Medical knowledge | Diseases » Prof. Madácsy László - A gyermekkori diabetes mellitus pathogenezise, klinikuma és terápiája

A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZGYERMEKKLINIKA A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes - speciális típusok Az 1-es típusú DM incidenciája ( 100,000 gyermek/év) Magyarország=9,5 C hi n V en a ez ue la Is ra e K l uw D ait en m ar k La zio C an da U S Sa A rd in ia Fi nl an d 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000 Epidemiológia: 2-es tipus • A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban: • • • • • • Pima indiánok: 54% serdülőknél mexikói-amerikaiak: 21 % afro-amerikaiak : 69 % (!) japánok : 20-30 % fehér amerikaiak : 34,5 % Pediatrics in Review 22:147,2001 (? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása Örökölt hajlam b-sejt tömeg Manifeszt

immunológiai eltérések Progresszív Normál inzulin inzulin elváltozás elválasztás csökkenés Manifeszt Normál vércukor Kor (év) diabetes C-peptid van C-peptid nincs Stages in Development of Type 1 Diabetes GENETICALLY AT RISK BETA CELL MASS MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”DIABETES DIABETES TIME NEWLY DIAGNOSED DIABETES J. Skyler Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása 1. 2. 3. 4. Genetikai tényezők Környezeti tényezők Humorális immun-markerek Celluláris immun-mechanizmus GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója III osztály II osztály DP DN DO DQ DV DQ DR I osztály HSP70 TNF 21 C4 21 C4 Bf C2 B2 A2 B1 A1 A B B2 A2 B B1 A1 1 millió bázis pár Centromer B3/4 B1 B2 A B B A A B C E A F G 2 1 a b DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben

(egészséges kontrollokkal összevetve) 100 százalék 80 57 60 40 41 33 19 20 21 20 7 3 0 3/4 3/x 4/x 1-es típusú diabetes mellitus x/x Kontroll 1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal) (Európai,afrikai és japán népességben) DR 3 4 DQA1 DQB1 57 pozíció Heterodimer Faj 0501 0301 0201 0302 non-Asp non-Asp cis cis európai európai 0201 non-Asp trans európai 0201 0201 0401 non-Asp non-Asp Asp cis cis cis afrikai afrikai japán trans európai cis japán 3 4 0301 7 9 4 0301 0301 0301 4 8 0301 9 0301 0402 Asp 0303 Asp Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek rokonaiban Átlag populációban 3% 0.3% 10 új 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten

Monozigóta ikrek Testvérek HLA-azonos testvérek Diabeteses apa utódai Diabeteses anya utódai Szülõk Átlag populáció * Rizikó 25 éves korig HLA=human leukocyte antigen. 36% ~7% 10-16%* 6%* 1%* 3%* 0.7-15% Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola (cong.) 20%-os prevalencia b.) közvetlen szigetsejt destructió útján: mumpsCoxsackie B4cytomegalorubeola vírus Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék) Psychés stressz Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus Történelmi előzmény: Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000-ről évi 7/100000-re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel

való táplálása miatt. Állatkísérletes adatok spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntejfehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent; diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók; ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejtproteint. Humán adatok - diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok) - az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok) A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok Éretlen bél-barrier Keringés

BSA fragmentumok T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4) Öröklött hajlam ICA69 expresszió a -sejtfelszínen Insulitis-sejt pusztulás 1-es típusú DM Öröklött védettség nincs expresszió nincs insulitis /Akerblom HK 1996/ Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek – IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig) IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff man” syndrómában, praediabetesben IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban Antitest összehasonlítások ICA IAA 64-kd 1974 Még ismeretlen, valószínûleg több antigént tartalmaz (GAD, GM2-1) 1983 Inzulin 1982 GAD

(publikáció: 1990), esetleg egyebek Indirekt immunfluoreszcencia RIA Immunprecipitáció Újonnan diagnosztizált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-ban ~80% ~60% ~80% Egy antitest pozitív rokonság rizikója Közepesen magas Nagyon alacsony Ismeretlen Ritka N/A Igen Elsõ publikáció ideje Antigén Vizsgáló módszer Perzisztálás a diagnozist követõen A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai • 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik. • egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul • T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását • a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus

kialakulását • a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”) Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet játszó cytokinek Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány) IL-1 IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 TNFa/b IFNa IFNg Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a b sejtet in vitro Insulitises elváltozás esetén jelen van Cytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókban A cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájára A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájára Igen Nem Nem Nem Nem Igen Igen Igen Igen Igen Igen Igen ? ? Igen ? Igen Igen ? Igen vagy 0 ? ? ? ? Örökölt hajlam  MHC  Más gének Fogékonyság Környezeti tényezõk  Bakteriológiai  Kémiai Ellenállóképesség Pathogén Fogékonyság Ellenállóképesség Immunválasz Protektív - “Reguláló“ T-lymphocyták b-sejtek autoantigénjeire reagáló T-sejtek

