia, a másik betegnél jelentősen megnyúlt latenciadő volt észlelhető, a másik oldalon hiányzott a válasz, csakúgy, mint a motoros kiváltott válasz vizsgálatnál. A második csoportban (n = 15), ahol myelopathiára gyanús, de nem

egyértelmű klinikai tünetek voltak észlelhetők, 12 betegnél tapasztaltunk kóros MEP választ 40 (80%), két betegben nem volt válasz, 10 betegben megnyúlt a CMCT. A kóros értékek általában kétoldaliak voltak. A SEP 4 esetben volt kóros (27%), legtöbb esetben a P40 latencia megnyúlt, egy betegnél hiányzott mindkét oldalon a corticalis válaszpotenciál. Ebben a csoportban a a kóros MEP ill. kóros SEP eredmények különbsége statisztikailag szignifikáns (P = 0.0034) volt A különbség a II és az I csoportban észlelt kóros MEP eredmények között statisztikailag magasan szignifikáns volt (P < 0,0001), ugyanakkor a SEP vizsgálatok tekintetében ez a különbség nem volt szignifikáns (P = 0,0701). A harmadik csoportban (n = 7) csaknem minden betegnél kóros volt a MEP és a SEP értéke (85%-ban mindkettő), s a legtöbb esetben a kóros eltérés mindkét oldalon igazolódott. Ebben a csoportban a két vizsgálóeljárás szenzitivitása nem

különbözött A 11. ábrán a IIcsoportba sorolt, kompressziós myelopathiás beteg MEP vizsgálati eredménye, valamint cervicalis gerinc MR felvétele látható. 41 CMCT: 22ms (norm: < 18ms) CMCT: 21,4ms(norm: < 18ms) Jobb alsó végtag Bal alsó végtag 11. ábra A felső képeken kompressziós myelopathiás beteg alsó végtagi motoros kiváltott válasz vizsgálata látható. Mindkét oldalon jelentősen megnyúlt a centralis latencia, s ennek megfelelően mindkét oldalon megnyúlt a centrális motoros vezetési idő. Az alsó képen ugyanazon beteg cervicalis gerinc MR felvétele látható (￨: 1 mV, ▬ : 7,5 ms) 42 Sclerosis multiplex - opticus neuritis Opticus neuritises betegeinket az eredmények értékelését követően három csoportba soroltuk, a kezdeti kiváltott válasz eredmények, ill. a második (követéses) MR vizsgálat eredménye alapján. Az I. csoportban (n=6) az összes betegnek kóros kiváltott válasz eredménye volt, a

követéses MR mindannyiuknál pozitív volt. A II csoportban (n=2) a betegeknek negatív kiváltott válasz vizsgálat eredménye és negatív kezdeti és követéses MR vizsgálati eredménye volt. A III csoportban (n=19) a betegeknél a kiváltott válasz vizsgálatok eredménye normális volt, a követéses MR igazolta az SM fennállását. Az elektrofiziológiai ill. MR eredmények részletezése az 5 táblázatban látható 5. táblázat Kiváltott válasz-és MRI eredmények Betegek Pozitív Pozitív Pozitív SM klinikai Kezdeti kezdeti MR követéses MR diagnózisa EP (Barkhof) (McDonald) (2. relapsus) I. (n=6) 6 (100%) 4 (67%) 6 (100%) 4 (67%) II. (n=2) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) III. (n=19) 0 (0%) 12 (58%) 19 (100%) 3 (16%) Az első vizsgálat során a n.tibialis SEP és/vagy a MEP vizsgálat eredménye

kóros volt (legalább egy oldalon) a 27-ből 6 betegnél (6/27, I.csoport) Öt betegben mindkét kiváltott válasz modalitás kóros volt, egy betegben csak a MEP. A hat betegből négynél a kezdeti MR vizsgálat eredménye teljesítette a térbeli 43 disszemináció kritériumát (a módosított Barkhof/Tintore kritériumoknak megfelelően). A másik két betegnél az MR SM-re gyanús eltéréseket igazolt, de ezek nem tejesítették a Barkhof/Tintore kritériumokat. Ezek az eredmények lehetnek annak a következményei, hogy az első (baseline) MR vizsgálatokat ezeknél a betegeknél 1,5 Teslás készüléken végeztük. A követéses MR vizsgálat mind a hat betegnél positiv volt, a módosított McDonald kritériumoknak megfelelően, de csak négy betegnél volt felállítható a klinikailag definitiv SM diagnózisa, akiknél ezen időszakon belül újabb (egy vagy több) relapsus volt igazolható. Két betegnél újabb relapsus nem jelentkezett. Az utánkövetés

során végzett neurológiai vizsgálat során az EDSS értéke mind a hat betegnél 0.0 volt A többi betegnél (21/27, 77%, P=0.0293) a kiváltott válasz vizsgálatok eredménye negativ volt. Közülük mindössze két betegnél (2/27, IIcsoport) volt a kezdeti és a követéses MR vizsgálat is negativ. Ezek a betegek tünetmentesek maradtak, náluk minden bizonnyal izolált, nem –SM-hez társuló opticus neuritis zajlott. A betegek többségénél (19/27, III.csoport) negativ kiváltott válasz vizsgálati eredmény és positiv követéses MR eredmény volt igazolható. A kezdeti MR vizsgálat negativ volt 7 betegnél, positiv 12 esetben. A 19 beteg közül mindössze háromnál (16%) jelentkezett újabb relapsus, vagyis klinikailag definitiv SM alakult ki, de mindannyiuknál 0.0 volt az EDSS érték az utánkövetés során 16 beteg, az MR eredmény (McDonald szerint igazolt SM) ellenére tünetmentes maradt, újabb relapsusa nem jelentkezett. Összeségében a 27 betegből

25-nél (I.+IIIcsoport) (P=0,0002) igazolódott a revideált McDonald kritériumok alapján az SM diagnózisa. Klinikailag definitiv sclerosis multiplex az első csoportban négy betegnél (4/6, 67%), a harmadik csoportban három betegnél alakult ki (3/19, 16%). A 6. táblázatban a betegek SEP, ill MEP vizsgálatainak értékei láthatók 44 6. táblázat Somatosensoros (SEP) és motoros (MEP) kiváltott válasz vizsgálatok értékei Betegek 1.csoport (n=6) 2.csoport (n=2) 3.csoport (n=19) SEP P 40 latencia MEP CMCT (ms) (ms) Jobb Bal Jobb Bal 44,25 46,8 19,8 25,0 (40,9-48,2) (41,5-51,7) (14,8-32,5) (16-32,3) 40,3 40,9 12,6 12,6 (40,0-40,6) (40,0-41,8) (12,2-13,1) (12,3-12,9) 38,7 38,8 13,5 13,9 (32,9-41,7) (32,9-42,3) (10,1-16,7) (11,2-16,5) A latenciaértékeknél az átlagérték látható, zárójelben pedig a tartomány CMCT: central motor conduction time (centrális vezetési idő) 45 Sclerosis multiplex – VEMP vizsgálatok

Vestibularis kiváltott válasz vizsgálataink során a kontroll csoportban minden vizsgált személynél kialakult a bifázisos válaszpotenciál, minkét oldalon. A férfiak és nők között szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az F13 latencia normál érték felső határa ( az átlag+2.5 SD) bal oldalon 167 ms, jobb oldalon 157 ms volt Az N23 latencia ezen értékei 26.3 ms ill 283 ms voltak Az amplitúdó változékonysága miatt az amplitúdó normál értékeit nem állítottuk be, a hiányzó választ értékeltük kórosként. Ugyanezen okból kifolyólag az amplitúdó aszimmetriát sem értékeltük kórosként. A válaszpotenciálok amplitúdói összességében alacsonyabbak voltak, mint az irodalomban közölt adatok, ennek oka a stimulus erősségével lehet összefüggésben. A sclerosis multiplex-es csoportban 22 (22/30, 73%) betegnél alakult ki értékelhető, bifázisos válaszpotenciál mkét fül ingerlése során. Négy betegben nem lehetett

