Tartalmi kivonat
Ismert mutációra visszavezethető betegségek Huntington chorea AD (CAG)n repeat funkciónyeréses mutáció huntingtin fehérje eredeti funkciója még ismeretlen apai csíravonalban van a mutáció 40-50 éves korban jelentkezik vitus tánc teljes idegrendszeri leépülés 1-2 éven belül letális populációgenetikai alapitói elv Venezuela Familiáris hypercholesterinaemia AD 1 : 500 homozigóta 5-30 éves koráig élhet heterozigóta kb. 50 éves korban hal meg emelkedett SeLDL arteriosclerosis articulopathia a lerakódott koleszterinszármazékok miatt LDL-receptor hiba receptor mediált endocitózis gátolt 19 p-re lokalizálható multiplex allélizmus figyelhető meg 100-nál több mutáns allélt ismerünk leggyakoribb oka a 19p9.408 szubsztitúciós pontmutációja: CTA CTG PCR-rel szűrhető populációgenetikai alapítói elv dél-afrikai búrok
Achondroplasia AD aránytalan törpeség normális mentális képesség FGF-receptor hibája Marfan-syndroma AD arachnodactylia fibrillin hiba laza ízületek, tágult aorta magas termet Waardenburg-syndroma AD süketség homloktájéki fehér hajtincs egyedfejlődést szabályozó gén mutációja Osteogenesis imoerfecta AD különböző kollagén-gének mutációja olykor letális törékeny csontok, sötét elszíneződött sclera, süketség pleiotrópia változékony expresszivitás Fenilketonuria (PKU) AR enzimopathia Phe-hidroxiláz mutációja Phe Tir átalakulás zavart szenved fenilalanin-piruvát halmozódik fel KIR bántalom, szellemi leépülés Phe-szegény diéta alacsony tirozin szint miatt világos pigmentáció (melanin és DOPA-szintézis zavart) leggyakrabban Arg-Tri csere áll a háttérben multiplex allélizmus
újszülötek kötelező PKU szűrése Cisztás fibrosis (CF) AR sűrű viscosus váladék tüdő, pancreas, belek verejték megváltozott iontartalma férfiak sterilek kb. 30 éves korban halált okoz nyákoldás, atb-th, tüdőtransplantatio CFTR-betegsége Cl--csatorna leggyakrabban Phe-kiesés a fehérje ATP-kötő helyén multiplex allélizmus heterozigóta szelekciós előny kolera Sarlósejtes anaemia AR Hb β-láncán a 6. pozícióban Glu helyett Val (GAG GTG) pontmutáció HbS intracellulárisan fibrózus 14 szálas szuperhélixet alkot sejtalakot megnyújtja kapilláris occlusio (mikroembolisatio) • ischaemia • fertőzésekre fogékony • szervkárosodás • haemolizís pleitrópia heterozigóta szelekciós előny malária Talassaemia AR Hb-betegség (α, β) chr. anaemia perifériás ischaemia extramedullaris haemopoesis
többféle mutáció is lehetséges • deléció • splicing hiba • frame-shift nagy variációs mintázat jellemzi heterozigóta szelekciós előny malária Fragilis X-syndroma XD változó penetrancia Xq27.3 fokozott törékenység (CGG)n repeat ffi szellemi fogyatékosság döntő többségében ez áll a háttérben anyai csíravonalban történik a mutáció normális-, praemutáns- és mutáns repeat-szám mutathat ki Southern blottal szűrhető Haemofilia XR ~ A: VIII. faktor hibája ~ B: IX. faktor (Christmas) hibája 40%-ban a VIII. faktor génjében F8A, F8B addíció ált. ALU-szekvenciák 400 kb-onként további kópiák találhatók ezek között meiózisban intrakromoszómális crossing over inverzió VIII. faktor génje távolabbi helyekre darabolódik apai csíravonalban van a hiba Aneuploid kromoszóma rendellenességek Down-syndroma
21-triszómia kisebb százalékban centrális fúziós vagy transzlokációs eredetű nagy részük IU elhal 1 : 650 anyai 45 év feletti kor veszélyeztető tényező (1 : 100!!) mongoloid szem holdvilág arc IQ ~ 25 lapos nyakszirt izomhipotonia nagy, kilógó nyelv majombarázda vitium megnövekedett leukémiás hajlam Patau-syndroma 13-triszómia leggyakrabban non-disjunctio (65%-ban első meiotikus) 1 : 5000 90% 1 éves kor előtt meghal nyúlajak / farkastorok mikrophtalmia polydactylia majombarázda Edwards-syndroma 18-triszómia anyai non-disjunctio (95%-ban az első meiotikus) 1 : 3000 95% IU elhal 30% 1 hónapos kor előtt meghal 90% 1 éves kor előtt fejletlen állkapocs átfedő kisujj és mutatóujj domború nyakszirtcsont majombarázda vese- és szívfejlődési rendellenességek golfütő sarok Turner-syndroma
45,X0 kariotípus ez az egyetlen életképes monoszómia X-inaktivációval magyarázható az életben maradás mivel a női jelleg kialakulásához mindkét X kell, ezért ez hibát szenved 1 : 5000 99% IU elhal 80% apai első meiotikus non-disjunctio a betegeknek csak egy anyai X-e van alacsony termet (150 cm) • fele mennyiségű riboszómális fehérjét kódoló génmennyiség miatt (?) csíkgonád, vakon végződő vagina, nincs menstruáció nyaki bőrredő mélyen húzódó nyakszirti hajvonal távol ülő mamillák naevusok testszerte szívfejlődési rendellenesség Barr-test negatív normális IQ ritkább az apai X-et hordozók száma, de ezek általában jobb képességűek Klinefelter-syndroma férfi fenotípus 47, XXY kariotípus 1 : 1000 56% anyai, 44% apai non-disjunctio magas termet, hosszú végtagok nőies emlő sterilitás alacsony tesztoszteron szint Barr-test pozitív Triplo-X
