Egészségügy | Betegségek » Kriván Gergely - Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban

Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban Kriván Gergely Egyesített Szent István és Szent László Kh Tévhitek • A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka betegségek • A PID súlyos betegség • A PID gyermekkorban jelenik meg • A PID előterében mindig a fertőzések állnak • A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot jelent A primer immundefektusok incidenciájának változása PID gyakorisága 15 éve 1:50 000 10 éve 1:10 000 5 éve 1:1 000 Napjainkban 1:250-500 INFEKCIÓK jellemzői normális kóros (ID) Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év, iskolakezdés után kevesebb több mint 12 infekció/év Súlyosság enyhe súlyos Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés Maradandó károsodások nem krónikus Visszaesés - ugyanazon kórokozó általában nem igen Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal nem igen 10 figyelmeztető jel PID-ben 1 8 vagy több új otitis

egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső szervi tályogok 2 2 vagy több súlyos sinusitis egy 7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb 3 8 4 9 5 10 éven belül 2 vagy több hónapos antibiotikum kezelés csekély hatással 2 vagy több pneumonia egy éven belül Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli elmaradás bőrgombásodás 1 éves kor után Csak intravénás antibiotikum mellett gyógyuló infekciók 2 vagy több mélyre terjedő fertőzés Pozitív családi anamnézis ID-ra Az immundefektusok felosztása • FIZIOLÓGIÁS ÉS ÁTMENETI IMMUNDEFICIENCIÁK (koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded) • Primer ID • Szekunder ID Az immundefektusok felosztása • Átmeneti ID • PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK • Szekunder ID Allergia Autoimmun betegségek Immundeficienciák Malignus betegségek Családi anamnézis!!! • Vérrokonság • Váratlan csecsemő-, kisdedkori halálozás (oltás, infekció) • Gyakori infekciók

családtagoknál, autoimmunitás, halmozottan malignitás PID jellemzői • • • • Ritka Súlyos Visszatérő fertőzések Többféle patogén betegít • • • • • • • • • • Maradványtünet Nehezen gyógyítható Korai (csecsemőkori) kezdet Mendeli öröklődés Családon belüli halmozódás Immun-fenotípus • • • • • • 1:250 Enyhe (sIgA def) Egyszeri súlyos fertőzés 1 PID 1 patogén (XLP, IRAK4, gIFN/IL-12) Fertőzés gyógyul Esetek többsége gyógyítható Késői kezdet Hypomorph mutációk Sporadikus Nem immun-fenotípus Specifikus bakteriális fertőzésekre hajlamosító tényezők Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió Funkcionális hiba Megjegyzés S. pneumoniae Invazív betegség IRAK-4, MyD88 Csökkent gyulladásos citokin termelés TLR stimuláció után Más pyogén baktériumokkal (pl. S aureus) szemben is Neisseria Invazív betegség MAC komponensei (C5,C6,C7,C8A,C8B ,C8G,C9) PFC

MAC hiány ILI2B,ILI2RB1, IKBKG Csökkent IFNγ válasz IL-12/23-ra Csökkent sejtválasz IFNγ-ra Salmonella typhi fertőzésre is hajlamosít PARK2 Ismeretlen LTA Ismeretlen E3-ubiquitin ligáz diszfunkció lehetséges Invazív betegség, rossz prognózissal Mycobacteriumok MSMD IFNGR1, IFNGR2, STAT1 Mycobacterium leprae Lepra Properdin hiány Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009 Specifikus vírus fertőzésekre hajlamosító tényezők Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ Funkcionális kromoszóma hiba régió Megjegyzés Herpes simplex (HSV-1) HSV encephalitis UNC93B1, TLR3 Csökkent IFNγ-1 termelés STAT-1 és NEMO hiány is hajlamosít HSV fertőzésekre, de másra is Epstein-Barr vírus XLP SH2D1A SAP hiány XIAP/BIRC4 XIAP hiány Fulmináns mononucleosis. Malignus és nem malignus lympo-proliferáció, dysgammaglobulinaemia, autoimmunitás Epidermoplasia EVER1/TMC6 Human papillomavírusok verruciformis EVER2/TMC8 WHIM CXCR4 EVER1 hiány