értékelhető választ kimutatni, egyik oldalon sem, míg négy betegnél csak egy oldalon volt válasz. Négy betegnél megnyúlt P13-as latenciát észleltünk, három betegben mkét oldalon, egy betegben csak az egyik oldalon. Egy betegben megnyúlt P23-as latencia volt detektálható. Összeségében, 12 betegnél (12/30, 40%) volt kimutatható valamilyen eltérés (hiányzó válasz vagy megnyúlt latenciaidő). A férfiak és nők között szignifikáns különbség nem volt. A P13 latencia két oldal közötti különbsége a kontroll csoportban 1.00 ms (SD: 1,12 ms) volt Azokban az SM-es betegekben, akiknél mindkét oldalon kialakult válasz, ez az érték 0,57 ms (SD: 0,82 ms) volt. Mindössze egy betegnél volt a két oldal közti különbség több, mint az átlag + 2,5 SD. A kontroll személyek és az SM betegek statisztikai összehasonlítása során szignifikáns különbség mutatkozott mindkét oldalon a P13/N23 amplitúdó átlag terén (P < 0,05 mkét oldalon),

az amplitúdó az SM-es betegekben szignifikánsan alacsonyabb volt. Szintén szignifikáns különbség volt mkét oldalon az átlag P13 latenciák között, az SM betegekben megnyúlt, de ez nem igazolódott az N23 latenciák terén. Ez az eltérés a későbbi, N23 komponens nagyobb variabilitásával magyarázható, ez a fajta eltérés minden kiváltott válasz modalitásnál megfigyelhető. Az 7. táblázatban a sclerosis multiplexes betegek, ill a kontroll személyek VEMP vizsgálatainak értékei láthatók. 46 7. táblázat Kontroll személyek, ill. sclerosis multiplexes betegek vestibularis kiváltott válasz (VEMP) vizsgálatainak értékei Kontroll SM beteg P13 lat.bal P13 lat.jobb N23 lat.bal N23 lat.jobb ampl.bal ampl.jobb (ms) (ms) (ms) (ms) (μV) (μV) 12,9+1,9 12,7+1,5 20,7+2,8 21,3+3,7 13,85+4,3 (10,5-19,8) (10,3-17,6) (17,3-29,8) (17-31,3) (7,34-23,24) (9,57-26,12) 14,8+1,5* 14,4+1,5 21,2+3,2 21,3+3,2 11,07+2,87* 11,61+3,63

(12,8-18,9) (12,5-19) (17,2-32,2) (15,2-29,5) (5,51-17,34) (6,15-20,7) 16,02+5,34 A táblázatban az átlagértékek + SD láthatók, zárójelben az értéktartomány *P<0,05 a kontroll és az SM-es betegek közti különbségre *P<0,01 a kontroll és az SM-es betegek közti különbségre Az MR felvételeken 15 betegben volt agytörzsi laesio kimutatható, közülük 9 betegben (60%) volt kóros a VEMP válasz. 15 SM-es betegben nem volt agytörzsi laesio, közülük 3 betegnél (20%) volt kóros a VEMP eredmény. A különbség szignifikáns volt (P=0,025). A 12 ábrán egy sclerosis multiplexes beteg VEMP regisztrátuma látható 47 Sclerosis multiplex-es beteg vestibularis kiváltott válasz vizsgálata a bal ill. a jobb oldali fül klikk ingerlését követően a bal, ill. a jobb oldali SCM-ról elvezetve Mindkét oldalon látható a positiv P13, ill. az ezt követő negativ N23-as hullám Látható a P13 latencia megnyúlás, ill a P13/N23 amplitúdó

csökkenése mindkét oldalon. 12. ábra Sclerosis multiplex-es beteg vestibularis myogen kiváltott válasz (VEMP) regisztrátuma (￨: 90 mV, ▬ : 4 ms) 48 MEGBESZÉLÉS Cervicalis myelopathia Az MR vizsgálatok elterjedése óta sok beteget diagnosztizálnak cervicalis sponydylosis, szűk canalis spinalis kórismével. Miután az MR vizsgálatok a gerincoszlop morfológiai eltéréseit igen, a gerincvelő funkcionális állapotát azonban nem képesek felmérni, számos, korábbi tanulmányban alkalmazták a kiváltott válasz vizsgálatokat a gerincvelő funkcióvarának igazolására (Bednarik J, 1998; 1999; Perlik SJ, 1987; Restuccia D, 1992; Simó M, 2003; Travlos A, 1992.) Saját prospektiv vizsgálatunk abban különbözött a többi, az irodalomban addig közölt vizsgálattól, hogy a betegeket a myelopathia tünetei alapján csoportokba soroltuk és így az eredményeket a klinikai tünetek függvényében értékeltük. A tünetmentes (1 csoport), valamint az

egyértelmű klinikai tünetekkel rendelkező (3. csoport) betegeken kívül egy külön csoportba (2. csoport) soroltuk az enyhe, nem specifikus panaszokkal, ill. tünetekkel rendelkező betegeket Ezen betegek panaszai, tünetei felvethették myelopathia gyanúját, de nem erősítették meg azt egyértelműen. A 2 és a 3. csoport közötti kifejezett különbség a neurológiai vizsgálat során a pyramisjelek hiánya, ill. megléte volt Eredményeink szerint a kifejezett, gerincvelői kompressziót okozó cervicalis spondylosist nem feltétlenül kíséri myelopathia, ezen betegek nagy része cervicalis radiculopathia miatt kerül MR vizsgálatra, s myelopathiának sem klinikai sem elektrofiziológiai jele nem igazolódik. Ebben a csoportban (1 csoport) a klinikai és az elektrofiziológiai leletek között egyértelmű összefüggés igazolódott, s levonhattuk azt a következtetést, hogy amennyiben a kórtörténet, ill. a beteg vizsgálata alapján egyáltalán nem merül fel

myelopathia gyanúja (pl. nincs alsó végtagi paraesthesia, járászavar, lábgyengeség, autonom zavar), myelopathia fennállása nem valószínű a radiológiai kép ellenére sem. 49 A 3. csoport betegeinél, ahol a klinikai tünetek is egyértelműen jellemzőek voltak myelopathia fennállására, a kiváltott válasz vizsgálatok ezt megerősítették, mind a somatosensoros, mind a motoros kiváltott válasz vizsgálatok gerincvelői funkciózavart igazoltak. Ebben az értelemben ebben a csoportban a radiológiai és a klinikai diagnózist az elektrofiziológiai leletek alátámasztották, de plusz információt nem nyújtottak. Vizsgálatunk legmeggyőzőbb része a 2. csoport vizsgálati eredménye volt, itt a betegek bizonyos panaszai, ill. klinikai tünetei felvethették myelopathia gyanúját, de ezek a tünetek nem voltak specifikusak. A legtöbb betegnél ebben a csoportban a MEP eredménye kóros volt, negativ SEP lelet mellett, s a különbség

statisztikailag szignifikáns volt. A betegek egyikénél sem volt klinikailag corticospinalis laesiora utaló tünet, ugyanakkor a MEP mindannyiuknál subklinikus corticospinalis laesiot igazolt. Mindezek alapján kimondható, hogy a motoros kiváltott válasz vizsgálat a korai, cervicalis spondylosis okozta myelopathia igazolásában érzékeny, a somatosensoros kiváltott válasznál érzékenyebb vizsgálóeljárás. A motoros kiváltott válasz nagyobb érzékenységét ezen kórképekben a SSEP-vel szemben magyarázhatják az anatómiai kondíciók. A spondylotikus elváltozások, a porckorongsérvek a gerincvelőt ventralis oldalról komprimálják. A proprioceptív sensoros pályarendszer, amelynek működését a somatosensoros kiváltott válasz vizsgálattal tudjuk vizsgálni, a gerincvelő hátsó részén helyezkedik el, ezáltal az antero-lateralisan elhelyezkedő corticospinalis pályával szemben hosszabb ideig megkímélt marad. Sensoros tüneteket okozhat a

spinothalamikus pályarendszer érintettsége is, azonban ezt a pályát az általunk használt SEP vizsgálattal nem tudjuk tesztelni. A spondylosis, discus hernia által okozott, egy segmentumra vonatkozó kompresszió mellett a több szegmentumot érintő pathologiás eltérések (spondylotikus csőr, discus protrusio, ill. hernia) a gerincvelő vascularis kompresszió okozta laesiojához is vezethetnek (Parke WW, 1988). A MEP vizsgálat jobb alkalmazhatósága mellett szól az is, hogy a motoros kiváltott potenciálok mV, míg a SSEP potenciálok μV nagyságrendűek, ezáltal az elektromos műtermékek nagy mértékben zavarhatják megítélésüket. Emellett a SSEP értékelését nehezíthetik az egyidejűleg polyneuropathia is. 50 fennálló perifériás kórképek, pl. Saját vizsgálatunk legfőbb eredményének tartjuk annak a ténynek az igazolását, hogy az MR-rel bizonyított cervicalis spondylosis okozta myelopathiában szenvedő betegek

elektrofiziológiai vizsgálata a nem specifikus, enyhe neurológiai tünetekkel rendelkező betegeknél nyújtja a legtöbb információt. Továbbá, jelentősnek tartjuk azon tény igazolását is, hogy ezeknél a betegeknél a MEP szignifikánsan érzékenyebb vizsgálóeljárás, mint a SEP, s a myelopathia igen korai, neurológiai tüneteket még nem okozó stádiumában is alkalmas ennek kimutatására. Ezen betegeknél a myelopathia fennállása miatt mielőbbi műtéti megoldás javasolható, a későbbi maradványtünetek megelőzése céljából. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknél a pozitív MR eredmény ellenére az elektrofiziológiai vizsgálatok nem igazolnak gerincvelői funkciózavart, a beteg követése, időszakos kontroll elektrofiziológiai vizsgálata javasolható. Bednarik és mtsai 2 éves követéses vizsgálata során (Bednarik J, 1998.) a kezdetben normális elektrofiziológiai lelettel bíró betegeknél nem, míg a kezdeti positiv SSEP és MEP eredményű