syndroma nőies fenotípus 47, XXX kariotípus 89% anyai, 8% apai, 3% postfertilizációs mitotikus non-disjunctio 1 : 10000 15-20% enyhe értelmi fogyatékos normális fertilitás dupla Barr-test pozitivitás Dupla-Y syndroma („Szuperférfi”) férfias fenotípus 47, XYY kariotípus kizárólag apai második meiotikus non-disjunctio apai életkor nem befolyásolja ismeretlen okokból csak normális utódot hagy maga után fokozott frusztrációs hajlam, fokozott agresszivitás Egyéb kromoszóma aberrációk Uniparentális diszómia (UPD) csak molekuláris biológiai módszerekkel vizsgálható kromoszómaszám normális egyik kromoszóma mindkét homológja ugyanattól a szülőtől származik kialakulásához két numerikus aberráció szükséges • meiotikus non-disjunctio triszómiás zigóta • korai barázdálódásban anaphase-lag uniparentális heterodiszómia •
első meiotikus ndj • egy szülőtől két eltérő homológ (egy nagyanyai és egy nagyapai) uniparentális homodiszómia • első meiotikus ndj • egy szülőből azonos homológok (csak nagyanyai vagy csak nagyapai) genomiális imprinting miatt különböző tünetek attól függően, hogy anyai vagy apai Prader-Willi és Angelmann-syndromák egy része UPD Egyéb génmutációk Xeroderma pigmentosum AR repair-hiba (excíziós repair) UV timin-dimérek excíziót végző repair enzim génje hibás genetikai heterogenitás: különböző repair enzimek hibái ugyanazzal a tünetekkel genetikai komplementáció: eltérő mutációt hordozó sejtek hibridjeiben újra normális repair hiányzó gént liposzómában tudjuk bevinni Tay-Sachs syndroma AR hexózaminidáz-A enzimopathia N-acetil-galaktózamin hibás bontása közti termék felszaporodik idegrendszeri tünetek 2-3 éves korban interkurrens
betegségben meghal Sejtalkotókat érintő betegségek I-sejt betegség AR (ált.) lizoszómális betegség Golgi betegsége M6P-signált kialakító enzim hiánya a CGN-ben lizoszómális enzimek megszöknek a lizoszómális transzport elől zárvány (Inclusion) felhalmozódás a sejtekben Duchenne-féle izomdisztrófia XR Distrophin fehérjét kódoló gén hibája frame shift deléció 1 : 3500 2-3 éves korban Gower-tünet 10 éves korban tolószékbe kényszerül 20 éves kor körül meghalnak lábikra hypertrophia lordosis Becker-féle izomdisztrófia ugyanaz, mint a Duchenne multiplex allélizmus nem frame shift, hanem in frame deléció enyhébb tünetekkel jár Monogénes ökogenetikus betegségek Porfíria AD Hb boszintézis zavara enzimmutáció indukáló hatás: éhezés, alkohol, szteroid, fertőzések, gyógyszerek porfíriás krízis •
heveny hányás • hasi fájdalom • vörös, majd fekete vizelet • IR-bántalom légzésbénulás populációgenetikai alapítói elv dél-afrikai búrok Malignus hyperthermia AD SER egyik receptorának hibája indukció: halotán, szikcinilkolin Ca2+ csatorna kifelé áramoltat a ctpl felé rohamosan emelkedett Ca2+ izomgörcs, csillapíthatatlan láz G6PD-mutáció XR vvt-et érintő elváltozás heterozigóta szelekciós előny malária indukció: antimaláriás szer, molyírtó (naftalin), lóbab haemolysis multiplex allélizmus Nem mendeli öröklődés Leber-féle optikus neuropathia mitokondriális betegség pontmutáció tizenéves korban látásvesztés Zellweger-syndroma peroxiszómális betegség komplex tünetek vasanyagcsere zavara Nem meghatározásában kialakuló betegségek Morris kór XR XY genotípus normális Se
tesztoszteron szint nőies fenotípus hasüregben herék petefészek, uterus nincsen sterilitás tesztoszteron receptor hibája Kallmann-syndroma XY here hiányzik szaglóképesség hiányzik X-kromoszóma PAR1-hez közeli gén deléciója sejtadhéziós molekula hiba idegsejtvándorlás zavart szenved • szaglóideg rendellenesség • hypthalamusban GHRH-termelő sejt hiányzik nincs gonadotropin hormon releasing hormon Y-on is van ilyen gén, de ott pszeudogén Kongenitális adrenális hyperplasia (Androgenitális syndroma) AR XX genotípus nem egyértelmű női genitáliák clitoris megnagyobbodás mellékvesekéreg megnygyobbodás kortizon hiány, sóvesztés 21-α-hidroxiláz mutációja progeszteron nem alakul át dezoxikortizonná a közti termék (17-OH-progeszteron) felhalmozódik, ami androgén hatású yupik eszkimók között 1 : 500 heterozigóta szelekciós előny Haemophylus
Influenzae B (meningitis)