Please log in to read this in our online viewer!
Please log in to read this in our online viewer!
2011 · 33 page(s) (1008 KB)
Hungarian
24
November 19 · 2016
Log in
Embed
No comments yet. You can be the first!
Content extract
Uterotónikumok, tokolítikumok, simaizomrelaxánsok Vazoaktív peptidek Dr. Drimba László Péter DE-OEC Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Szívizom Harántcsíkolt-izom Simaizom Méret? Idegi szabályozás? Spontán automácia? Receptor-profil? Válaszkézség? Harántcsíkolt izom DHPR Szívizom ff. Na+ csat ff. Na+ csat SR SR Ca2+ DHPR Ca2+ RyR RyR Ca2+ Ca2+ β1R Ca2+ T-tubulus Ca2+ T-tubulus Ca2+ Receptoriális spektrum: •mAch (M1R, M3R) • adrenoceptorok (α, β) •L-típusú Ca2+ csatornák •PG receptorok •5HT receptorok •Hisztamin receptorok •K+ csatornák (+) chromokalin •AT receptorok •ANF receptor – GC! •NO (erek) – sGC! •PDE-gátlók – inodil.! Σ: •kontrakció •cAMP↓, Ca2+↑ •relaxáció •cAMP↑, cGMP ↑ Simaizmok működési elve A méhösszehúzódás fiziológiás neurondokrin szabályozása pacemaker sejtek - fundus (myometrium) ritmikus, spontán myometrium kontrakciók
ciklusfüggő! (terminus↑) ösztrogén progeszteron oxytocin prosztaglandin uterinális adrenerg rendszer szülés magzat kortizol↑ ösztrogén/progeszteron↑ (placenta) A méhösszehúzódás hormonális szabályozása Ösztrogén Progeszteron sejtmembrán depolarizáció (myometrium) oxytocin R ↑ αR ↑ katecholaminok iránti érzékenysége ↑ endogén PG szintézis ↑ a deciduában gap junction ↑ membránstabilizáló hatás (myometrium) oxytocin R ↓ βR ↑ és katecholaminok iránti érzékenysége ↑ endogén PG szintézis↓ A méhösszehúzódás hormonális szabályozása Prosztaglandinok - PGF2α, PGE2, PGI2-(prostacyclin) méhösszehúzódás frekvencia↑, amplitúdó↑, cervix érlelés endogén prosztaglandin-szintézis endometrium-myometrium menstruációs ciklus 2. fázisában a terhesség bármely szakaszában! terminus előtt: magzatburok, placenta PG szintézist befolyásoló
tényezők: Serkenti: Ca2+ thrombocytaaktiváló faktor (PAF) β-agonisták ösztrogén TGF-α kortizol EGF IL-1 (α és β) lipopoliszacharid TNF CRH, ACTH placentáris PG dehidrogenáz-gátló Gátolja: lipokortin progeszteron interferon α choriális foszfolipáz A2 inhibitor (lipokortinVII) Méhműködésre ható szerek Méhizomzat kontrakció fokozása (uterotónikum) Fájáskeltés (spontán szülés, vetélés) Fájáserősítés (inertia uteri) Lepény megszületése (tartós cc.) Atonia uteri megelőzése, kezelés (tartós cc.) lehetőleg i.v alkalmazás monitorizálni (CTG) KI: ruptura uteri placenta praevia abruptio placentae Uteroplacentáris egység szülés: tágulási szak kitolási szak placentáris szak postplacentáris szak fázisos v. tónusos ??? Uterotónikumok Oxytocin szint., tárolás: hatás: szülés indítás kitolási szak dgn.:
placentáris keringési rezervkapacitás mérése – HR (terminus előtt) th.: 5-10 NE Oxytocin R (ic.:Ca2+ ↑) uterus simaizom kontrakció↑ myoeptheliális sejtek kontrakció↑ (emlő) klinikai alkalmazás: 500ml dextróz – 5NE oxytocin (10NE/l) (nagy dózisban tartós uterus kontrakciók) th.: 2-3 NE (1NE = 0,5 mg) hypothalamus (nucleus supraopticus/paraventricularis) neurohypophysis ADH (LeuArg; ArgIsoLeu)- hasonlít!!! t1/2: 5 min placentáris szak atóniás vérzés profilaxis v. therápia mh.: hypotenzió, tachycardia (NB.:halothan - RR↓) uterusruptura elektrolitzavar (ADH-hoz hasonlít!) Uterotónikumok ergot-alkaloidok Claviceps purpurea – alkaloidok – 5HTR, αR-ok, DR-ok ergotizmus gangraena abortus pszichotikus zavar (hallucináció, dementia) hatás: KIR: hallucinogén (5HT2R agonizmus) extrapyramidális hatás (D2R agonizmus) migrén th. (5HTR) CV RR↑ (αR, DR) uterus kis dózisban –
