Egészségügy | Gyermekgyógyászat » Dr. Garami Miklós - Gyermekkori szolid tumorok etiológiája és epidemiológiája, Országos Gyermektumor Regiszter bemutatása

Gyermekkori szolid tumorok etiológiája és epidemiológiája: Országos Gyermektumor Regiszter bemutatása Dr. Garami Miklós klinikai onkológus, hematológus Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz Gyermekgyógyászati Klinika Budapest, 2009. november 23 Tematika • Gyermekkori malignitások jellegzetességei (etiológia) • Gyermekonkológiai Hálózat • Gyermektumor Regiszter – epidemiológia – túlélési adatok – kezelés mellékhatásai 2. Gyermekkori daganatos megbetegedés a családban Szülői kérdések/gondolatok • Miért a mi gyermekünk beteg? • Követtünk el valamilyen hibát? • Meg lehetett volna előzni a betegség kialakulását? • Öröklődő-e a gyermekem daganatos megbetegedése? 3. A gyermekkori malignitások jellegzetességei • Gyakoriságuk századrésze a felnőttekének • 100 000 újszülött (ebből 14-15 beteg) • 250-300 új megbetegedés / év • A halálokok között, az 1-14 éves korosztályban, az első helyen

állnak • Eredményesen gyógyíthatóak (70%) • Késői mellékhatások: életminőség 4. Malignus betegségek etiológiája Molekuláris regulációs zavar ↑sejt prolifer. környezeti tényezők* vagy genetikai instabilitás ↓apoptosis örökölt mutáció + környezet vagy tu.-ra hajlamosító genom ↓DNS repair (immun. szab, nem etnikai tényezők) * dohányzás, gyógyszerek, radioaktív-. UV-sugárzás; virusok (HBV, EBV, stb.) 5. Malignus betegségek etiológiája öröklött + környezeti: 1-10 % az öröklési tényezők szerepe  szülőktől örökölt genetikai eltérés 6. Colon carcinoma kialakulása Normál epithelium │ ← Hyperproliferáció │ Adenoma (I) │ ← Adenoma (II) │ ← Adenoma (III) │ ← Carcinoma │ Metasztatikus carcinoma FAP gén RAS gén aktivációja DCC inaktiváció p53 mutáció 7. 500 normál köldökvér: ~ 1 %-ban: TEL-AML1 (12; 21) AML1-ETO (8; 21) ~ 100x több, mint a hasonló fúziós

gének által okozott leukémia (Mori H. et al: Proc Natl Acad Sci, 99, 8242, 2002) 8. Öröklődési tényezők szerepe összes eset %-ában Mellékvese kéreg cc. 50-80 Opticus glioma 45 Retinoblastoma 40 Pheochromocytoma 25 Wilms tumor 3-5 Központi idegr. tu 1-3 Leukémia 2-5 9. Öröklődés szerepének vizsgálata • családi halmozódás • tumor asszociált szindrómák • mol. gen vizsgálatok, ha a tumort okozó mutáció ismert 10. Retinoblasztóma klinikuma • Leggyakoribb gyermekkori intraocularis tumor • Incidencia: 1:20 000 élveszülés • Betegek 80%-a 5 évesnél fiatalabb • 70%-ban unilaterális, 30%-ban bilaterális • 60%-ban sporadikus, 40%-ban herediter • Az unilaterális forma általában sporadikus, míg a bilaterális csaknem mindig öröklődik 11. Knudson-hipotézis (1971): a kettős mutáció elmélete Rb1 tu. szupresszor gén (13q14) 12. Hodgkin-kór 187 kétpetéjű Ø ikrek 179 egypetéjű párnál

