Egészségügy | Betegségek » Dr. Farkas Péter - Az anaemiák osztályozása és konzervatív kezelése

Az anaemiák osztályozása és konzervatív kezelése Dr. Farkas Péter Semmelweis Egyetem III. Sz Belgyógyászati Klinika ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév II szemeszter Vérképzés Vérképzés • szikzacskó máj, lép csontvelő • Növekedési faktorok: – G-CSF – EPO – Thrombopoetin Tartalom • Élettani és kórélettani „szamárvezető” • • • • • Vashiányos anaemia Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) Renalis anaemia ESA kezelés B12 és folsav hiányos anaemia Erythropoesis – élettan ερυθροζ (gr.): vörös; ποιησιζ (gr): alkotás, létrehozás BFUE Burst-Forming Unit Erythroid ↓ CFUE Colony-Forming Unit Erythroid ↓ Proerythroblast (E1) ↓ Basophil macroblast (E2) ↓ Polychromasiás macroblast (E3) ↓ Polychromasiás normoblast (E4) ↓ Orthochromasiás normoblast (E5) ↓ Reticulocyta ↓ Vörösvérsejt EPO EPO EPO - E1↑↑ - E1 reticulocyta: 5 nap, EPO hatás: 2 nap. 1 E1-ből 16 vvs

Erythropoetin (EPO) I. • Klasszikus hormon: termelődési helytől távol hat, negatív visszacsatolás • vese peritubuláris fibroblastjai (90%) termelik (10%-a a májban is termelődik) • 30.4 kD, 165 aminosav és 4 CH lánc, 60%-a peptid, a többi CH Erythropoetin (EPO) II. • Termelődését a szöveti hypoxia fokozza, ez függ: – – – – – – Körlevegő O2 tenziója (tengerszint feletti magasság) Artériás vér O2 tenziója (cardiorespiratoricus funkciók) Haemoglobin koncentráció Haemoglobin O2 affinitása Vese artériás vérátáramlása (polycystás vese, hydronephrosis) Vese O2 felhasználása • Szintje akár 2-3 nagyságrenddel képes növekedni! • Effektor sejtek: BFUE , CFUE vvs↑, Hb↑ Erythropoetin (EPO) III. • Az endogén EPO termelést csökkentő tényezők: – veseparenchyma csökkenés: • veseelégtelenség – cytokin hatás (TNF-α, IL-2, IFN): • gyulladás • fertőzés • tumornövekedés – peritubuláris sejtek

direkt károsodása: • kemoterápia (platina-származékok) Anaemia definíciója • αν | αιµα (Arisztotelész, Historia Animalium) • A haemoglobin koncentráció, a haematokrit vagy a vörösvérsejtszám normális szint alá csökkenése • Hgb: < 135 g/l (ffi); < 120 g/l (nő) Htk: < 0.40 (ffi); < 037 (nő) Az anaemia tünet és nem diagnózis! Azaz: valaminek a következménye és nem önálló betegség. Anaemia WHO osztályozása a haemoglobin szint (g/l) alapján • • • • • 0. fokozat: ≥ 110 1. fokozat: 95-109 2. fokozat: 80-94 3. fokozat: 65-79 4. fokozat: < 65 normál enyhe közepes súlyos életveszélyes Anaemia tolerancia • • • • Anaemia mértéke Életkor Társbetegségek (pl.ISZB, COPD) Anaemia kialakulásának gyorsasága (kompenzáció: 2,3 DPG↑ Hgb O2 affinitás↓ szöveU oxigenizáció fenntartása) Hasznos laborvizsgálatok • • • • • • • • Vvs, Hgb, Htk (Fvs, Thr) Reticulocyta