EVER2 hiány Truncált CXCR4 Megváltozott neutrophil mobilizáció, T sejtes lymphopenia, visszatérő bact. fert, chr cutan és genitális papilloma fertőzések Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009 Specifikus parazita- és gombafertőzésekre hajlamosító tényezők Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió Funkcionális hiba Megjegyzés Plasmodium falciparum Maláriás rohamok Súlyos malária Súlyos malária 10p15 GNAS IFNR1 Ismeretlen Ismeretlen Ismeretlen Kapcsoltsági vizsgálatok SNP vizsg. SNP vizsg. Schistosoma mansoni Fertőzés súlyossága Májfibrosis 5q31-q33 Ismeretlen 6q22-q23, IFNR1 Ismeretlen Leischmania donovani Visceralis leischmaniasis (kala-azar) 22q12 2q35 (NRAMP1) Ismeretlen Candida APECED, chr. Candidiasis Aire Ismeretlen APS-1 chr. Candidiasis, chr. Hypoparathyreosis, Addison kór Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009 Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok

(kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák: 5. 6. 7. 8. pl. Wiskott-Aldrich sy (WAS), Di George sy, Ataxia teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS) Immunreguláció primer zavarai Fagocita defektusok Autoinflammatórikus szindrómák Komplement defektusok A természetes immunrendszer szolubilis elemei* Molekula Pentraxinok C-reaktív protein (CRP) Szérum amyloid protein (SAP) Ligandum/receptor Funkció Mikrobiális poliszacharidák, extracelluláris mátrix fehérje, mikrobiális sejtfalelemek, nukleinsav Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, EC mátrix stabilizálás, opszonizálás Kollektinek Mannóz kötő lektin (MBL) Ficolin Felületaktív proteinek (SP-A) Mikrobiális sejtfal poliszacharida Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás, tüdő alveolusok védelme Lipopoliszacharid kötő fehérje (LBP) LPS-t köt és szállít CD14-re és CD14-ről

lipoproteinekre LPS-szenzitivitást fokozza, LPS-t szállít, inaktivál sCD14 LPS LPS szenzitivitást fokozza (10010.000x) Citokinek Citokin-receptorok Az adaptív immunválasz elindítása, segítése, irányítása Antimikrobiális peptidek (defenzinek stb.) Baktérium, gombasejtfal molekuláris elemei Patogén elpusztítása Komplementrendszer C3 komplement fehérje Szénhidrátok, fehérjék (OH, NH2 csop.) Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás *Erdei: „Immunológia” alapján A veleszületett immunrendszer sejtasszociált felismerő molekulái Receptor Toll-szerű receptorok (TLR)* Ligandumok Funkció Peptidoglikán, lipoproteinek, élesztő, dulaszáló RNS, LPS, flagellin, nem metilált CpG DNS Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladási citokinek indukálása Mikroba felszíni szénhidrátok, glukánok Bekebelezés, az exogén antigéneket az MHC II kompartmentekbe irányítja Scavenger receptorok* Baktériumok és

élesztőgombák sejtfalának molekulái Bekebelezés: LPS és mikróbák, apoptotikus sejtek eltakarítása, adhézió NODszerű receptorok (NLR)* Bakteriális peptidoglikánok Jeltovábbítás, NF-κB N-formil metionil receptor (NFMR) N-formilált peptidek Jeltovábbítás, sejtmobilitás növelése Komplementreceptorok: Komplement fragmentumok: C3b, C4b,iC3b, C3d, C3dg Fagocitózis, mikróbák eltakarítása, B sejt aktiváció fokozása, adhézió TLR1; TLR2/TLR6; TLR3; TLR4 (+CD14); TLR5, TLR9 C-típusú lektinek* Mannóz receptor, Dectin CR1, CR2, CR3, CR4 *mintázat felismerő receptorok (PRR) aktiválás, gyulladásos citokin indukció Erdei: Immunológia Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok (kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák: 5. 6. 7. 8. pl. Wiskott-Aldrich sy (WAS), Di George sy, Ataxia teleangiectasia (AT),