betegeknél nagy számban (a betegek 1/3ában) észlelték a cervicalis myelopathia klinikai tüneteit. Mind a motoros, mind a somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatok jól használhatók a beteg utánkövetése során, valamint a műtétet követő restitutio monitorozására is (De Mattei M, 1995.; Ishida K, 2003.) A konzervatív úton vagy sebészi módon kezelt betegek két éves követéses eredményeit összehasonlítva (Bednarik J, 1999), az enyhe myelopathiában szenvedő betegek követése során sem az elektrofiziológiai, sem a klinikai képet tekintve nem volt szignifikáns változás, akár konzervatív, akár sebészi kezelés történt esetükben. A súlyos myelopathiás betegeknél a sebészi beavatkozást követően mind klinikailag, mind az elektrofiziológiai vizsgálatok során jelentős javulás igazolódott. Ezek az eredmények arra mutatnak rá, hogy - saját vizsgálatunk megállapításaihoz hasonlóan - a kiváltott válasz vizsgálatok segítenek

körvonalazni azon betegek csoportját, akik a sebészi beavatkozástól a legtöbb javulást várhatják, s alapvetően segíthetik a gyakorló klinikust azon, nagyszámú beteg kivizsgálása során, akiknél a radiculopathia miatt elvégzett MR vizsgálat spondylosis okozta gerincvelői kompressziót igazol. 51 Sclerosis multiplex Kiváltott válasz vizsgálatok opticus neuritises betegeknél Mint minden krónikus betegségben, sclerosis multiplex esetén is az egyik legfontosabb (a beteget is a legjobban érdeklő/érintő) kérdés a betegség várható lefolyása, ami az immunmoduláns kezelések bevezetése óta került méginkább előtérbe. A hosszútávú immunmoduláns kezelés alapvetően változtatja meg a betegség lefolyását, alkalmazásuk mellett a relapszusok száma csökken, a maradványtünetek csökkenése miatt a hosszú kórlefolyás során a rokkantság mértéke (disability) is csökken. A jelenleg elérhető, az immunrendszer működését

befolyásoló készítmények elsősorban a betegség kezdeti, relapszusokkal-remissziókkal járó formájában hatékonyak. A Magyarországon jelenleg (2009-ben) érvényben lévő szabályozás szerint immunmoduláns kezelést lehet kezdeni azon betegeknél, akiknél az elmúlt két év során két, orvos által dokumentált, az EDSS skálán mérhető progresszióval jellemzett relapsus zajlott. Ez a kategória a klinikailag definitív SM (CDMS) definiciójának felel meg. A két év alatt lezajlott két epizód mindenképpen azt jelzi, hogy a betegség aktív, klinikailag megmutatkozó relapszusok formájában zajlik. Természetesen azt ma már tudjuk, hogy a klinikai relapszus formájában megmutatkozó betegségaktivitáson túl, a rosszabbodások közötti időben is folyamatosan zajlik a betegség, ezt igazolják az MR vizsgálatok eredményei is (Rovaris M, 2000, Truyen L, 1996.) Azon vizsgálatok, amelyek a különböző immunmoduláns szerek hatását vizsgálják CIS-es

betegekben, a minél előbb (már az első klinikai eseményt követően) bevezetett kezelés fontosságát hangsúlyozzák (CHAMS Study Group, 2002, Kappos L, 2007, Tintore M, 2009.), a vizsgálatok tanúsága szerint a minél korábban elkezdett kezeléstől várható a legjobb eredmény. Ugyanakkor nem hagyhatók figyelmen kívül azon vizsgálatok megállapításai sem, amelyek szerint hosszú évekig, akár évtizedekig relapszusmentesek lehetnek a betegek, pozitív MR leletük ellenére is (Brex PA, 2002.) 52 Annak előrejelzésére, hogy melyik beteg betegsége lesz aktív, ki az, akinél súlyos, maradványtünetekkel kísért relapsusok fognak zajlani, ma még egyértelmű, prediktiv faktorokat nem ismerünk. A számos, ilyen irányú vizsgálat tanúsága szerint a legérzékenyebb vizsgálat az MRI és a liquorban kimutatható oligoclonalis gammopathia (O’Riordan JI, 1998, Paolino E, 1996, Sharief MK, 1991.) J SartreGarriga agytörzsi tünetekkel járó CIS-es

betegeket vizsgálva, hasonló megállapításra jutott (Sartre-Garriga J, 2003.) Filippini megállapítása szerint az MRI a legérzékenyebb vizsgálóeljárás a klinikailag definitív MS előrejezésében (Filippini G, 1994.) A kiváltott válasz vizsgálatok szerepét a kórlefolyás előrevetítésében több tanulmány vizsgálta: Kallmann szerint az SM korai fázisában a multimodalis kiváltott válasz vizsgálatoknak lehet szerepe a hosszútávú klinikai lefolyás előrejelzésében. (Kallmann BA, 2006.) Hume szerint kóros kiváltott válasz vizsgálati eredmények esetén a két éven belüli rosszabbodás esélye 71%-kal nagyobb (Hume AL, 1988). Több tanulmány során vizsgáltak opticus neuritisben szenvedő betegeket, miután ez a tünet igen gyakran a sclerosis multiplex első tünete. Egy többszáz beteget követő vizsgálat során a klinikailag definitív sclerosis multiplex kialakulásának előrejelzésében az MR szerepe igazolódott (Optic Neuritis

Study Group, 2003.) Hasonlóképpen, Ghezzi és mtsai (Ghezzi A, 1996.) 100 opticus neuritises beteget vizsgálva az MR és a liquor vizsgálat prediktiv szerepét hangsúlyozták. Korábban Fredericksen és mtsai az MR és a kiváltott válasz vizsgálatok fontosságát emelte ki opticus neuritises betegek vizsgálatakor, az SM diagnózisának igazolásában (Fredericksen JL, 1991.) Az ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial, 2003) vizsgálat szerint normális koponya MR lelet esetén az SM 10 éven belüli kialakulásának kockázata 22%, egy vagy több demyelinisatiora jellemző eltérés mellett ez a kockázat 56%. A klinikai képet illetően, opticus neuritis esetén a későbbi SM kialakulását előrejelző faktorok a következők lehetnek: a fiatal felnőttkori kezdet, a női nem, az egyoldali kezdet, a normális funduskép. (Thrower, 2007) Saját vizsgálatunk eredményei szerint azon, retrobulbaris neuritisben szenvedő betegeknél, akiknél a somatosensoros és a motoros

kiváltott válasz vizsgálatok pozitívak voltak az első klinikai tünetek jelentkezése során (1. csoport), minden esetben (100%) viszonylag rövid időn (átlagosan két év) belül kimondható volt az SM diagnózisa a McDonald kritériumok alapján, 67%-uknál a klinikailag definitiv SM 53 diagnózisa is. Tehát a kiváltott válasz vizsgálatok eredménye jól korrelált az MR eredménnyel, ill. a klinikai tünetek alapján kimondott SM diagnózisával is Betegeink nagyobb hányadánál (70%, 3. csoport) a kezdeti kiváltott válasz vizsgálatok negatívak voltak, de a McDonald kritériumok szerint a sclerosis multiplex diagnózisa felállítható volt náluk. Ugyanakkor a klinikailag definitív SM diagnózisának feltételei mindössze 16%-uknál teljesült. Természetesen figyelembe kell venni, hogy az utánkövetési idő viszonylag rövid volt (átlagosan két év), minden bizonnyal hosszabb követési idő alatt a betegek nagyobb százaléka konvertált volna. Ezzel

egybehangzóak az ONTT study megfigyelései, amely szerint 10 éven belül az ON-es betegek 38%-ánál alakult ki klinikailag definitiv SM (Optic Neuritis Treatment Trial, 2003.) Meg kell jegyezni azt is, hogy ezen két csoportban a pozitív MR gyakorisága azonos volt, így ez a vizsgálati lelet nem jelezte előre a klinikai converziót. Mindezekből az következik, hogy a kezdetben pozitív eredményű kiváltott válasz vizsgálatok nem számítanak prediktív tényezőnek az SM kialakulására vonatkozóan a McDonald kritériumok alapján -, ugyanakkor a konverzió gyorsabb kialakulása tekintetében van prediktiv szerepük. Vizsgálatunk alapján kimondható, hogy az MR korszakban a kiváltott válasz vizsgálatoknak a szerepe az SM diagnózisának felállításában lényegesen csökkent, ugyanakkor a prognosis előrevetítésében, a korai klinikai conversio előrejelzésében egyértelmű szerepük van. Ebben a vonatkozásban, vizsgálatunk szerint szenzitívebbek,