(arány és abszolút szám) MCV, MCH, MCHC, RDW Perifériás kenet – cytomorfológia SeBi, LDH Süllyedés, CRP SeFe, Tf, Sat, SolTfR, Ferritin Széklet Weber, vizelet üledék • • • • • • • B12, folsav Direkt Coombs, irreguláris antitestek Haptoglobin, plasma szabad haemoglobin Erythropoetin Seösszfehérje, ELFO Csontvelő (cytológia, Berlini-kék, FACS, cytogenetika) HgbELFO Anaemiák osztályozása etiológia alapján • Aregeneratív – csökkent termelés • Regeneratív – fokozott lebontás • Vérvesztés • Megváltozott eloszlás Aregeneratív – csökkent termelés • Erythropeticus őssejt defektus (aplasticus anaemia, csontvelő infiltráció (precursor↓), myelodysplasia) • Hgb szintézis zavara (vashiányos anaemia) • DNS szintézis zavara (megaloblastos anaemia: B12, folsav hiány) • Erythropoetin hiány (renalis anaemia) Regeneratív – fokozott lebontás • Intrinsic vörösvérsejt defektus (corpuscularis

haemolyticus anaemiák) – Membrándefektus – Enzimdefektus – Haemoglobinopathiák • Extrinsic okok (extracorpuscularis haemolyticus anaemiák) – Allo-/autoantitestek – Gyógyszerek – Fertőzések – Microangiopathiák (TTP/HUS, HELLP) – Fizikai-kémiai ártalmak – Anyagcsere zavarok – Ritka okok Vérzés és megváltozott eloszlás • Akut vérvesztés – Vérzéses anaemia • Megváltozott eloszlás – Terhesség – Sequestratio a megnagyobbodott lépben: hypersplenia Anaemiák osztályozása a vvs mérete és hgb tartalma alapján • Hypochrom microcyter (MCH↓, MCV↓) • Normochrom normocyter (MCH, MCV normális) • Hyperchrom macrocyter (MCH↑, MCV↑) Hypochrom microcyter anaemiák • Vas ↑/, ferriUn ↑/ – Thalassaemia – Myelodysplasiás syndroma (RAS) – Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation) • Vas ↓, ferritin ↓ – Vashiányos anaemia Mentzer-index:

MCV/RBC >12: vashiány; <12: thalassaemia Normochrom normocyter anaemia • Reticulocyta↑ – Haemolyticus anaemia – Vérzéses anaemia NB!: magas reticulocyta esetén MCV↑ • Reticulocyta↓ – – – – Aplasticus anaemia Csontvelő infiltráció (lymphoma, leukaemia) Renalis anaemia Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation) Hyperchrom macrocyter anaemia • Reticulocyta /↓ – Megaloblastos anaemiák (B12, folsav hiány) – Myelodysplasiás syndroma A vas anyagcseréje A vasanyagcsere alapvető tényezői • • • • • • • Bevitel – diéta Felszívódás – enterocyta Transzport – transzferrin Felhasználás – csontvelő, stb. Reutilizáció – RES Raktározás – ferritin (hepatocyta, RES) Fiziológiás vasvesztés (desquamatio, menses, terhesség-szülés-szoptatás) Vasforgalmi paraméterek interpretációja • SeFe – vérben lévő vas mennyisége •

TF (transzferrin) – szállító kapacitás • Sat TF (transzferrin szaturáció) – szállító kapacitás telítettsége • SolTfR (solubilis transzferrin receptor) – a sejtek vaséhsége • Ferritin – vasraktárak mennyisége Vasanyagcsere I. • Napi vasvesztés: ffi 1 mg, fiatal nő 2 mg, terhes nő 3 mg • Vaskészlet: ffi 50 mg/tskg, nő: 35 mg/tskg • Vaskészlet – – – – Haem-vas – 70% Raktárvas (ferritin és haemosiderin) – 18% Funkcionális vas (myoglobin és enzimek) – 12% Transzportvas (transzferrinhez kötve) – 0.1% • 1 g hgb: 3,4 mg vas; 1 ml vér: 0.5 mg vas Vasanyagcsere II. • Felszívódás – – – – Proximalis vékonybél (<10% 25%) Fe2+ Vastranszport: transzferrin (kb 3 mg vasat tartalmaz) Hepcidin, ferroportin • Reutilizáció [RES; újrahasznosítás: haem/myoglobin/enzimek] – Az erythropoesis napi vasigénye 20-25 mg, a reutilizáció volumene 8085%! • Raktározás – intracellularisan ferritin