Chediak-Higashi sy (CHS) Immunreguláció primer zavarai Fagocita defektusok Autoinflammatórikus szindrómák Komplement defektusok T sejt defektusok klinikai jellemzői • Visszatérő, súlyos vagy szokatlan vírusfertőzések (VZV, CMV, HSV) • Gyarapodási zavar • Krónikus candidiasis • Krónikus hasmenés • Lymphopenia (újszülött, csecsemőkor) • Pneumocystis pneumonia • GvHD • Súlyos újszülöttkori eczematoid vagy seborrhoeás dermatitis Pneumocystis pneumonia Súlyos kombinált immunhiányt eredményező patofiziológiai mechanizmusok Betegség mechanizmus Génhiba Fokozott apoptosis Mitochondriális energiahiány miatt AK2 Toxikus metabolitok felhalmozódása miatt ADA Kóros aktin polimerizáció miatt CORO1A Csökkent citokin-mediált jelátvitel Közös gamma-lánc defektus miatt IL2RG (X-SCID) IL-7Rα lánc defektus miatt IL7R JAK3 defektus miatt JAK3 Csökkent jelátvitel a T sejt receptor kialakulás során Kóros V(D)J

génátrendeződés RAG1, RAG2, DCLRE1C, LIG4*, PRKDC A CD3 alegység csökkent expressziója miatt CD3D, CD3E, CD3Z Csökkent jelátvitel a periférián ORAI1 Ismeretlen mechanizmus RMRP* *Leggyakrabban enyhe klinikai fenotípussal járnak Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009 NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid őssejt éretlen CD8 Pro-T-sejt CD8 T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt ADA, PNP Myelopoetikus őssejt B-sejt-Prekurzor B-sejt NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor γc, JAK3 Pro-T-sejt éretlen CD8 CD8 T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def. NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor éretlen CD8 Pro-T-sejt CD8 T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt RAG1,RAG2; Artemis

Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor éretlen CD8 Pro-T-sejt CD8 T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt CD3,CD45,ZAP70 Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt SCID diagnózis buktatói • Direkt kórokozó kimutatás • Ig szintek normálisak – Anyai IG – Paraprotein (szérum feh ELFO minden gyanús esetben!!!) • Norm/emelkedett T-sejtszám – Oligoklonális (Omenn szindróma) – Maternofoetalis graft • Későbbi életkorban jelentkező SCID =„leaky SCID” • GVHD lehet előtérben vértranszfúzió vagy maternofoetalis graft miatt Vizsgálatok T sejt defektusban • Limfoblast transzformációs teszt:PHA, PWM, ConA, Di, Te, PPD, Candida • In vivo:késői hiperszenzitivitás (Mantoux, tetanus, Candida –csak idősebbekben) • Citokintermelés meghatározása aktivált limfocitákban (ELISA, flow, mRNS) • MHCI, MHCII expresszáló

limfociták meghatározása • Thymus UH/Rtg; 22q11 kr. analízis • ADA, PNP enzim meghatározás vvt-ben, vér/vizelet húgysav • Biopszia: bőr, nycs., thymus, (csontvelő-malignitás?) • Klonalitás vizsgálat –Vβ gének • NK citotoxicitás • Radioszenzitivitás • AFP • Molekuláris és mutációs analízis: CD40L, γc, Jak3, ZAP-70 Absz. T-sejt szám, életkor percentilis Csökkent celluláris immunitás: 4 hó alatt CD4+ <1 G/l (1000/mm3) 2év felett CD4+ <0.5 G/l (500/mm3) Components Age: 0-11 months Age: 12-23 months Age: 2 years and older % CD4 (Helper Tcells) Absolute CD4 38-62 1580-4850 31-54 1020-3600 32-62 381-1469 % CD8 (Suppressor T- 16-34 cells) 680-2470 Absolute CD8 16-38 570-2230 12-45 196-1060 % CD3 (Total T-cells) Absolute CD3 58-85 2170-6500 53-81 1460-5440 58-87 684-2170 CD4: CD8 ratio 1.17-662 1.17-662 0.80-500 Kezelés – celluláris/kombinált ID • • • • • • • • Centrumba szállítás,

elkülönítés, (parenteralis) táplálás Bőr, nyálkahártya fertőtlenítés Korai, célzott antimikróbás kezelés Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés Csontvelő transzplantáció (haploidentikus/identikus) IVIG Sugarazott, szűrt, CMV negatív vvt. cc aktív védőoltások: élő (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró) NEM adhatók sejtes immunhiányban! • (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec  lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ őssejtjébe beviszik) Az őssejtátültetés folyamata donor allogén Beteg gyógyszer megtapadás sugár fagyasztás Gyógyult autológ PID - HSCT • Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J Allergy Clin Immunol 2010 • 37 központ: 699 SCID, 783 non-SCID • 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005 • Javulás okai: – – – – – – – HLA tipizálás Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció)