mint az MR vizsgálat. Saját eredményeinkhez hasonló, retrospektív vizsgálati adatok is alátámasztják a kiváltott válasz vizsgálatok szerepét a későbbi rokkantsági állapot kialakulásának előrejelzésében (Leocani L, 2006.) Vizsgálatunk alátámasztotta azt a megfigyelést, hogy az MR vizsgálat alkalmazása mellett a korábban széles körben használt kiváltott válasz vizsgálatok szerepe változott, a diagnózis felállítása helyett a betegség lefolyásával, a progresszio gyorsaságával kapcsolatban nyújthatnak információt. Fontos megállapításnak tartjuk, hogy segítségükkel könnyebben definiálható az a betegcsoport, akiknél a korai immunmoduláns kezelés a legnagyobb haszonnal járhat. 54 VEMP vizsgálat sclerosis multiplexben Sclerosis multiplex-es betegekben végzett vestibularis kiváltott válasz vizsgálataink során a betegek 40%-ánál észleltünk kóros eredményt, ez a többi, SM-ben alkalmazott kiváltott válasz

vizsgálatokhoz képest alacsonyabb szenzitivitást jelez. Hess és mtsai közlése alapján a motoros kiváltott válasz vizsgálat a betegek 76%-ában bizonyult kórosnak, a somatosensoros kiváltott válasz 59%-ban, a visualis kiváltott válasz 67%-ban, míg az agytörzsi kiváltott válasz vizsgálat 39%-ban. (Hess CW, 1987.) A VEMP vizsgálat szenzitivitása az irodalomban közölt adatok szerint széles skálán mozog (31,4%-70%), (Alpini D, 2004.; Versino M, 2002) Egyik lehetséges magyarázat az eltérő eredményekre a különböző normál limitek használata, ill. az eltérő betegpopulációk vizsgálata. Saját vizsgálataink eredményeinek értékelése során a megnyúlt latenciát ill. a hiányzó választ tekintettük kórosnak. A latenciaértékeknél a normál felső határának az átlag + 2,5 SD értéket vettük, ami a kiváltott válasz vizsgálatok értékelésénél elfogadott módszer. Az irodalmi adatokban közölt magas (70%) szenzitivitás meglepő

(Alpini, 2004.), figyelembe véve azt a tényt, hogy a VEMP a központi idegrendszer viszonylag rövid szakaszát vizsgálja, összehasonlítva pl. a MEP, SEP vagy VEP vizsgálatokkal. Az agytörzsi kiváltott válaszokéhoz hasonló szenzitivitás jobban hihető (Bandini, 2004.) Betegeink 67%-ánál nem volt vertigo vagy egyéb vestibularis tünet, de a VEMP eredményük kóros volt, ebből következik, hogy a VEMP, hasonlóan a többi kiváltott válasz vizsgálathoz, alkalmas szubklinikus működészavar detektálására. Vizsgálatunk során gyakrabban észleltünk hiányzó válaszpotenciált, mint megnyúlt latenciájú választ. A sclerosis multiplexre jellemző demyelinisatios gócok elsősorban vezetéslassulást, ezáltal latencia megnyúlást okoznak, megtartott potenciál konfiguráció mellett. Ugyanakkor, kiterjedt demyelinisatios gócok kondukciós blokkot is okozhatnak, ill. deszinkronizált vezetést fáziskioltással Ezen tényezők, ill a betegség már korai

fázisában kialakuló axonlaesio magyarázhatják a vizsgálatok során észlelt alacsony amplitúdójú, ill. hiányzó válaszpotenciálokat A kóros válaszpotenciált mutató betegek 60%-ánál a koponya-MR vizsgálat során kiterjedt agytörzsi laesio volt igazolható. A VEMP, ill az MR eltérések közötti 55 összefüggés statisztikailag szignifikáns volt. Ugyanakkor az a tény, hogy több betegben a VEMP eredménye kóros volt normál MRI mellett is, arra utal, hogy ezen kiváltott válasz több esetben képes volt olyan laesiokat detektálni, amik még nem érték el az MR vizsgálat érzékenységét. Az eredmények alapján úgy tűnik, hogy bár a többi kiváltott válasz érzékenységét a VEMP nem éri el, előnye, hogy egy könnyen és gyorsan kivitelezhető elektrofiziológiai módszer a centralis vestibularis pályák funkciójának vizsgálatára, amellyel esetenként az MR vizsgálat során nem ábrázolódó laesiok is igazolhatók. Mindezek alapján a

vestibularis myogen kiváltott válasz vizsgálat a sclerosis multiplex diagnosztikája során hasznos kiegészítő vizsgálatnak tartható. 56 KÖVETKEZTETÉSEK A központi idegrendszeri betegségek diagnosztikájában a kiváltott válasz vizsgálatok szerepének változásával kapcsolatosan saját vizsgálataink alapján az alábbi következtetések vonhatók le: 1. Az MR által kimutatott kifejezett, gerincvelői kompressziót okozó cervicalis spondylosist nem feltétlenül kíséri myelopathia, ezen betegek nagy része cervicalis radiculopathia miatt kerül MR vizsgálatra, s myelopathiának sem klinikai sem elektrofiziológiai jele nem igazolódik. Azon betegeknél, akiknél az MR vizsgálat cervicalis gerincvelői kompressziót igazol, s a betegek bizonyos panaszai, ill. klinikai tünetei felvetik myelopathia gyanúját, de ezek a tünetek nem specifikusak, kiváltott válasz vizsgálatokat kell végezni a gerincvelői functiozavar igazolására. Ezen betegeknél a MEP

gyakorlatilag 100%-os sensitivitással igazolta a subklinikus gerincvelői funkciózavart. Megállapítható, hogy a MEP szignifikánsan érzékenyebb módszer a myelopathia igazolására, mint a SEP. Amennyiben a kiváltott válasz vizsgálatok negatívak, akkor a betegek követése, időszakos elektrofiziológiai kontrollja szükséges. Pozitív kiváltott válasz vizsgálatok esetén idegsebészeti beavatkozás szükségessége merül fel. Ebben a betegcsoportban a kiváltott válasz vizsgálatok az MR vizsgálatok korszakában is megtartották jelentőségüket a gerincvelő funkciójának megítélésében, azonban eredményeink birtokában kimondhatjuk, hogy a kiváltott vizsgálatok indikációjának felállításakor figyelembe kell venni a klinikai képet is. 2. Opticus neuritis-es betegek vizsgálata során a kezdetben pozitív eredményű motoros és somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatoknak a sclerosis multiplex kialakulására vonatkozóan a konverzió

gyorsabb kialakulása tekintetében van prediktiv szerepük. Úgy tűnik, az MR térhódításával sclerosis multiplexben a kiváltott válasz vizsgálatok szerepe átalakult, a diagnosztikában jelentőségük kisebb, azonban a kórlefolyás, a prognosis előrevetítésében, a korai klinikai konverzió előrejelzésében egyértelmű szerepük van. Ebben a vonatkozásban, vizsgálatunk szerint érzékenyebbek, mint az MR vizsgálat. 57 3. A vestibularis kiváltott válasz vizsgálat a centralis vestibularis pályák működészavarának kimutatásában jól használható, gyorsan és könnyen kivitelezhető elektrofiziológiai vizsgálóeljárás, amely sclerosis multiplexes betegekben alkalmas subklinikus laesiok kimutatására, esetenként az MR-nél szenzitivebb vizsgálóeljárásnak bizonyulva. Mindazonáltal diagnosztikai szerepük alárendelt marad ebben a betegcsoportban. Összefoglalásképpen megállapítható, hogy a kiváltott válasz vizsgálatok szerepe

a modern képalkotó eljárások korában alapvetően megváltozott. Cervicalis (elsősorban subklinikus) myelopathia diagnózisának felállításában a SSEP és méginkább a MEP vizsgálatoknak alapvető, a diagnózist felállító, ill. megerősítő szerepe van, s ezáltal a betegek kezelési módjának megválasztásában (konzervativ ill. műtéti) is jelentős szereppel bírnak. Sclerosis multiplex-ben a korábban a diagnózist megerősítő, a subklinikus laesiok kimutatásában elsőrendű fontosságú SSEP és MEP vizsgálatok mára elsősorban prediktiv szerepkörrel bírnak, az első klinikai epizódot követően a klinikailag definitiv SM kialakulásának előrejelzésében van szerepük. 58 ÖSSZEFOGLALÁS A kiváltott válasz vizsgálatok szenzitiv elektrofiziológiai vizsgálómódszerek, a klinikailag nem manifesztálódó, subklinikus laesiok detektálásában szerepük kiemelkedő. Saját vizsgálataink során a kiváltott válasz vizsgálatok új szerepét