(vízoldékony: apoferritin + ferro-hidroxi-foszfát micellumok) és haemosiderin (nem vízoldékony, autophagocytosis során kialakuló lysosomák) – Máj, csontvelő, egyéb szövetek Vashiányos anaemia I. • A szervezet egyik leggyakoribb hiányállapota • Európában a fertilis korú nők 20%-a, a szülés után 30-35%-a (azonos korú férfiak 2-3%-a) • Az összes anaemia 80%-a, a vashiányos anaemiában szenvedők 80%-a nő! • Etiológia: – Primer: az igény és a bevitel tartós egyensúlytalansága egyéb betegség hiányában (csecsemők, kisgyermekek, serdülők, terhesek, szoptató kismamák; idősek, vegetáriánusok) – Szekunder • Krónikus vérzés (80%!) • Csökkent felszívódás (gyomorresectio, malabsorptio (coeliakia!)) • Vasmobilizáció és vastranszport zavarai (ACD) Vashiányos anaemia II. • Vér (haemoglobin) vesztés – Nők genitalis vérzése – GI vérzés – Egyéb vérzés (urogenitalis, oropharynx, fogíny, orr, tüdő) –

Műtéti és traumás vérzés – Intravasalis haemolysis – Haemodialízis, gyakori vérvétel, véradás – Artefactum (személyiségzavar – Münchhausenszindróma) Vashiányos anaemia III. • Bőr- és nyálkahártyatünetek: barázdált köröm, koilonychia, törékeny köröm és haj, hajhullás, bőrszárazság, viszketés • Plummer-Vinson sy.: vashiányos szájnyálkahártya atrophia • Aspecifikus neuro-pszichiátriai tünetek: fejfájás, koncentráció csökkenés, ingerlékenység, „restless leg”, pica • Általános anaemiás tünetek Koilonychia – vashiány Plummer-Vinson sy. Vashiányos anaemia IV. • Prelatens vashiány – Ferritin↓ és csontvelői raktárvas↓ • Latens vashiány (vashiányos erythropoesis) – + SeFe↓, TF↑, sTfR↑, Sat↓, <10% microcyta • Manifeszt vashiány = vashiányos anaemia – + Hgb↓, Vvs↓, Htk↓↓, vvs morfológia (anisopoikilocytosis, microcyták), thrombocytosis! Vashiányos anaemia

V. • Nem önálló betegség, hanem következmény Kiváltó ok keresése! • Terápia – Oralis: 100-200 mg Fe2+ (ferro-szulfát vagy -fumarát) vagy Fe3+ (IPC: vas-polimaltóz komplex)/die, éhgyomorra, napi 2×; túladagolás szinte lehetetlen (haemochromatosis) – akár 3-6 hónapon (!) át; vérkép javulása 1-2 hét után kezdődik – Parenteralis (IBD, malabsorptio – vasfelszívódási vizsgálat!, intolerancia): (Fe3+) nátrium-ferriglulonikum – Ferrlecit 62,5mg/5ml; ferrum hidroxi-szacharóz – Venofer 100 mg/5ml; Ferinject 500mg/5ml; allergia, túladagolás; csak némileg hatgyorsabban! Vasszükséglet (mg) = [Hgb-hiány (g/dl) × 3.4] × [Ts × 007] + 1000 mg Profilaktikus vaskezelés terhesség és szoptatás alatt, koraszülötteknek, haemodializáltaknak. Kezelésre nem javuló vashiány • Diagnózis felülvizsgálata – Vérzésforrás egyebütt is – Felszívódási zavar (coeliakia!) – Krónikus gyulladás, szisztémás betegség

