Egészségügy | Farmakológia » Szénhidrátanyagcsere gyógyszertana

SZÉNHIDRÁTANYAGCSERE GYÓGYSZERTANA Hormonális reguláció: pancreas Langerhans szigetek beta-sejtjei-inzulint, amilint termelnek Alfa sejtek-glucagon delta sejtek-szomatosztatin F sejtek- polipeptid inzulin anabolikus peptidlánc glukagon ellentétes szerep a tápanyag raktározásban 21 aminosav "A" 2 disulfid híd köti össze öket 30 aminosav "B" preproinzulin beta sejtek endopl. retikulumában proinzulin (86 aminosav) proteolízis beta sejtek golgi apparátusa inzulin beta sejtekben monomer, dimer, hexamer 2 mol Zn-kel -Zn elősegíti a proinzulin inzulin átalakulást és az inzulin raktározást -csak a monomer hatékony a láncok külön-külön inaktívak -nagy IGF inzulinszerű növekedési faktor családjába tartozik -a különböző állatfajok C peptidjei eltérnek marhainzulin 3 sertésinzulin 1 aminosavban tér el az emberitől human inzulin 30-as aminosav B láncban treonin sertés 30-as helyen alanin (treonin helyett) marha 2 helyen

alanin treoninban 1 OH-csoporttal több van mint az alaninban VÍZOLDÉKONYABB humán inzulin előállítása: 1./ sertésinzulinból dealaninálás útján 2./ rekombináns DNS technikával E-coliban vagy élesztőgombával termeltetve 3./ lispro inzulin: humán inz B lánc 28-29 prolin és lizin sorrendje felcserélhető kevésbé képes hexamer képzésre sc. gyorsabban felszívódik, hatása rövidebb inzulin fiziológiai szerepe -normális vércukorszint fenntartása -csökkentik a vércukorszintet -facilitálja az izom és zsírszövet glukózfelfételét -gátolja a glikogén lebontását az izom és májsejtekben -a máj glikogénraktárait feltölti -gátolja a zsírszövetben a hormonszenzitív lipáz enzim aktivitását, csökken a zsírlebontás -gátolja a glukoneogenesist a májban és izomban (protein glukóz átalakulás) -elősegíti az aminosavak transzportját a sejtekben a proteinképződést -fokozza a máj izom és zsírsejtek K+ és foszfát felvételét

inzulin hiány: diabetes mellitus magas vércukorszint cukorvizelés ketontestek felszaporodása acetonuria felborult zsír és fehérjeanygacsere folyadék és elektrolitvesztés comatosus állapot halál receptorok: sejtmembrán felületén glicoprotein 2 alfa és két beta alegység intrinsic tirozinkináz aktivitás inzulin kötődés: -stimulálja a beta alegység tirozináz aktivitását -foszforilálja egy inzulin receptor szubsztrátnak nevezett (IRS) fehérjét -foszfatidilinozitol kináz foszforilálódását váltja ki -mellékvesekéreg hormonok csökkentik a kötődést -növekedési hormon növeli az inzulin affinitását -inzulin receptor komplex a liziszómában lebonlik (t1/2: 7 óra) -inzulin receptorok hasonlóak (szerep a növekedésben) -IGF receptorok receptorszám up és down reguláció nem inzulinfüggő 2-es típusú diabetes (NIDDM) szövődmények hyperlipidaemia hypertónia inzulinszekréció- a glukózfelvételt stimulálja glukóz - glokóztransporter -

máj pancreas beta sejt (GLUT2) glukokináz foszforilálja megnő a sejten belüli ATP szint 2 + ATP függő K+ csat záródik , sejt depol. Fesz. függő Ca2+ csat nyílik (IP3, DAG, arachidonsav) kiáramlik az inzulin inzulinszekréció bifázikus: kezdeti gyors későbbi lassú inzulinszekréciót fokozza: szekretin gastrin kolecisztokinin VIP GIP(gastrucus gátló polipeptid) csak a kezdeti gyors beta 2-rec stimuláció vagusizgalom és cholinomimetikus inzulinszekréciót gátolja: alfa 2 izgalom terápiás indikáció: -inzulinfüggő 1-es típusú (IDDM) diabetes mellitus-mindig inzulinnal -NIDDM részben inzulinnal -hyperkalaemia sürgősségi kezelése glukózzal együtt mellékhatás: 1./ hypoglycaemia, kompenzáló adrenalin szekréció tachycardia palpitatio izzadás diplopia paraszimpatikus izgalmi tünetek hányinger éhségérzet p.os glukóz bevitel vagy iv 10-25 g 2./ allergia, bőrtünetek (antihisztaminok, glokokortikoidok) 3./ reszisztencia-inzulinellenanyag