elemeztük a korszerű képalkotó módszerek korában cervicalis spondylosis okozta myelopathiában vagy annak gyanújának fennállásakor, ill. sclerosis multiplexben A cervicalis spondylosis okozta myelopathia gyakori radiológiai lelet. Somatosensoros és motoros kiváltott válasz vizsgálatokat végeztünk olyan betegeknél, akiknél a gerinc MR vizsgálat cervicalis gerincvelői kompressziót igazolt. Azon betegeknél, akiknek bizonyos panaszai, ill. klinikai tünetei felvethették myelopathia gyanúját, de ezek a tünetek nem voltak specifikusak, a MEP gyakorlatilag 100%-os szenzitivitással igazolta a subklinikus gerincvelői funkciózavart, a SEP kisebb arányban volt pozitív eredményű. Pozitív kiváltott válasz vizsgálatok esetén - subklinikus myelopathia fennállása során - idegsebészeti beavatkozás szükséges, míg abban az esetben, ha a kiváltott válasz vizsgálatok negatívak, akkor a betegek követése, időszakos elektrofiziológiai kontrollja

javasolható. Sclerosis multiplex esetében a diagnózis felállítása a klinikai tünetek és az MR eredmények alapján ma már a betegség legkoraibb fázisában megtehető. Opticus neuritis-es betegeknél végeztünk motoros és somatosensoros kiváltott válasz vizsgálatokat. A McDonald kritériumok alapján minden betegnél kimondható volt az SM diagnózisa viszonylag rövid időn belül, azonban a klinikailag definitív SM diagnózisa a negatív kiváltott válasz eredményű betegek mindössze 16%-ában, míg a pozitív SSEP és MEP eredményű betegek 67%ában igazolódott. A kiváltott válasz vizsgálatok eredménye jól korrelált az MR eredménnyel, ill. a klinikai tünetek alapján kimondott SM diagnózisával is Eredményeink alapján megállapítható, hogy a sclerosis multiplex diagnózisának felállításakor a korábban a diagnózist megerősítő, a szubklinikus laesiok kimutatásában elsőrendű fontosságú SSEP és MEP vizsgálatok mára elsősorban

prediktív szerepkörrel bírnak, az első klinikai epizódot követően a klinikailag definitiv SM kialakulásának előrejelzésében lehet szerepük. Ebben a vonatkozásban, vizsgálatunk szerint szenzitívebbek, mint az MR vizsgálat. A vestibularis kiváltott válasz vizsgálat alkalmas sclerosis multiplexes betegekben subklinikus laesiok kimutatására, esetenként az MR-nél szenzitívebb vizsgálóeljárásnak bizonyulva. 59 SUMMARY Evoked potentials are sensitive neurophysiological techniques, which have a crucial role in the detection of clinically silent lesions of the nervous system. In our study, we set out to assess the new and changing role of evoked potentials in cervical spondylotic myelopathy or in suspected cervical spondylotic myelopathy, and in multiple sclerosis (MS). Cervical spondylotic myelopathy is the most common form of myelopathy in middle-aged and elderly individuals; since the widespread use of MR it has become a frequent radiological diagnosis. We

performed somatosensory (SEP) and motor (MEP) evoked potentials in patients, where MR of the cervical spine showed cervical spondylotic spinal compression. We found that in patients with nonspecific, non-confirmative and mild symptoms, possibly suggestive of myelopathy, MEP verified subclinical myelopathy with almost 100% sensitivity; SEP proved to be less sensitive. In cases of subclinical myelopathy (ie positive evoked potentials), surgical intervention is needed, whereas patients with normal evoked potentials should be followed. Currently, the diagnosis of multiple sclerosis is usually possible based on clinical symptoms and MR results. We carried out motor and sensory evoked potentials in patients with optic neuritis, which is a common presenting symptom of MS. Based on the McDonald criteria, the diagnosis of MS was established in all patients within a relatively short period of time (on the average two years); however, the diagnosis of clinically definitive MS (i.e at least two

clinical relapses from different lesions) was confirmed in only 16% of patients with normal evoked potentials, but in 67% of patients with abnormal SEPs and MEPs. The results of evoked potential examinations correlated well with MR findings and the clinical diagnosis of MS. Based on our results, it can be stated that today SEP and MEP examinations have mainly a predictive role by anticipating the development of clinically definitive MS following the first clinical episode, as opposed to their former diagnostic role in the detection of clinically silent lesions. With respect to their predictive role, evoked potentials have been shown to be more sensitive than MR. The results of vestibular evoked myogenic potentials (VEMP) in patients with multiple sclerosis have shown that VEMP is a simple and quick method to detect silent lesions in central vestibular pathways, commonly affected in MS. In some cases, it proved to be more sensitive than MR. 60 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Mindenekelőtt, elsőként szeretnék köszönetet mondani Dr.Arányi Zsuzsannának, aki megismertette és megszerettette velem az elektrofiziológiát és akinek a segítsége, tudása, türelme nélkül sem a dolgozat alapját képező cikkek, sem a dolgozat nem készülhetett volna el. Köszönöm Dr.Szirmai Imre és DrBereczki Dániel a Neurológiai Klinika korábbi és jelenlegi tanszékvezető professzorainak biztatását, értékes tanácsaikat és a lehetőség megteremtését, hogy a klinikai munka mellett elkészíthessem a dolgozatot. Köszönöm Dr.Kamondi Anitának, a Neurológiai Klinika Elektrofiziológiai Laboratóriuma vezetőjének támogatását, segítségét. Köszönöm Dr.Barsi Péternek a segítséget és az együttműködést a radiológiai (MR) vizsgálatok terén. Köszönet illeti Lehel Gábort és Bús Lászlót a vizsgálatok gördülékeny lebonyolításáért. Külön köszönöm Kézsmárki Mariann és Hanyecz Ágnes segítségét az

elektrofiziológiai vizsgálatok során, a technikailag kiváló minőségű vizsgálatok a dolgozat alapját képezték. 61 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE Az értekezés témájában megjelent közlemények: Simó M, Szirmai I, Arányi Zs. Superior sensitivity of motor over somatosensory evoked potentials in the diagnosis of cervical spondylotic myelopathy European Journal of Neurology 2004, 11:621-626 Simó M, Barsi P, Arányi Zs. Predicitive role of evoked potential examinations in patients with clinically isolated optic neuritis in light of the revised McDonald criteria Multiple Sclerosis 2008, 14: 472-478 Patkó T, Simó M, Arányi Zs. Vestibular click-evoked potentials: sensitivity and factors determining abnormality in patients with multiple sclerosis Multiple Sclerosis 2007, 13: 193-198 Arányi Zs, Simó M. A transzkranialis mágneses ingerlés szerepe a klinikai diagnosztikában: Motoros kiváltott válasz (MEP) Clinical Neuroscience/Ideggy. Szemle 2002

(9-10):292-302 Arányi Zs, Simó M. A transzkranialis mágneses ingerlés szerepe a klinikai diagnosztikában: Facialis neurographia Clinical Neuroscience/Ideggy. Szemle 2002 (11-12): 356-367 62 Simó M, Arányi Zs. A motoros kiváltott válasz vizsgálat szerepe a cervicalis spondylosis okozta myelopathia dignosztikájában Clinical Neuroscience/Ideggy. Szemle 2003 (1-2): 51-57 Az értekezéshez nem kötődő közlemények: Folyovich A, Simó M, Áfra J, Thomka M. Fejfájás ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésekben. Orvosi Hetilap 135 13 681-685 1994 Folyovich A, Simó M. Tartós vérnyomásmérés a neurológiai gyakorlatban Ideggyógyászati Szemle, 1992. 45 (11-12): 366-369 Simó M, Rózsa Cs, Bodrogi L, Takáts A. Psychotikus epizód sclerosis multiplexben Ideggyógyászati Szemle, 1996. 49 (1-2): 40-42 Takáts A, Szombathelyi É, Simó M. Parkinson kór és depresszió: tapasztalatok moclobemiddel. Ideggyógyászati Szemle, 1997 50 (1-2): 39-43 Simó M.