Insulitis b-sejt károsodás IDDM Rabinovitch 2OOO A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV) diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998) • Vércukorszintek • Éhomi szint (mmol/l) • • 2 órás postprand. szint KÉV IGT 6,1 - 7,0 - - DM > 7,0 >7,8 >11,1 Tünetek 1-es típus • • • • • polyuria polydipsia polyphagia súlycsökkenés enuresis nocturna I.9 Tünetek 2-es típus • Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka) • Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori ) I.10 Serum inzulin szintek 70 Normál inzulin-szint átlag Insulin (mU/l) 60 Intenziv inzulin th. átlag 50 40 Étkezések 30 20 10 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 Időpontok Reggeli Polonsky et al. 1988 Ebéd Vacsora Pótvacsora 0600 Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben • 1. (initialis) stádium

• - kis dózisú inzulin infusio i.v (ketoacidosis esetén) • - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c • 2. (remissziós) stádium • - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c • - fix inzulin keverék naponta 2x s.c • 3. (totális diabetes) stádium • - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben • 1. stádium, mint A/1 pont • 2. stádium, mint A/2 pont • 3. stádium • - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt • - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor) A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai - öröklött hajlam - elhízás, obezitás -

mozgáshiány A 2-es típusú diabetes pathogenezise (I.) A normoglikaemia fenntartásának akadályai: - a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége - csökkent inzulin szintézis és elválasztás - csökkent inzulin receptor aktivitás (izom és zsírszövet) - csökkent perifériás glukóz felvétel A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.) Fontosabb következmények: • perifériás inzulin rezisztencia • csökkent insulin szekréció • fokozott hepatikus glukóz produkció A gyermekkori DM diagnózisa • Diabeteses tünetek + random vércukorszint:  11,1 mmol/l (az étkezési idöponttól függetlenül) vagy • éhomi vércukorszint  7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után) vagy • 2-órás vércukorszint  11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd • autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban 1-es típus bármikor gyermekkorban akut, súlyos minimális normális

permanens poligén 80-90 % Életkor Kezdet Inzulinelválasztás Inzulin szenzitivitás Inzulin függőség Öröklés Gyakoriság (etnikumtól függő) Társulás Elhízással nem Acanthosis nigr.-al nem Autoimmunitással igen 2-es típus serdülőkorban enyhe vagy súlyos változó csökkent nincs poligén 10-20 % igen igen nem A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY) Jellemzői: • hyperglykaemia már gyermekkorban, • autosom, domináns öröklés (2-3 generáció) • az első 5 évben nem inzulin-függő • csökkent inzulin elválasztás • nincs súlyos ketosis Egyéb speciális típusok • cystás fibrosishoz társuló diabetes • thalassaemiához társuló diabetes (magas Fe-szint) • malnutritiohoz társuló diabetes • WOLFRAM syndroma (diab.insip,opticus atrophia, surditás és diab. mell) • Prader-Willi syndroma A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája - diéta - mozgás, sport, életmódváltás - glucosidase

inhibitor (Glucobay) - sz.e metformin - sz.e inzulin • Pediatrics in Review 22: 147, 2001 Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben • 1. Napi energia szükséglet számítása: • 0-12 éves korban • 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal • 12 éves kor felett • lányok:1600-1800 kcal/nap; fiúk: 1800-2200 kcal/nap Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) • 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) : • • Szénhidrát 50-55% • Fehérje 10-15% (albuminuria esetén < 10%) • Zsír 0-35% (telített-telítetlen zsírsavak aránya (1:1) Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) • 3. További fontos szempontok • • - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás • - koleszterin max. 300 mg/nap • - fokozott rostbevitel • - gyakori étkezés (5-6 x naponta) • - az étkezési időpontok betartása • - a családi étkezési szokások figyelembevétele

Akut szövődmények: Diabeteses ketoacidosis • Okai: • abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio • Jellemzői: • hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis Ketoacidosis : tünetek nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I.13 Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei: • idegesség, remegés, gyengeség, izzadás • fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet • eszméletvesztés I.12 Diabetes szövődmények Késői, krónikus szövődmények • Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia • Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I.11 A gyermekkori DM gondozása • Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súlygyarapodás) • Otthoni önkontroll (glukométer) • Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria, ABPM, szemészet ) •

Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia, pajzsmirigy betegségek) • EDUKÁCIÓ (folyamatos) „A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.” Hetényi Géza, 1958