mindkettő Hodgkin-kór 10 párnál mindkettő Hodgkin-kór Ennek ellenére monozogóta ikerpároknál 90 %-ban várható, hogy nem lesznek betegek. (NEJM., 332, 413, 1995) 13. Magyar Gyermekonkológiai Hálózat Központ: Tűzoltó utcai Gyermekklinika . Miskolc . Szombathely Budapest (3) Debrecen Szeged . Pécs . Rehabilitáció: Bakonyszücs 14. Magyar Gyermekonkológiai Hálózat Magyar Gyermek Leukémia Munkacsoport (1971) Magyar Gyermekonkológiai Hálózat (1973- ) – egységes dg., kezelési, szupportációs protokollok – naprakész, valid adatok – incidencia, prevalancia, mortalitás Egységes klinikai gyakorlat elősegítése – minőség ellenőrzés – dokumentáció – késői toxicitás Nemzetközi klinikai tanulmányok (részv./vez) – prognosztikus faktorok – etiológiai faktorok 15. Epidemiológiai mutatók Incidencia egy adott időszakban észlelt új megbetegedések száma a vizsgált populációban Prevalencia egy adott

időszakban észlelt összes megbetegedések száma a vizsgált populációban 16. • szemész • bőrgyógyász • endokrinológus • regiszter munkatársai • kórházi zárójelentések • retrospektív vizsgálatok Adatgyűjtés OITI ADATBÁZIS • összesített incidencia • összesített betegszám • túlélési mutatók • stb. Kezelő Központok 1. „aktív” regisztráció Országos Gyermektumor Regiszter kódolás 17. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. • új esetek éves bejelentése • kezelések éves bejelentése „passzív” regisztráció Magyar Nemzeti Rákregiszter (OOI) összeolvasás Éves jelentés • háziorvos • kórházak • patológiák • sugárth. int • kórh. exit Gyermektumor Regiszter (bejelentés + követés) • Előfordulási gyakoriság és annak változása • Földrajzi elhelyezkedés (etiológia) • Kezelés hatásossága • Késői mellékhatások • Finanszírozás kiszámíthatósága      p o

n t o s a d a t s z o l g á l t a t á s 18. Gyermektumor Regiszter Pontos adatszolgáltatás: gyermekonkológiai központok » korszerű, egységes kezelés » megfelelő gyakorlat » követés lehetősége 19. Kódolási folyamat Kvalifikáció Konverzió Indexelés Azonosítás az értelmezési tartomány elemeivel Kódolandó információ Orvosi tudás szerepe Input információ Számítógép szerepe 20. BNO kódolás folyamata Input információ: orvosi dokumentum, pl. kórlap ezekben lévő diagnosztikai kifejezések megtalálása Azonosítás: a diagnózishoz tartozó betegség megállapítása Indexelés: az adott betegséget a BNO melyik betegségosztályba sorolja (több is lehet!) Konverzió: betegségosztály nevét a hozzá tartozó kódszámra cseréljük Kvalifikáció: a kóddal jelölt betegségnek és az adott ellátási esemény kapcsolatának kifejezése (főbetegség, alapbetegség, kísérő betegség) 21. A kódolt adatok minőségét

befolyásoló tényezők • Az input információ minősége • A kódrendszer felépítésének következetessége • A kódolást végző személy szubjektív hibái • Szándékos torzítás (pl.: finanszírozási ok) 22. Microsoft Access 23. Stata 11 • multiple imputation, • factor variables, • generalized method of moments (GMM), • competing-risks regression, • state-space modeling, • predictive margins, •Variables Manager • etc. 24. SPSS Statistics Az SPSS Statistics 18 egy moduláris, szorosan integrált teljes körű termékcsomag az elemzési folyamathoz: • tervezés • adatgyűjtés • adatkezelés • adatelőkészítés SPSS PASW • elemzés • jelentéskészítés • kiértékelés 25. http://www.whoint EUROpean CAncer REgistry www.eurocareit http://lysander.sourceoecdorg Childhood Cancer Survival Study Group (CCSS) http://ccss.stjudeorg Gyermekkori malignitások hazai megoszlása (2007) retinobl. 2% 2% germinoma 4% 4%