képződés napi igény 100 NE felett sertés marha inzulinnal szemben 4./ zsírszövet atrophia, oedema homályos látás, lencse fokozott vizfelvétele inzulin gyomorban elbomlik csak sc., im, iv, naponta 3-5 ször (intenzív inzulinther.) retino nephro patia csökken angio hypoglycaemia gyakrabban 3 Inzulinkészítmények: eredet alapján: marha sertés humán semiszintetikus kevert tisztasági fok: pancreasból kivont proinzulint is tartalmaz C peptidet egyéb proteineket standard készítmény (10-25 ppm szennyezés proinzulin) monokomponensű (MC) 10 ppm alatt human inzulin (ge) génsebészeti eljárással nagytisztaságú előállítási mód és ebből következően hatástartam szerint: szuszpendálástól függően ultragyors lispro gyors reguláris semilente közepes isphan lente hosszú ultralente vízoldékony szuszpenziós 0.3 - 3 óra 0.3 - 5-8, 12-16 óra 6-18-24 óra 16-20-36 óra reguláris (kristályos) inzulin felszabadulás függ cink tartalomtól pH-tól

inzulin állapot formájától Cink protamin szuszp. ma már nem használják Isophan inzulin (Hagedorn NPH inzulin) Acetát puffer és nagyobb cinktartalom amorf semilente kristályos ultralente kettő keveréke lente szuszpenziós készítmények csak sc. adagolás: egyénre beállítva forgalomban lévő készítmények általában 40 vagy 100 NE-t tartalmaznak/ml-ként napi inzulinigény általában 30-40 NE készítmények kombinálhatók (kompatibilitás) IDDM intenzív konzervatív inzulinkezelés bázisinzulin (este és reggel) +étkezés előtt gyorshatású készítmény megnő a szervezet inzulinigénye sebészeti beavatkozásra fertőzések emociónális megterhelések 4 acidosis terhesség, szoptatás ketoacidotikus komában folyadékbevitel gyorshatású reguláris humán inzulin iv. majd infúzió 0.1 NE/ttkg folyamatos laborkontrol inzulin átjut nyálkahártyákon (nasalisan aerosol) Interakciók: inzulin hatását csökkentik: kortikoszeroidok steroid

fogamzásgátlók szimpatomimetikumok pajzsmirigy hormonkészítmény phenitoin Ca2+-csatorna blokkolók diuretikumok litium heparin phenolphthalein inzulin hatását növelik: szimpatolitikumok alkohol MAO gátlók étvágycsökkentők anabolikus szteroidok disopyramid clofibrat tetraciklinek szalicilátok Oralis antidiabetikumok: NIDDM-ban hatásjelleg alapján: 1./ hypoglycaemizáló inzulinotróp (inz felszserkentő) 1a./ szulfanil karbamid szárm 1b./ meglitinid szárm 2./ nem hypoglycaemizáló nem inzulinotróp 2a./ biguanid szárm 2b./ alfa glukozidáz gátló 2c./ tiazolidén dionok kombináció: orális antidiabetikum+20 NE inzulin 1a./ szulfanil karbamid származékok első generációs készítmények tolbutamid* chlorpropamid acetohexamid ma már nem alkalmazzák 5 második generációs glibenclamid* glipizid* gliguidon* gliclazid* glymepirid* Gilemal° tabl. 25, 5 mg Minidiab° tabl. Glurenom° tabl. Diaprel° tabl. Amaryl° tabl. Hatásmechanizmus: inzulin

jelenlétéhez kötött a hatás beta sejtek ATP függő K+ csatornáit gátolják gyors inzulinkiáramlást okoznak beta sejtek felszínén spec. receptorhoz kötődnek Mellékhatás: érfal és szívizom K+ csatornáira is hat (glimepirid kevésbé) glibenclamid antiarrhytmiás elhúzódó hyperglycaemia gastrointestinális elhízás magzatkárosító késői rezisztencia kontraindikált: terhesség, szoptatás máj, vesekárosodás műtétek súlyos fertőzés stressz Plazma fehérjéhez erősen kötődnek Dózis: 5-20 mg /nap 2-3 részletben fokozatos emelés Interakciók: u. az mint inzulin és még fokozzák: szulfonamidok trimetoprim chloramfenikol NSZGYG clofibrat kumarin származékok csökkentik: enziminduktotorok fenobarbital phenitoin rifampicin 1b./ Meglitimid származékok: szulfanil karbamidokból kifejlesztett, de más szerkezetű csoport repaglinid* nateglinid* NovoNorm° 0.5, 12 mg tabl inzulinszekréció fokozás NIDDM-ban alkalm étkezés előtt 20 perccel kell

bevenni 2a./ Biguanid származékok 6 buformin* metformin* Adebit° Adimet° 500, 850 mg beta sejtek működésének hiányában is hat nem fokozzák az inzulinszekréciót nem okoznak hypoglycaemiát fokozzák az inzulin receptor kötést fokozzák a glukóz felvételt a májba izomba gátolják a glukóz felszívódést a bélből elősegítik a fogyást, inzulin érzékenység növekedés csökkentik a plazma LDL és VLDL szintet Mellékhatás: fémes szájíz, étvágytalanság tejsavas acidosis ketonuria Kontraindikáció: terhesség, szoptatás máj, vesekárosodás alkoholizmus tüdő és szívelégtelenség folsavhiány B12 hiány, felszívódását csökkenti cimetidin, jódkontrasztanyagok, kiválasztását csökkenti Indikáció: 2-es típusú diabetesben önállóan vagy inzulin kezelés mellett "inzulin spóroló" vegyületek szulfanil karbamiddal kombinálható elhízott diabeteses betegnek nem növeli a testsúlyt 2b./ Alfa glycozidáz gátlók: maltáz