társulása (ACD) • Vér(vas-)vesztés folytatódik • Beteg compliance • Egyéb hiányállapot (B12, folsav) • Egyidejű antacidszedés, rendszeres teafogyasztás (tannát) Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) I. • Háttérben: autoimmun betegségek; gyulladás; krónikus fertőzés; krónikus máj-/vesebetegség; anyagcsere betegségek (DM); égés, AMI, műtét után elhúzódó gyógyulás; tumor • CRP, We utalhat az alapbetegség aktivitására • Normochrom (75%) vagy később hypochrom (25%) • Lassan kialakuló, mérsékelt – Htk 0.30 körüli • ReUculocyta↓ • Ansiocytosis mérsékelt: RDW közel normális • LDH lehet↑ az enyhe haemolysis mia] • A csontvelő nem kórjelző – normoblastos erythropoesis, aránya normális, Berlini-kékkel sok vas a macrophagokban, de a sideroblast nagyon kevés Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) II. • Pathogenesis – vvs élettartam csökken (70-80 napra), enyhe extracorpuscularis

haemolysis – Vasanyagcsere változásai: • Csökkent vasfelszívódás • TF↓/, sTFR, Sat/↓: a szervezeten belüli vastranszport csökken • Macrophag aktiváció: vasfelhalmozódás a macrophagokban (ferriUn↑) • RES sejtekből csökken vasfelszabadulás (reutilizáció 30%-ra ↓!) • Hepcidin (májban termelődik): a ferroportinhoz kötödve azt gátoja: csökken a GI vasfelszívódás és a RES sejtekből a vas mobilizálás – Erythropoesis↓ • EPO↓ (abszolút/relatív) – cytokin hatás • BFUE és CFUE gátlás – cytokin hatás (IL-1, TNF-α) Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD) III. • Daganatos alapbetegség esetén: – Vérvesztés – Csontvelői infiltráció (csontvelői metastasis) – Kemoterápia • EPO termelés gátlása (platina-származékok) • Direkt myelotoxicitás – Sugárterápia • Direkt myelotoxicitás ACD kezelése • • • • Alapbetegsége kezelése Vaspótlás (?) Transzfúzió (?) ESA (?)

Renalis anaemia • Veseparenchyma pusztulással párhuzamosan csökkenő EPO termelés • GFR csökkenés már olyan mértékű, hogy a beteg azotaemiás (kb.30 ml/perc/173m2) • Normocyter, normochrom anaemia, amely általában középsúlyos • ESA hatékony kezelési opció, akár már a praedyalisis stádiumában • DE!: egyéb tényezők additív hatása: – – – – Vashiány (haemodialysis) ACD (az uraemia krónikus toxicus állapot!) Infekció (Cimino-fistula, CAPD) Alumínium intoxikáció ESA (Erythropoesis Stimulating Agents) indikációi • Súlyos, tünetes anaemia (Hgb ≤ 100 g/l) • Transzfúziós igény csökkentése • Renalis anaemia • Koraszülöttek • Autotranszfúzió előtt • Daganatos betegségek palliatív kemo/radioterápiája alatt* – Solid tumorok (here, ovarium, emlő, cervix, fej-nyak, SCLC) – Alacsony malignitású lymphomák (CLL, FL, MZL, M.Waldenström, MM) • Hgb célérték ≤120 g/l – a szükséges legkisebb dózissal

* ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbopoetin in Adult Patients With Cancer (Journal of Clinical Oncology Vol28 No33 November 20 2010) ESA hatástalansága - nonresponderek • Erythropeoticus precursorok relatív/abszolút hiánya (reticulocyta ↓) – Megelőző KT myelotoxicitása – Csontvelői infiltráció • Vashiány (vasforgalmi paraméterek) • Vérvesztés (vérzés, iatrogénia) • Haemolysis (reticulocyta↑, direkt Coombs+, haptoglobin↓) • Antitest képződés ≈ PRCA-szerű (reticulocyta↓) • Dózis eszkaláció – 8 hét után felfüggesztés ESA vs. Transzfúzió ESA TRF • Pro • Pro – Kényelmes – Életminőség – Élettanibb (?) • Con – Költséges – Túlélése (szövődmények, tumor progresszió) – Hatástalanság – Olcsóbb – Gyorsabb hatás – Biztosabb hatás • Con – Transzfúziós kockázatok – Immunszuppresszió (tumor progresszió) – Infrastruktúra ESA