Kevésbé toxikus előkészítő kezelések Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika Korai felismerés Több „centrum” tapasztalat Transzplantációk száma 1992.0101-20161115 n=604 50 45 40 35 30 25 Autologous 218/604 20 Allogeneic 386/604 15 Total 604 10 5 0 Transzplantációk betegségcsoportok szerint 1992.0101- 20160430-ig n=581 PID túlélés transzplantáció infekcióval vs infekció nélkül N: 36 infekcióval: 16 infekció nélkül: 20 90,9% p=0,001 28,6% IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def. NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid prekurzor γc, JAK3 Pro-T-sejt éretlen CD8 CD8 T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt Thymus éretlen CD4 CD4 T-sejt Myelopoetikus prekurzor B-sejt-Prekurzor B-sejt Gyermekvállalás • • • • • • A szülők szeretnének gyermeket Diagnosztikai és terápiás lehetőségek? Újabb terhesség – prenatalis diagnosztika Beteg

fiú magzat HLA-vizsgálat Ki legyen a donor? FACS - köldökzsinórvér % Ref tart. % Abs. szám Ref tart (sejt/ul sejt/ul CD3+ T sejt 0.82 28-76 9.17 600-5000 CD3+/CD8+ T sejt 0.52 10-41 6.28 200-1900 CD3+/CD4+ T sejt 0.02 17-52 0.24 400-3500 CD3-/CD16+56+ NK sejt 2.68 6-58 29.93 100-1900 CD19+ B sejt 90.55 5-22 1011.04 40-1100 CD4/CD8 arány 0.04 1,0-2,6 HAPLO: CD3(alfa/béta)/CD19 sejt depléció vagy CD34+ szelekció  CD34 szelektált graft – Csak CD34+ őssejteket tartalmaz  TcRαβ/CD19 depletált graft tartalmaz: – – – – – – – CD34+ őssejtek CD34- őssejtek Immunkompetens sejtek (pl. NK sejtek) Monocyták Elkötelezett progenitorok (pl. myeloid sejtvonal) Megtapadást elősegítő sejtek Citokin termelő sejtek GvHD és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív betegség (PT-LPD) megelőzése, megtapadás elősegítése, megrövidült immunhiányos állapot Hemopoetikus őssejt-transzplantáció •

Apa: haploidentikus transzplantáció negatív TCR αβ és CD19 szelekció o graft: CD34+:5,41x106/kg, TCR αβ: 0,9x104 /kg o • Kondícionáló kezelést nem kap • GVHD profilaxist nem kap FACS Sejtszám/µl Köldökvér transzplantációk a László Kórházban N=44 Negatív szelekciók • 7 beteg (2 fiú, 5 lány) • Diagnózis: SCID 1, CML 1, SAA 2, MDS 2, AML 1 • Megtapadás (ANC >0,5 G/l): medián 13,2 nap (CB: medián 28 nap) Haplo - összesített túlélések (OS) 100% Negatív szelekció n=7 Medián FU: 0,74 év (0,07-2,03 év) 31,8% Pozitív szelekció: n=22 Medián FU: 0,44 év (0,03-20,98 év) Vérképző őssejt Txp trendek Európában 2013 Passweg et al. BMT 2015 CBU és haplo összehasonlítása CBU Haplo Költség 20-30 ezer USD/egység Donorkeresés nehézségei Kisebbségek, kevert Majdnem mindenkinek rasszok esetében nehéz van donora GvHD Kevésbé súlyos Súlyos lehet, nem megfelelő T sejt mentesítés esetén