5% 6% egyéb 2% máj tu. Ewing ALL OSC 22% Wilms AML 4% lágyrész tu. 9% Országos Gyermektumor Regiszter 1% CML 1% HD 7% NBL 25% KIR tu. NHL 7% 26. Standardizált incidencia (1986-2008) Összes millió / év LEU Trend: 1,4% 200 0,3% KIR TU 1,8% 2% 150 100 50 0 20 08 20 06 20 04 20 02 20 00 19 98 19 96 19 94 19 92 19 90 19 88 19 86 év 27. Agytumorok incidenciájának változása (1989-1998) 50 42,624 Eset/millió gyermek 45 40 35 30 38,461 39,261 43,453 34,608 29,849 25 20 34,835 31,481 32,095 26,865 15 10 5 0 89 90 91 92 93 94 Évek 95 96 97 98 28. Csecsemőkori neuroblastoma (dg. tünetekkel és tünetmentesen) Tünetek alapján Betegszám Tünetmentesen 20 15 10 5 20 05 20 02 99 96 93 90 87 84 81 78 19 75 0 év 29. Gyermekkori malignus betegségek terápiája Neoadjuváns kemoterápia Adjuváns kemoterápia Műtét 1,5-2 év Radioterápia 5 éves túlélés: 70% 30.

Gyermekkori malignus betegségek terápiája • Sebészeti terápia (nem mutiláló; „second look”) • Radioterápia ( ↓ ↓ ) • Kemoterápia (kombinált; intenzív) Molekuláris terápia Prognosztikai faktorok 31. Prognosztikai faktorok szolid tumorokban • TNM • Szövettan, immunhisztokémia (pl: embrionlis-, alveoláris-, anaplasticus lágyrész sarc.; kis kereksejtes tu) • Cytogenetika (FISH; „spectral karyotyping”) • Molecularis genetika (egyes gének, microarray [13-26.000] expr) • Életkor 32. ALL-IC 2002 magyar (n=322), 83% Survi val Functi on Com pl ete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Év 0,1 0,0 0 2009.1október 2 3 4 OGYI Indikáción túli Survi val T i m e 5 6 34/4033. ALL betegek túlélése rizikócsoportok szerint 34. Cum ul ati ve Proporti on Survi vi ng (Kapl an-M ei er) Com pl ete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 n=322

p=0,00016 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2009. október 1 2 3 Year 4 OGYI Indikáción túli Time 5 6 SR MR HR 35/40 Tumoros megbetegedések össztúlélése (dg. 1988-2003) Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Cumulative Proportion Sur 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 Time 8 10 12 88 91 92 95 96 99 2000 3 61% 65% 68% 70% 35. KIR megbetegedések össztúlélése Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored Cumulative Proportion Surviving Kumulatív túlélési arány 1,0 n=1.418 Dg: 1983-2003 0,9 CNS: inoperábilis tu. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 KövetésiT ime idő (év) 25 30 AST ROCYT OMA CNS CNS EGYÉB CRANIOPHAR EPENDYMOMA MEDULLOBL 36. Medulloblastomás betegek túlélése (MBL2004 prot.) Túlélők kumulatív aránya 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 OS: 71% EFS: 66% 0,2 N=37 Dg.: 2004-2008 Átlagos követés: 31 hó 0,1 0,0 0 teljes 1 2 3

Túlélési idő (év) 4 cenzorált 5 37. Gyermekkori daganatos megbetegedések túlélési mutatói (5 éves OS, 1988-97, ACCISS study) (%) 100 80 72 71 62 73 84 74 85 74 58 60 64 63 53 59 50 47 40 20 0 Összes eset Európa LEU Nyugat E. Lymphoma Észak E. KIR Anglia Dél E. NBL Kelet E. 38. Regionális differenciák (5 éves OS, Wilms tu., máj tu (ACCISS) (%) 100 80 60 40 20 0 (év) 1978 82 1983 87 1988 92 1993 97 1998 02 WT Nyugat E. WT Magyarország Máj tu. Nyugat E Máj tu. Magyarország 39. Gyermekonkológiai kezelések mellékhatásainak vizsgálata Célkitűzés • késői toxicitás • iskolázottság • fertilitás Módszertan • prospektív adatgyűjtés • Országos Gyermektumor Regiszter 40. Citosztatikus kezelések korai mellékhatásai • Vérzés, anaemia (EPO) • Véralvadás zavarai • Infekciók (PTT, AT III) (ubiquiter bact., gombák) • Lysis syndroma • Májtoxicitás (xanthin,