glukoamidáz izomaltáz szacharáz reverzibilis kompetiív antagonistái lassítják a glukóz felszívódását is mérséklik a napi vércukorszint ingadozást antihyperglycaemiás szerek laktázra nem hatnak (tejcukor) csökkentik a leptin-szintet inzulin rezisztencia csökken Acarbos* Glukobay° 50, 100 mg mellékhatás: hasmenés, hasi fájdalom kontraindikált: bélgyulladás, fekély 7 bélelzáródás terhesség, szoptatás májkárosodás indikáció: 2-es típusú diabetes kombináltan is elsőszer inzulin szekréciót mérsékli 1-es típusú diabetes inzulin mellett a reggeli hyperglycaemia esetén 3x50, 100 mg /nap interakciók: kolesztiramin antacidok emésztőenzimek aktív szén miglitol* hatást csökkentik kevesebb gastrointstinális mellékhatás hepatotoxicitás erősebb 2c./ tiazolidéndionok inzulinhatás fokozók antihyperglycaemiás szerek plazma cukor lipid koncentrációt csökkentik inzulin zsírsavszintézist csökkentik fokozzák a glukóz

felvételt triglicerid LDL szint csökken HDL szint nő speciális nukleáris receptoron hat roziglitazon* pioglitazon* 3./ egyéb lehetőségek a./ diabeteses hypertoniában ACE gátlók jók b./diabeteses neuropathiaban sorbitol akkumulálódik (ez degeneratív hatású) glukóz aldóz reduktáz szorbitol gátlók tolrestat* zopolrestat* B1 vit. zsíroldékony formája: benfotiamin c./ alfa2 rec antagonisták növelik az inzulin felszabadulást d./ glukagon like peptid (GLP-1) inzulin like growth factor (IGF-1) inzulinhoz hasonlóan hat: vanadil szulfat e./ vascularis szövődményekre aminoguanidin* gátolja a glikozilációs végtermékek kialakulását toxikus bimiclomol* kevésbé toxikus 8 f./ 1-es típusú giabetesben a beta sejtek 90 %-a már elpusztult autoimmunháttér miatt: immunszuppresszív szerek antioxidánsok tumor nekrózis faktor nikotinamid Hyperglykaemizáló szerek: glukagon* GlucaGen° liof por. egyláncú polipeptid (29 aminosav) ma már csak humán

eredetűt ad glucosum*° 20-40 % inj. hatás: inzulin antagonista de fokozza az inzulin felszabadulást a vázizom glikogén raktáraira nem hat vércukorszint emelés a májból sziven pozitív inotróp és kronotróp gyomor bélmotilitást csökkenti receptor: sejtmembrán felületén G-protein kapcsolt, cAMP szint nő mellékhatás: hányás, hányinger indikáció: 1. inzulin által kiváltott hypoglykaemiára sc im 05 - 1 mg hatása átmeneti, ezért utána glukózt kell adni (glykogén raktárak kiürülnek) 2. beta blokkoló túladagolás esetén , ha beta agonista nem hat 10 mg 3. inzulinoma pheochromocytoma diagnosztizálása pajzsmirigy carcinoma mert fokozza az inzulin adrenalin calcitonin szekréciót Diazoxid* Tiazid antidiureticum vérnyomáscsökkentő, ATP szenzitív K+ csat stimuláló gátolja az inzulinszekréciót mellékhatás: hányinger, hányás vízretenció oedema leukopenia thrombocitopaenia indikáció: inzulinszekretáló tumor esetén p.os 3-8 mg/ttkg

Streptozotocin* citosztatikus antibiotikum szelektíven pusztítja a beta sejteket Szomatosztatin mind az inzuliun mind a glukagon szekrécióját gátolja 9 Oktapeptid analógia ocreotid* endocrin daganatokban Amilin gátolja az inzulin felszabadulást INZULINTARTALMÚ KÉSZÍTMÉNYEK Inzulin Actrapid HMge 40 NE/ml inj Inzulin Actrapid HMge Penfill 100 NE/ml patron, inj. Inzulin Insulatard HMge 40 NE/ml inj. Inzulin Insulatard HMge Penfill 100 NE/ml patron Inzulin Insulatard Novolet 100 NE/ml inj. Inzulin Mixtard 10 HMge Penfill 20, 100 NE/ ml patron Inzulin Mixtard 20 Novolet100/ ml inj. Inzulin Mixtard 30 HMge Penfill 100 NE/ml patron Inzulin Mixtard 30 Novolet 100 NE/ml inj. Inzulin Mixtard 40 HMge Penfill 100 NE/ml patron Inzulin Mixtard 40 Novolet 100 NE/ml inj. Inzulin Mixtard 50 HMge Penfill 100 NE/ml patron Inzulin Monotard HMge 40 NE/ml inj. Inzulin Semilente MC 40 NE/ml inj. Inzulin Ultradard HMge 40 NE/ml inj. 10