Infekciós kockázat Igen, elsősorban vírus Igen DLI lehetséges Nem Igen Alacsony donorkeresési költség Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. T-sejt defektusok (kombinált immundeficienciák) 3. B-sejt defektusok (antitesthiány szindrómák) 4. Jól meghatározott ID szindrómák 5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok WHO osztályozás kb. 200 féle primer immundeficiencia • B-sejt defektus (antitest hiány) 65% • T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20% • Komplement hiány 4% • Phagocyta defektus 9% • Egyéb 2% leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700 Csontvelő Limfoid sejtvonal Pro-B-sejt Pre BCR Pre-B-sejt XLA Btk Éretlen-B-sejt AR Agammaglobulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK Haemopoetikus őssejt CD34+ Periféria Plazmasejt CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI Negatív szelekció Receptor érés IgM IgA

hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ IgD Ig osztályváltás Memória B-sejt B-Lymphoblast (aktivált B-sejt) Szomatikus hypermutáció, affinitás érés IgM Érett-B-sejt B sejt defektusok klinikai jellemzői • Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok) • Bronchiectasiák • Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok) • Növekedési zavar • Krónikus enterovírus meningoencephalitis • Arthritis Lobaris pneumonia Sinusitis Bronchiectasia Csökkent IgG szinttel járó primer antitest hiány állapotok • X-hez kötött agammaglobulinaemia (IgG, IgA és IgM)* • Hyper IgM szindróma (v. norm IgM, IgG és IgA)* • Változó immundeficiencia (CVID) (IgG,  v. norm IgM és IgA)* • X-hez kötött lymphoproliferatív betegség hypogammaglobulinaemiával* • Csecsemőkori átmeneti

hypogammaglobulinaemia (IgG) • Perzisztáló enyhe IgG hiány • IgA hiány *IgG pótlás csaknem mindig szükséges Antitest hiány normális Ig szint mellett • IgG2 alosztály hiány • IgG3 alosztály hiány • IgG4 alosztály hiány • Specifikus antitest hiány normális immunglobulin szint mellett Common variable immunodeficiency CVID klinikai jellemzői • Incidencia 1:25.000 (de 1:10000- 1:100000) • Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el • Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések • Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.) • Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat. • Autoinflammáció, allergiás kórképek • Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia) • > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban) • T sejt

aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti • Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép 37% 18% A különböző fenotípusok kórjóslata Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós fenotípushoz képest Relatív kockázat Enteropathia <0.001 4.0 Polyclonalis lymphocytás infiltráció <0.001 3.0 Lymphoid tumor 0.002 5.5 Autoimmunitás 0.03 2.5 Chapel, Blood, 2008 Az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590 Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33) 5 families, 11 patients CD19 deficiency (CD19, 16p11.2) 6 families, 9 patients BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q1331) CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 2 patients 1 family, 1 patient 1 family, 1 patient Late onset, early onset IgG, A, M low

URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG Early onset IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN Late onset IgG and IgM low, IgA normal URI, LRI Early onset IgG low, IgA and IgM normal URI, LRI, GN Early onset IgG low, IgA and IgM normal URI URI, GI, SP CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset IgG and IgA low, IgM normal TACI (TNFRSF13B, 17p11.2) About 8 to 10% of CVID patients Late onset, early onset IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3) 4 families, 5 patients Early onset (<15 years) IgG and IgA low, IgM variable URI, LRI, AI, GI, SG AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohns like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP,

splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis). Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012 • Legalább egy az alábbiak közül: – – – – – • + • ESID Regiszter kritériumok 2014* Fokozott fertőzéshajlam Autoimmun manifesztációk Granulomás elváltozások Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció Antitesthiányban szenvedő családtag – nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve, <2SD életkori standardhoz képest) + az egyik az alábbiak közül – Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) – Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek) • + – Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható • + • – A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte jelentkezhetnek!) + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az

alábbiak alapján: – CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 – Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% – Hiányzó T sejt proliferáció *Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti Ha nem egyértelmű • <4 év alatt vagy inkomplett kritériumok esetén: – „Nem klasszifikálható antitest deficiencia” • Kifejezett T sejt defektus esetén: – „Nem klasszifikálható kombinált immundefektus” Immunfenotípus - klinikai korrelációk • Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) • Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia • Magas CD21low B sejt arány ( > 10%) • Splenomegalia, autoimmun cytopenia • Magas tranzicionális B sejt arány • Lymphadenopathia • Kérdéses összefüggések • Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr tüdőbetegség Klinikai fenotípus N=124 100% 90% 86% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 25% 26% 20% 19% 20%