Cerebralis és végtagi keringési zavarok Medicus anonymus, 1998 (VIévf) 4.: 23-27 Simó M. Memóriazavarok Medicus anonymus, 1998 (VIévf) 5: 31-32 Simó M. Migraine Medicus anonymus, 1998 (VIévf) 11: 25-26 63 Banczerowski P, Simó M, Sipos L, Slowik F, Benoist Gy, Veres R. Primary intramedullary glioblastoma multiforme of the spinal cord: report of eight cases. Clinical Neuroscience/Ideggy.Szemle, 2003 (1-2): 28-32 Simó M. Sclerosis multiplex Orvosképzés, 2006 LXXXIévf, 5:277-364 Simó M. Polyneuropathiák Orvosképzés, 2006 LXXXIévf, 5:344-346 Simó M. Sclerosis multiplex és kezelése Orvosképzés, 2008; LXXXIIIévf, 5:355357 Simó M. Sclerosis multiplex Neuropsychopharmacologia Hungarica, 2009 XI/1, 2326 Idézhető előadáskivonatok: Csanda E, Tárczy M, Takáts A, Simó M. The use of HBS-Madopar in Parkinsons disease with special regard to nocturnal dystonias and response fluctuations. Canadian J. Neurol Sci Vol 20 Suppl 4 S237/1993 Tárczy M, Dabasi G,

Szombathelyi É, Bodrogi A, Kárpáti R, Takáts A, Simó M. The effect of Selegiline on cognitive functions of Parkinsonian patients with dementia. Behavioral Neurology 7 (1) 34 1994 64 Takáts A, Tárczy M, Simó M, Szombathelyi É, Bodrogi A, Kárpáti R. Moclobemide (Aurorix) treatment in Parkinsons disease with depression New trends in clinical neuropharmacology. Vol VIII (1) Jan-March 1994 (260) Simó M, Rózsa C, Perczel E, Bodrogi L, Martényi F, Takáts A. Psychotic episode in multiple sclerosis - a case report. 32nd Hungarian Society of Neurologists and Psychiatrists and Joint Meeting of British and Hungarian Neurologists, Budapest, 1995. Abstract book, pp 40 Simó M. Cognitiv zavarok sclerosis multiplex-ben Tüne(t)ményes neurológia (Hide and seek in neurology). A MIET Kongresszusa, Budapest, 2003 Abstract book, 4243 Herczeg E, Folyovich A, Simó M, Benedek S, Varga G, Réti M, Goda V. Acute inflmmatory polyradiculoneuropathy associated with immune

thrombocytopenia. J of Neural Transmission, 2007 Vol.114 No7 Iljicsov A, Barsi P, Rudas G, Kárpáti J, Bereczki D, Simó M. Correlation between temporal lobe involvement demonstrated by MRI and changes of cognitive performance in different clinical forms of multiple sclerosis J of Neurology, 2009 (256) Suppl 2:124. Az értekezés témájában megjelent közlemények összesített impakt faktora: 8.797 65 IRODALOMJEGYZÉK Alpini D, Caputo D, Pugnetti L, Giuliano DA, Cesarani A. Vertigo and multiple sclerosis: aspects of differential diagnosis. Neurol Sci 2001; 22: S84-87 Alpini D, Pugnetti L, Caputo D, Cornelio F, Capobianco S, Cesarani A. Vestibular evoked myogenic potentials in multiple sclerosis: clinical and imaging correlations. Mult Scler 2004; 3: 316-321. Banczerowski P.: Neuroonkológia, Orvosképzés, 2006; 5:361-364 Banczerowski P.: Neuroonkológia, Orvosképzés, 2008; 5:403-405 Bandini F, Beroni A, Ghiglione E, Solaro C, Parodi RC, Mazzella L. The diagnostic

value of vestibular evoked myogenic potentials in multiple sclerosis. J Neurol 2004; 251: 617-621. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-ivasive magnetic stimulation of the human motor cortex. Lancet 1985; i:1106-1107 Barkhof F, Filippi M, Miller DH, Scheltens P, Campi A, Polman CH, Comi G, Adèr HJ, Losseff N, Valk J. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 2059–69 66 Bednarik J,Kadanka Z,Vohanka S, Novotny O, Surelova D, Filipovicova D, Prokes B. The value of somatosensory and motor evoked potentials in pre-clinical spondylotic cervical cord compression. Eur Spine 1998; J 7:493-500 Bednarik J, Kadanka Z,Vohanka S,Stejskal L,Vlach O, Schroder R.The value of somatosensory-and motor-evoked potentials in predicting and monitoring the effect of therapy in spondylotic cervical myelopathy. Prospective randomized study Spine 1999;24:1593-1598. Berthier E,Turjman F,Mauguiere F.Diagnostic

utility of somatosensory evoked potentials (SEPs)in presurgical assessments of cervical spondylotic myelopathy. Neurophysiol Clin 1996; 26:300-310. Bickford RG, Jacobson JL, Cody DTR. Nature of average evoked potentials to sound and other stimuli in man. Ann NY Acad Sci 1964; 204-234 Bodis-Wollner I, Henley C, Mylin L, Thornton J. Visual evoked potentials and the visuogram in multiple sclerosis. Ann Neurol 1979; 5:40-47 Braakmann R. Management of cervical spondylotic myelopathy and radiculopathy Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57:257-263 Brazier MA: Pioneers in the discovery of evoked potentials. Electroenceph Clin Neurophysiol.1984; 59(1):2-8 Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability form multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346: 158–64. 67 Britton TC, Meyer BU, Benecke R. Variability of cortically evoked motor responses in multiple sclerosis. Electroenceph Clin Neurophysiol

1991; 81:186-191 Brooks E, Chiappa K: A comparison of clinical neurophtalmological findings and pattern shift visual evoked potentials in multiple sclerosis. In Courjon J, Mauguiere F, Revol M (eds): Clinical applications of evoked responses in neurology. New York, Raven Press, 1982, pp 453-458. CHAMPS Study Group. MRI predictors of early conversion to clinically definite MS int he CHAMPS placebo group. Neurology 2002 Oct 8; 59(7):998-1005 Chang CW, Lin SM. Predictability of surgical results of herniated disc-induced cervical myelopathy based on spinal cord motors conduction study. Neurosurg Rev 1999; 22:107-111. Chiappa KH. Pattern shift visual, brain stem auditory and short latency somatosensory evoked potentials in multiple sclerosis. Neurology 1980; 30: 110–23 Chiappa KH. Evoked Potentials in Clinical Medicine, Raven Press, New York 1990 Chistyakov AV,Soustiel JF,Hafner H,Feinsod M. Motor and somatosensory conduction in cervical myelopathy and radiculopathy. Spine 1995;

20:2135 2140 Cody DTR, Jacobson LJ, Ealker JC, Bockford RG. Averaged evoked myogenic potentials to sound in man. Ann Otol Rhinol Laryngol 1964; (80):121-131 Colebatch JG, Halmagyi GM, Skuse NF. Myogenic potentials generated by a clickevoked vestibulocollic reflex J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 190-197 68 Colebath JG, Halmagyi GM. Vestibular evoked potential in human neck muscles before and after unilateral vestibular deafferentation. Neurology, 1992; (42):16351636 Cracco RQ. Spinal evoked response: peripheral nerve stimulation in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1973; 35(4):379-86 Crandall,P.H and Gregorius, FK Long term follow up of surgical treatment of cervical spondylotic myelopathy. Spine 1977; 2:139-146 Czopf J, Kellényi L, Czopf J. A vizuális kiváltott válasz vizsgálatokkal szerzett tapasztalataink. Ideggyógyászati Szemle 1990; 43: 243-264 Czopf J, Kellényi L, Czopf J. Tibialis posterior ingerléssel kiváltott szomatoszenzoros válasz

(TSEP) sclerosis multiplexes (SM) betegeken. Ideggyógyászati Szemle 1990; 43:215-223. Dawson DG. Investigations on a patient subject to myoclonic seizures after sensory stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1947; 10 (4):141-62 De Mattei M,Paschero B,Cocito D, Cassano D, Campanella A, Rizzo L, Morgando E. Motor evoked potentials in the post-surgical follow-up of cervical spondylotic myelopathy. Ital J Neurol Sci 1995; 16:239-248 De Noordhout AM, Myressiotis S, Delveux V, Born JD, Delwaide PJ. Motor and somatosensory evoked potentials in cervical Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 108:24-31. 69 spondylotic myelopathy. de Waele C, Huy PT, Diard JP, Freyss G, Vidal PP. Saccular dysfunction in Meniere’s disease. Am J Otol 1999; 20: 223-232 Di Lazzaro V, Restuccia D, Colosimo C, Tonali P. The contribution of magnetic stimulation of the motor cortex to the diagnosis of cervical spondylotic myelopathy. Correlation of central motor conduction to distal and

proximal upper limb muscles with clinical and MRI findings. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992; 85:311320 Didier A, Cazals Y. Acoustic responses recorded from the saccular bundle on the eight nerve of the guinea pigs. Hearing Res 1989; 37: 123-128 Dorfman LJ, Bosley TM, Cummins KL.: Electrophysiological localization of central somatosensory lesions in patients with multiple sclerosis. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1978; 44(6):742-53 Ebers GC. Optic neuritis and multiple sclerosis Arch Neurol 1985; 42: 702–4 Ebersold MJ, Pare MC, Quast CM. Surgical treatment for cervical sponydlotic myelopathy. J Neurosurg 1995; 82:745-751 Eisen A, Shytbel W, Murphy K, Hoirch M. Cortical magentic stimulation in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 1990; 13:146-151 Feinsod M, Abramsky O, Auerbach E. Electrophysiological examinations of the visual system in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1973; 20: 161–75 Ferbert-Viart C, Dubreuil C, Duclaux R. Vestibular evoked myogenic

potential in human: A review. Acta Otolaryngol (Stockh), 1999; 119:6-15 70 Filippini G, Comi GC, Cosi V, Bevilacqua L, Ferrarini M, Martinelli V, Bergamaschi R, Filippi M, Citterio A, D’Incerti L, Campi A, Sberna M, Riti F, Avanzini G, Colombo N, Zappoli F, Scotti G, Savoiardo M. Sensitivities and predictive values of paraclinical tests for diagnosing multiple sclerosis. J Neurol 1994; 241: 132–137 Ford CC. Long-term experience with current disease-modifying drugs in multiple sclerosis. J Neurol 2006; 253 (Suppl 6): vi37–44 Fredericksen JL, Larsson HB, Olesen J, Stigsby B. MRI, VEP, SEP and biothesiometry suggest monosymptomatic acute optic neuritis to be a first manifestation of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1991; 83 (5): 343–50 Fuhr P, Borggrefel-Chappuis A, Schindler C, Kappos L. Visual and motor evoked potentials in the course of multiple sclerosis. Brain 2001; 124: 2162–8 Ghezzi A, Martinelli V, Torri V, Zaffaroni M, Rodegher M, Comi G, Zibetti A, Canal