hypoxanthin, húgysav, K, phosphatok, Ca) (venoocl. betegségek) • Gasztrointesztinális traktus károsodása (pseudomembr. enterocolitis, neutropenias enterocolitis (tiphlitis)) • Kardiális toxicitás • Neurológiai toxicitás • Hányás, fájdalom (paresis, necr. leukoencephalitis) 41. A legfontosabb késői következmények • Endokrin (növekedés, reprodukció, pajzsmirigy) • Kardiológiai eltérések • Idegrendszeri (központi idegrendszer tumorai) • Második tumorok (5-7%) • Neuropszichológiai eltérések Életen át tartó kontrollok! 42. Második malignitás kialakulása 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Lymphoma Sarcoma Carc. KIR MDS, leu LEU TUMOR KIR Latencia: 5-20 év Prognózis: rossz, a betegek 40% meghal kb. 2 éven belül 43. Pszichológiai mellékhatások 100% szorongás 92% izoláció 64% megváltozott önkép Kognitív mellékhatások ↓rövid távú memória, megosztott figyelem iskolai teljesítmény (matematika)

Szocializációs problémák 44. citosztatikus terápia célzott molek. terápia célpont: daganatsejt daganatsejt funkciója toxicitás: nagy tirozinase gátlók pl. C-kit tirosinase (CML, agytumorok is!) kisfokú receptor blokkolás (Erb B2 rec., somatostatin rec.) szignáltranszdukció-gátlás 45. Alternatív-, kiegészítíő terápia a gyermekonkológiában 31-84%-a a betegeknek használja (PJ. Mansky, JM Koh: Ped Blood Cancer 2006) néhány szerről tu.- stimul-t mutattak ki in vitro (pl. misttetoe kivonat=„Sárkányvér”) (J. Styczynski, M Wysozki: Ped Blood Cancer 2006) in vivo (pl. Coppes MJ Et al NEJM 1998) mások u. arról in vitro jó hatás (E. Risco et al Plante Med 2003) klin. hatás eltérő lehet felnőttön, gyermeken (pl Avemar) kevés klinikai vizsgálat gyermekkorban! 46. Rehabilitáció • testi • lelki • szellemi 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. Gyermekkori daganatos megbetegedés a családban

Szülői kérdések/gondolatok • Miért a mi gyermekünk beteg? • Követtünk el valamilyen hibát? • Meg lehetett volna előzni a betegség kialakulását? • Öröklődő-e a gyermekem daganatos megbetegedése? 55. Ajánlott irodalom Kopper L., Tímár J Semmelweis Kiadó 2007. Horti J., Riskó Á Medicina Kiadó 2006. 56. Szántó János (szerkesztő): Klinikai onkológia a gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2005 Horti József, Riskó Ágnes (szerkesztők): Onkopszichológia a gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2006 Szendrői Miklós és Vízkelety Tibor (szerkesztők): Csont-ízületi daganatok és daganatszerű elváltozások. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007 Oláh Éva (szerkesztő): Gyermekgyógyászati Kézikönyv I-II. kötet (2 kiadás) Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2009 57. Gyermekkori daganatos betegségek a gyakorlatban Kurzus jellege: szabadon választható speciál koll. Kurzus kredit értéke:

2 kreditpont Képzés helye: II. sz Gyermekgyógyászati Klinika Képzés ideje: 2 x 45 perc / oktatási hét, 15 oktatási héten keresztül, oktatási év II. félévében meghird Kurzusvezető: Dr. Garami Miklós, PhD 58. • www.gyer2sotehu • www.gyerekdaganathu • www.gyermekonkologiainfo 59. Veteránok 1925-45 Életük második felében találkoztak az internettel. Bébi-bumm 1946-64 30-40 életév között találkoztak az internettel. X. Generáció 1965-79 Kamaszként / tinédzserként találkoztak az internettel. Y. Generáció 1980-95 Gyermekkorban találkoztak az internettel. Z. Generáció 1996Nem éltek internet nélküli világban 60. Tűzoltó utcai Gyermekklinika http://www.gyer2sotehu