10% 0% infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés Immunfenotípus jellemzők 100% 87% 90% 80% 70% 60% 50% 41% 40% 30% 30% 26% 20% 10% 0% csökkent CD19+ B-sejt csökkent CD3+ T-sejt megfordult CD4/CD8-arány csökkent CD27+/IgD-/IgMB-sejt Immunfenotípus jellemzők 80 76 69 70 Arányuk (%) 60 50 40 30 20 10 a vizsgált populációban előforduló mediánérték 10 12,5 1,182,3 9,95 2,3 0 Vizsgált sejtpopulációk Referenciatartományok: CD3+ T-sejt: 55-83% CD19+ B-sejt: 6-19% CD4/CD8-arány: 1-3,6 CD27+/IgD-/IgM- osztályváltott memória B-sejt: 7,2-12,7% a referenciatartomány mediánja Az elhunytak körében előforduló klinikai fenotípusok 80 75 70 Előfordulási aránya (%) 60 50 50 50 40 30 25 20 10 0 0 infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás Klinikai megjelenési forma • A vizsgált populáción belül az elhunytak aránya 3,3% enterális megjelenés CVID – komplex

betegség? • Patogén mutációk csak a CVID esetek 2-10%-ában mutathatók ki • Nagy fenotípus változatosság az azonos genotípusú betegek között • Gén variánsok a tünetmentes rokonok körében és/vagy > a normál populációban (pl. DNS repair gének) • Az esetek 90%-a sporadikus megjelenésű • Sok betegben késői betegségkezdet Betegségmódosító gének szerepe Epigenetikai elváltozások Környezeti tényezők Mikor gyanakodjunk? • • • • • túl sokszor jelentkező túl súlyos formában zajló túl hosszan tartó szokatlan szövődményekkel járó standard kezelésre nem reagáló fertőzések Lehetőségek • „Normális gyermek” • Atópiás betegségben szenvedő gyermek • Krónikus betegségben szenvedő gyermek • Immunhiányos gyermek „Normális gyermek” • • • • • • • A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a Évi átlagos betegségszám: 4-8 Közösség, testvérek esetén akár 10-12 Passzív

dohányzás szerepe Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét) Vírusinfekciók 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media Atópiás betegségben szenvedő gyermek • A vizsgálatra küldött gyermekek 30%-a • Krónikus allergiás rhinitis • Obstructív bronchitisek, asthma bronchiale • Gyakrabban társul sinusitisszel, otitisszel - nyálkahártya duzzanat Krónikus betegségben szenvedő gyermek • A vizsgálatra küldött gyermekek 10%-a • Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció • Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések – – – – – – Barrier defektusok Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség) Obstrukciók Idegen testek Rezisztens kórokozók Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok Kit kell kivizsgálni? • Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal vagy anélkül • Tubusbeültetés 5 éves kor felett • > évi 4 bakteriális fertőzés

(otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett • 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap) • Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema) • Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek Kit nem kell vizsgálni?* • Visszatérő felső légúti vírusfertőzések • Nem kontrollált allergiás rhinitis • Streptococcus pharyngitis és tonsillitis • A légutak funkcionális és anatómiai rendellenességei • Nem bakteriális alsó légúti fertőzések • Húgyúti fertőzések *Ha más probléma nincs Az immundefektusok felosztása • Átmeneti ID • Primer ID • SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK egy fennálló betegség, állapot következménye, nem szelektív, sejtes-humorális egyaránt • • • • • koraszülött, újszülött, terhesség, (pubertás), idős kor alultápláltság vitaminhiány (pl. A, C, E, B6, folsav) és nyomelem hiány (pl