N. Long-term follow-up of isolated optic neuritis: the risk of developing multiple sclerosis, its outcome, and prognostic role of paraclinical tests. J Neurol 1999; 246 (9): 770–775. Ghezzi A, Torri V, Zaffaroni M. Isolated optic neuritis and its prognosis for multiple sclerosis clinical and paraclinical study with evoked potentials. CSF examination and brain MRI. Ital J Neurol Sci 1996; 17 (5): 325–32 Gronseth GS, Ashman EJ. Practice parameter: the silent usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcomittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 1720–25 71 Haas J, Firzlaff M. Twenty-four-month comprison of immunomodulatory treatments – a retrospective open label study in 308 RRMS patients treated with beta interferons or glatiramer acetate (Copaxone). Eur J Neurol 2005; 12(11): 916–7 Halliday AM, Michael WF.

Changes in pattern-evoked responses in man associated with the vertical and horizontal meridians of the visual field. J Physiol 1970; 208 (2): 499-513. Halmagyi G, Colebath JG. Vestibular evoked myogenic potential in the sternomastoid muscles are not of lateral canal origin. Acta Otolaryngol (Stockh), 1995; (S520):1-3 Hely MA, McManis PG, Doran TJ, Walsh JC, McLeod JG. Acute optic neuritis: a prospective study of risk factors for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 1125–30. Hess CW, Mills KR, Murray NM, Schriefer TN. Magnetic brain stimulation: central motor conduction studies in multiple sclerosis. Ann Neurol 1987; 22: 744-752 Hubel D, Wiesel T. Receptive fields and functional architecture of monkey striate cortex. J Physiol 1968; 195:215-43 Huk WJ, Gademann G. Magnetic resonance imaging (MRI): method and early clinical experiences in diseases of the central nervous system. Neurosurg Rev 1984;7(4):259-80. Hume AL, Waxman SG. Evoked potentials in

suspected multiple sclerosis: diagnostic value and prediction of clinical course. J Neurol Sci 1988; 83: 191–210 72 Ingram DA, Swash M. Central motor conduction is abnormal in motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:159-166 Ingram DA, Thompson AJ, Swash M. Central motor conduction in multiple sclerosis: evaluation of abnormalities revealed by transcutaneous magnetic stimulation of the brain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 487–94 Ishida K, Tani T, Ushida T, Zinchk V, Yamamoto H. Recovery of spinal cord conduction after surgical decompression for cervical spondylotic myelopathy: serial somatosensory evoked potential studies.Am J Phys Med Rehabil 2003; 82:130-136 Itoh A, Kim YS, Yoshioka K et al: Clinical study of vestibular-evoked myogenic potentials and auditory brainstem responses in patients with brainstem lesions. Acta Otolaryngol 2001; suppl 545: 116-119. Jacobs L, Kinkel PR, Kinkel WR. Silent brain lesions in patients with isolated

idiopathic optic neuritis. ArchNeurol 1986; 43: 452–55 Jalinous R: Guide to magnetic stimulation. The Magstim Company Limited, Spring Gardens, UK, 1995. Jaskolski DJ, Jarrat JA, Jakubowski J. Clinical evaluation of magnetic stimulation in cervical spondylosis. Br J Neurosurg 1989; 3:541-548 Johns K, Lavin P, Elliot JH, Partian I. Magnetic resonance imaging of the brain in isolated optic neuritis. Arch Ophtalmol 1986; 104: 1486–88 Jörg J.: Praktische SEP Diagnostik Enke Verlag, 1983 73 Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, Rieckmann P, Reiners K. Early abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2006; 12: 58–65 Kameyama O, Shibano K, Kawakita H, Ogawa R. Transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in cervical spondylosis and spinal canal stenosis. Spine 1995; 20:1004 -1010. Kanchiku T, Taguchi T, Kaneko K, Fuchigami Y, Yonemura H, Kawai S. A correlation between magnetic resonance imaging and

electrophysiological findings in cervical spondylotic myelopathy. Spine 2001; 26: E294-E299 Kaneko K, Taguchi T, Morita H, Yonemura H, Fujimoto H, Kawai S. Mechanism of prolonged central motor conduction time in compressive cervical myelopathy. Clin Neurophys 2001; 112:1035-1040. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, Montalbán X, Barkhof F, Radü EW, Bauer L, Dahms S, Lanius V, Pohl C, Sandbrick R; BENEFIT Study Group. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007 Aug 4; 370 (9585):389-397 Kieseiser BC. Assessing long-term effects of disease-modifying drugs J Neurol 2006; 253 (Suppl 6): vi23–30. Kinnunen E, Larsen A, Ketonen L, Kokimies S, Sandstrom A. Evaluation of central nervous system involvement in uncomplicated optic neuritis after prolonged followup. Acta Neurol Scand 1987; 76: 147–51 74

Kjaer M. Evoked potentials with special reference to the diagnostic value in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1983; 67: 67–89 Kjaer M. The value of brain stem auditory, visual and somatosensory evoked potentials and blink reflexes in the diagnosis of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1980; 62: 220–36. Korteweg, Tintore M, Uitdehaag B, Rovira A, Frederiksen J, Miller D. MRI criteria for dissemination in space in patients with clinically isolated syndromes: a multicentre follow-up study. Lancet Neurol 2006; 5(3): 221–7 Leocani L, Rovaris M, Boneschi FM, Medaglini S, Rossi P, Martinelli V, Amadio S, Comi G. Multimodal evoked potentials to assess the evolution of multiple sclerosis: a longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1030–1035 Liberson WT, Kim KC: The mapping out of evoked potentials elicited by stimulation of the median and peroneal nerves. Electroenceph Clin Neurophysiol1963;15:721 Liveson, JA, Dong M.M: Laboratory reference for Clinical

Neurophysiology, Oxford University Press, New York, 1992. Martinelli V, Comi G, Filippi M, Poggi A, Colombo B, Rodegher M, Scotti G, Triulzi F, Canal N. Paraclinical tests in acute-onset optic neuritis: basal data and results of a short follow-up. Acta Neurol Scand 1991; 84: 231–36 Mastaglia FL, Cala LA.: Nuclear magnetic resonance imaging (NMR) and computerised tomography (CT) in multiple sclerosis. Lancet 1982 Apr 10; 1 (8276):850. 75 McCue MP, Guinan JJ Jr. Acoustically responsive fibers in the vestibular nerve of the cat. J Neurosci 1994; 14:6058-6070 McCue MP, Guinan JJ Jr. Sound-evoked activity in primary afferent neurons of a mammalian vestibular system. Am J Otol 1997; 18: 355-360 McCue MP, Guinan JJ Jr. Spontaneous activity and frequency selectivity of acoustically responsive vestibular afferents in the cat. J Neurophysiol 1995; 74: 15631572 McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, McFarland HF, Paty DW, Polman CH, Reingold SC,

Sandberg-Wollheim M, Sibley W, Thompson A, van den Noort S, Weinshenker BY, Wolinsky JS. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121–127 Merton PA, Morton HB. Stimulation of the cerebral cortex in the intact human subject. Nature 1980; 285:227 Miller D, Newton M, Van der Poel J. Magnetic resonance imaging of the optic nerve in optic neuritis. Neurology 1988; 38:175-179 Miller DH, Ormerod IE, Rudge P, Kendall BE, Moseley IF, McDonald WI. The early risk of multiple sclerosis following isolated acute syndromes of the brain-stem and spinal cord. Ann Neurol 1989; 26: 635–639 Miller JR. The importance of early diagnosis of multiple sclerosis J Manag Care Pharm 2004; 10 (3 Suppl B):S4–11. 76 Miyoshi T, Kimura J. Short-latency somatosensory evoked potentials in patients with cervical compressive lesions: morphological versus functional examination. Electromyogr