szövődményei • • • • Tumoros betegekben a mortalitás ↑ Thromboemboliás kockázat ↑ Hypertonia, stroke Tumor progresszió • Hgb↑ szöveU pO2↑ angioneogenesis↑ sejtnövekedés↑ • Megváltozott rheológia • Tumorsejtek EPO receptorai B12 és folsav biokémiai szerepe • B12 (kobalamin) – katalizál: intramolekuláris átrendeződést, metilációt, ribonukleotidok redukcióját dezoxiribonukleotiddá – 5-dezoxikobalamin (metilmalonilCoA – szukcinilCoA); kóros zsírsavak↑ és beépülnek a neuralis lipidbe – metilkobalamin (homocisztein – methionin); folsav szintézis zavara: DNS szintézis, haemopoesis • Folsav – C1 egység koenzime; tetra- és dihidrofoláttá redukálódik B12 és folsav anyagcsere B12 • Forrás: máj, hús, tej, tojás • Intrinsic faktor (IF) a gyomor parietalis sejtjeiben termelődik • B12 + IF: felszívódás a terminális ileumban • Ratározás: 2 mg a májban, 2 mg azon kívül; 3 évig

elegendő • Napi szükséglet 5 µg Folsav • Forrás: zöldség, máj • Poliglutamát a vékonybélben monoglutamáttá dekonjugálódik (difenilhidantoin, AC!) • Jejunumból szívódik fel • Raktározás: 5 mg a májban, 3 hónapig elegendő • Napi szükséglet 400 µg B12 hiány okai • Csökkent bevitel (vegetáriánusok) • IF hiány – Gyomor resectio után – Anaemia perniciosa: parietalis sejtek és az IF elleni antitestek, A-típusú atrophiás gastritis • Malabsorptioval járó bélbetegségek (M.Crohn, ileum resectio) • Fokozott felhasználás (Diphyllobotrium latum) • Baktérium túlnövés „vak bélkacs szindróma” Folsav hiány okai • Alultápláltság (alkoholisták, idős emberek, elmebetegek) • Fokozott szükséglet (haemolysis, terhesség) • Malabsorptio • Gyógyszer okozta dekonjugációs zavar (phenytoin) • Folsavantagonista terápia (methotrexat, pyrimethamin, trimethoprim, triamteren) B12 és folsav hiány klinikuma

B12 • Macrocyter anaemia (MCV↑↑), pancytopenia, indirekt SeBi↑, LDH↑↑↑, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr. • GI tünetek – „A” típusú atrophiás gastritis AP-ben – Hunter-féle glossitis • Neurológiai tünetek – Hátsó köteg: spinalis ataxia – Pyramis pálya: spasticus paresis – Psychoticus tünetek Nem kell anaemiához társuljon! Folsav • Macrocyter anaemia (MCV↑↑), pancytopenia, indirekt SeBi↑, LDH↑↑↑, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr. Hunter-glossitis; B12-hiány B12 és folsav hiány diagnózisa B12 • Anamnézis, klinikum • Vérkép, Labor • B12 szint • [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok] • [Schilling-teszt] • Parietalis sejtek ellenes AT (>90%), IF ellenes AT (70%), pajzsmirigy ellenes AT (40%) • Gastroscopia, biopsziával Folsav • Anamnézis, klinikum • Vérkép, Labor • Folsav szint (serum és vvs) • [Csontvelő: E hyperplasia,

megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok] • [Schilling-teszt negatív] B12 és folsav hiány kezelése B12 • Oki kezelés • Naponta 300 µg im. 2 hétig, majd heti 3×300 µg 2 hétig, utána havonta 1×300 µg élethosszig • Nagydózisú oralis (2000 µg/nap), kisebb dózisban megelőzésre (1% felszívódik) • Kálium és vaspótlás! • Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi↓, LDH↓, reUculocyta↑↑; hgb/htk↑; thrombophilia! • AP-ban 1-2 évente gastroscopiás kontroll! Folsav • Oki kezelés • Napi 5-10 mg per os • Kálium és vaspótlás! • Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi↓, LDH↓, reUculocyta↑↑; hgb/htk↑; thrombophilia! • Prevencióként terheseknek