szelén, cink) (leggyakoribb!) fertőző betegségek: idült bakteriális fertőzések (tbc, lepra) vírusfertőzések (kanyaró, rubeola, CMV, EBV, varicella, HIV) gombafertőzés (Candida) paraziták (malaria) nagy mértékű fehérjevesztés (gammaglobulin vesztéssel) nephrosis szindróma fehérjevesztéses enteropathia égés SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK • Iatrogén immunszuppresszió • Krónikus betegségek: uraemia, diabetes, májbetegség • Immunrendszer daganatai (AML, ALL), metasztatizáló szolid daganatok • Szisztémás autoimmun kórképek • Nagy műtétek • Funkcionális vagy teljes léphiány • Pszichés, fizikai stressz Terápia: az alapbetegség kezelése, oltások! (immunstimulálás, táplálék kiegészítők) Aspergillosis Aspergillosis Agyi aspergillosis Aspergillosis - hyphák Tüdő aspergillosis - hyphák Tüdő aspergillosis - hyphák Gombás granulomák Generalizált aspergillosis ? 1. fázis:

megtapadás előtt 2. fázis: megtapadás után Graft versus host betegség: akut Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centrális kanül) krónikus Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4 T sejtszám lassan nő és a repertoár szélesedik Gram pozitív baktériumok Tokos baktériumok Gastrointestinális streptococcusok Ritka Baktérium Gram negatív baktériumok Herpes simplex Varicella zoster Légúti és enterális vírusok Gyakori Vírus CMV Egyéb vírusok: pl. HHV Gomba 0. nap 3. fázis: késői EBV PTLD Aspergillus species Aspergillus species Candida species Pneumocystis 15 - 45. nap 100. nap 365. nap után Az őssejt-transzplantáció  Myeloablatív/non-myeloablatív kondícionálás  Szeroterápia (ATG, alemtuzumab)  Graft-versus-host betegség  Immunszuppresszió (profilaxis és terápia)

Elégtelen celluláris immunitás Vírusinfekciók! 1 A vírusfertőzések kumulatív incidenciája gyermek alloHSCT után összesen: 49.1 % Styczisky és mtsai: Clin Microbiol Infect 2016; 22: 179.e1–179e10 Immunkárosodottak CMV fertőzésének diagnosztikája Real-time PCR • Érzékenyebb. • Monitorizálni lehet az antivirális therápia hatékonyságát. • Megjósolja a virológiai és klinikai relapsus kockázatát. • Korai indikátora az antivirális szerek elleni rezisztenciának. Sectio: lymphoma Az agyban A májban A vesében A lépben A gyomorban Adoptív T sejt terápia antigén-specifikus T sejtekkel - CliniMACS Prodigy Mononuclear Cells Activation of virusspecific T-cells Purified, virus-specific Tcells Donor Patient IFNg-bi-specific mAB & magnetic nanoparticle AB A módszer CliniMACS Cytokine Capture System (CCS-IFN): Háttér információk • Gyors (24 órán belül) • Nem szükséges HLA egyezés

• CE-tanúsítvánnyal rendelkező, zárt rendszer • Multiantigén-specifikus T sejtek Positive fraction CD8+ T cells 93,4% IFNg+ Graft: 7,5x104/kg CD3+ IFN producing cells 6,4x104/kg CD8+ IFN producing cells 1,08x104/kg CD4+ IFN producing cells CMV kópiaszámok 1 000 000 Foscavir + Cymevene Decision about CMV-CTL th 100 000 10 000 1 000 100 CMV spec. T cell th Eddigi tapasztalataink • 9 beteg esett át cytotoxikus T-sejt terápián – 5 fiú, 4 lány – Medián életkor: 11év (1,5év – 16év) Indikáció Legmagasabb Betegség/ Legmagasabb Betegség/ GvHD/ immunVírus 1. kópiaszám szerv Vírus 2. kópiaszám szerv szuppresszió Pneumoniti 1 CMV 212 000 Nem s 2 CMV 10 800 - AdV 501 000 Nephritis Gr II GvHD + IS 3 EBV 11 800 PTLD - - - Nem 4 CMV 5 370 Colitis - - - Gr IV GvHD + IS 5 AdV 2 850 - - - - Gr IV GvHD + IS 6 CMV 2 875 506 Pneumoniti s - - - Nem 7 CMV 6 146 094 Colitis EBV 18 040 - Gr IV GvHD

+ IS 8 EBV 1 342 PTLD, Izolált KIR-i DLBCL - - - Nem EFS 1,00 0,80 77% EFS 0,60 0,40 0,20 0,00 0 100 200 300 Idő (napok) 400 500 600