Clin Neurophysiol 1996; 36:323-332. Montalban X. The pros and cons of early treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. J Neurol 2004; 251 (Suppl 4): IV30–4 Moulin D, Paty DW, Ebers GC. The predictive value of cerebrospinal fluid electrophoresis in ‘possible’ multiple sclerosis. Brain 1983; 106: 809–816 Murofushi T, Curthoys IS, Gilchrist DP. Response of guinea pig vestibular nucleus neurons to clicks. Exp Brain Res 1996; 111: 149-152 Murofushi T, Curthoys IS, Topple AN, Colebatch JG, Halmagyi GM. Responses of guinea pig vestibular neurons to clicks. Exp Brain Res 1995; 103: 174-178 Murofushi T, Curthoys IS. Physiological and anatomical study of click-sensitive primary vestibular afferents in the guinea pig. Acta Otolaryngol 1997; 117:66-72 Murofushi T, Matsuzaki M, Mizuno M. Vestibular evoked myogenic potentials in patients with acoustic neuromas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 124: 509512 Namerow NS. Somatosensory evoked responses in multiple sclerosis

patients with varying sensory loss. Neurology 1968; 18 (12):1197-204 Noachtar S, Hashimoto T, Luders H. Paterrn visual evoked potentials recorded from human occipital cortex with chronic subdural electrodes. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993; 88:435-446. 77 O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DPE, MacManus DG, Kendall BE, Rudge P, McDonald WI, Miller DH. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up Brain 1998; 121: 495–503 Optic Neuritis Study Group. High-and low-risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis. Arch Ophtalmol 2003; 121: 944–949. Paolino E, Fainardi E, Ruppi P, Tola MR, Govoni V, Casetta I, Monetti VC, Granieri E, Carreras M. A prospective study on the predictive value of CSF oligo-clonal bands and MRI in acute isolated neurological syndromes for subsequent progression to multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 572–575 Parke WW.

Correlative anatomy of cervical spondylotic myelopathy Spine 1988; 13:831- 837. Percy A, Norega F, Kurland L. Optic neuritis and multiple sclerosis Arch Ophtalmol 1972; 87: 135–139. Perlik SJ, Fisher MA. Somatosensory evoked response evaluation of cervical spondylotic myelopathy. Muscle Nerve 1987; 10:481-489 Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Metz LM, McFarland HF, O’Connor PW, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Weinshenker BG, Wolinsky JS. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the ‘McDonald Criteria’. Ann Neurol 2005; 58: 840–846 78 Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, Johnson KP, Sibley WA, Silberberg DH, Tourtellotte WW. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983 Mar; 13(3):227-231. Pugliatti M, Rosati G, Carton H, Riise T, Drulovic J, Vécsei L, Milanov I. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J

Neurol 2006; Jul;13(7):700-22 Restuccia D, Di Lazzaro V, Lo Monaco M, Evoli A, Valeriani M, Tonali P. Somatosensory evoked potentials in the diagnosis of cervical spondylotic myelopathy. Electromyogr Clin Neurophysiol 1992; 32:389-395. Rieckmann P. Neurodegeneration and clinical relevance for early treatment in multiple sclerosis. Int MS J 2005; 12 (2): 42–51 Riffel B, Stöhr M.: Spinal and subcortical somatosensory evoked potentials after stimulation of the tibial nerve. Arch Psychiatr Nervenkr 1982; 232 (3):251-63 Rio J, Tintore M, Nos C, Tellez N, Galau I, Montalban X. Interferon beta in relapsing remitting multiple sclerosis. An eight years experience in a specialist multiple sclerosis centre. J Neurol 2005; 252 (7): 795–800 Rossini PM, Caramia MD, Zarola F. Mechanism of nervous propagation along central motor pathways: noninvasive evaluation in healthy subjects and in patients with neurological diseases. Neurosurgery, 1987; 20:183-191 Rovaris M, Filippi M, Minicucci L,

Ianucci G, Santuccio G, Possa F, Comi G. Cortical/subcortical disease burden and cognitive impairment in patients with multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000 Feb; 21 (2):402-408 79 Sartucci F, Loggi F. Vestibular-evoked myogenic potentials: a method to assess vestibulo-spinal conduction in multiple sclerosis patients. Brain Res Bull 2002; 59:5963 Sastre-Garriga J, Tintoré M, Rovira A, Grivé E, Pericot I, Comabella M, Thompson AJ, Montalban X. Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated syndrome of the brainstem: cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and neurophysiological findings. Multiple Sclerosis 2003; 9: 39–43 Saunders RI, Bernini PM, Shiffeffs TG, Reeves AG. Central corpectomy for cervical spondylotic myelopathy: a consecutive series with long-term follow-up evaluation. J Neurosurg 1991; 74:163-170. Sharief MK, Thompson AJ. The predictive value of intrathecal immunoglobulin synthesis and magnetic resonance imaging in acute

isolated syndromes for subsequent development of multiple sclerosis. Ann Neurol 1991; 29: 147–151 Shimizu K, Murofushi T, Sakurai M, Halmagyi M. Vestibular evoked myogenic potentials in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 276-277 Simó M, Arányi Zs. The value of motor evoked potentials in the diagnosis of spondylotic myelopathy. Clin Neurosci/Ideggyógyászati Szemle 2003; 56:51-57 Stendahl Brodin L, Link H. Optic neuritis:oligoclonal bands increase the risk of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1983; 67: 301–304 80 Tavy DL, Franssen H, Keunen RW, Wattendorff AR, Hekster RE, Van Huffelen AC. Motor and somatosensory evoked potentials in asymptomatic spondylotic cord compression. Muscle Nerve 1999; 22:628-634 Tavy DL, Wagner GL, Keunen RW, Wattendorff AR, Hekster RE, Franssen H. Transcranial magnetic stimulation in patients with cervical spondylotic myelopathy: clinical and radiological correlations. Muscle Nerve 1994; 17:235-241 Teresi LM,

Lufkin RB, Reicher MA: Asymptomatic degenerative disk disease and spondylosis of the cervical spine: MR imaging. Radiology 1987; 164:83-88 Thompson AJ, Hutchinson M, Martin EA. Suspected and clinically definite multiple sclerosis: the relationship between CSF immunoglobulins and clinical course. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48: 989–94. Thrower, Ben W. Clinically isolated snydromes: Predicting and delaying multiple sclerosis. Neurology 2007; 68 (24) Suppl 4: S12-S15 Tintoré M, Rovira A, Martinez MJ, Rio J, Diaz-Villoslada P, Brieva L, Borrás C, Grivé E, Capellades J, Montalban X. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21: 702–706 Tintoré M. Rationale for early intervention with immunomodulatory treatments J Neurol 2008; 255 (suppl 1):37-43. Tintoré M. New options for early treatment of multiple sclerosis J Neurol Sci 2009 Feb 1; 277 Suppl 1:

S9-S11. 81 Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338:278-285 Travlos A, Pant B, Eisen A. Transcranial magnetic stimulation for detection of preclinical cervical spondylotic myelopathy. Arch Phys Med Rehabil 1992; 73:442446 Trojaborg W, Böttcher J, Saxtrup O. Evoked potentials and immunoglobulin abnormalities in multiple sclerosis. Neurology 1981; 31 (7):866-871 Truyen L, van Waesberghe JH, van Walderveen MA, van Oosten BW, Polman CH, Hommes OR, Ader HJ, Barkhof F. Accumulation of hypointense lesions („black holes”) on T1 spin-echo MRI correlates with disease progression in multiple sclerosis. Neurology 1996 Dec; 47(6):1469-1476 Uchino Y, Sato H, Imagawa M, Suwa H. Excitatory and inhibitory inputs from saccular afferents to single vestibular neurons in the cat. J Neurophysiol 1994; 78: 2186-2192. Versino M, Colnaghi S, Callieco R, Bergamaschi R, Romani A, Cosi V. Vestibular

evoked myogenic potentials in multiple sclerosis patients. Clin Neurophysiol 2002; 113: 1464-1469. Wilkinson, M. The morbid anatomy of cervical spondylosis and myelopathy Brain 1960; 83:589-617 Yedevally S, Perniccone J, Kaufman D. MRI in acute isolated optic neuritis: a high percentage have multiple white matter abnormality. Neurology 1988; 38 (Suppl 1): 245. 82 Yone K, Sakou T, Yanese M, Ljiri K. Preoperative and postoperative magnetic resonance image evaluations of the spinal cord in cervical myelopathy. Spine 1992; 17:1281-1284. Yoshie N, Okudaira T. Myogenic evoked potential responses to click in man Acta Otolaryngol (Stockh) 1969; (S252):89-103. Young IR, Hall AS, Pallis CA, Legg NJ, Bydder GM, Steiner RE. Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis. Lancet 1981; 14:2 (8255):10631066 83