ritmikus, fázisos méhkontr.↑ nagy dózisban – TÓNUSOS méhkontr.↑ mellékhatás: tachycardia, angina pectoris végtagfájdalom, thrombusképződés↑ készítmények: ergotamin-tartarát (Ergam ) - 0,15-0,6 mg - i.m v 3x20 csepp - po methylergometrin (Methergin)– 0,2 mg - i.m/iv Uterotónikumok Ergot alkaloid 5HT1R Dopamine receptor α adrenoceptor Uterus cc. Ergotamin 0 (PA) ++ Dihydroergot amin 0 + Ergometrin (PA) (PA) (PA) +++ Bromocriptin A (PA) Methysergid (PA) uterus contr. oxytocin vs. ergometrin oxytocin ergometrin idő tónusos vs. fázisos méhkontrakciók dózisfüggő! Uterotónikumok Prosztaglandin méhösszehúzódás frekvencia↑, amplitúdó↑, cervix érlelés a terhesség bármely szakaszában (prostoglandin E2) KI: misoprostol (Cytotec) – ulcus therápia th.: középidős vetélés - szülésindukció, kontrakciók erősítése sokféle alkalmazás:
lokálisan – gél (Prepidil-PGE2), ProstinE2 (dinoproston) Prostin E2 – PGE2 analóg (dinoproston) injekció sulproston (Nalodor) 0,5mg 250ml-ben i.v max 1,5mg - postpartum haemorrhagia mh.: fejfájás GIT panaszok (hányinger.hányás) bronchospazmus, mellkasi fájdalom Ellenjavallatok: asthma bronchiale epilepsia Méhműködésre ható szerek Tokolízis: méhizomzat kontrakció gátlás fenyegető koraszülés (25%) veszélyállapotok acut magzati distress placenta praevia köldökzsinór előesés uterus ruptura Fő cél: magzati tüdő érlelés – (kb.48-72h) KI: vérzés anyai betegségek- DM, arrhythmia „világra kell hozni” (fertőzés, abortus, elhalt magzat) Tokolítikumok β szimpatomimetikumok ld.: asthma bronchiale th! – szelektív β2 agonisták fenoterol (Partusisten inj.) (Berodual inh Old) salbutamol (Brycanil) -10µgramm/min i.v (8-12h-ig utána p.o) mh.: tachycardia – EKG monitor!
hypotensio hyperglycaemia – VC kontroll! atosiban oxytocin receptor antagonista 6,75 mg i.v béta sz.mimetikum alternatíva Tokolítikumok MgSO4 hatásmechanizmus: bivalens kation – MIMR????? β receptor érzékenység↑ th.: 4-6 g/15-20 min i.v bolus majd 2-4g/h iv más indikáció: VT (torsade de pointes) ANTIDOTUM: Ca2+ glükonát (patellareflex) mh.: AV-block, bradycardia hőhullámok, szédülés, kipirulás NSAID hatásmechanizmus: COX gátlás (PGF2α, PGE2, PGI2 ↓) jelentős tocolyticus hatás reverzíbilis vs. irreverzíbilis irreverzíbilis: aspirin (NB.: postpartum haemorrhagia) indometacin: 50-75mg/nap p.o th.: 28 hét előtt (utána ductus záródás!) Tokolítikumok Ca2+ csatorna blokkolók hatásmechanizmus: L típusú Ca2+ csatorna blokk - DHP (nifedipin) hatékony!! mellékhatás hőhullám, „flushing”, fejfájás th.: magzati elhalás/distress, tüdőoedema (nem javasolt)
metilxanthinok aminophyllin, theophyllin cAMP PDE-gátló th.: átmeneti tokolízis mellékhatásprofil↑ etanol gátolja a hypophysis oxytocin felszab. direkt relaxáns hatás szedatívum szedatív, anxiolítikus, izomrelaxáns diazepam, promethazin Mikor, mit adjak? Uterotónikum Fájáskeltés Fájáserősítés Posztplacentáris szak Atonia uteri Tokolítikum Fenyegető koraszülés/abortusz prevenció prolongáció Veszélyállapotok akut magzati distress placenta praevia köldökzsinór előesés uterusruptura Simaizomműködésre ható szerek Spasztikumok Spazmolítikumok kolinomimetikumok pilokarpin, muszkarin neostigmin, szervesfoszfát kolinolítikumok atropin, homatropin, ipratropium-bromid ergot-alkaloidok, 5HTR szimpatomimetikumok βR agonisták agonisták ergometrin oxytocin prosztaglandinok fenoterol, salbutamol simaizomrelaxánsok papaverin, drotaverin
Spazmolítikumok papaverin Papaverinium chloratum ópium (morfin, kodein narkotin, papaverin) Ca2+ csat. blokk/ PDE II, III, IV gátlás simaizom relaxáns GIT, epeutak urogenitális traktus bronchus CV rendszer (+) kronotróp ektópiás fókusz↑ vazodilatáció (RR↓) a. pulmonalis, agyi erek dilatáció (pulm emb, migrén th) analgetikus, szedatív hatás (nagy dózisban) PPB↑ 50-100 mg i.v, im (CAVE: tachycardia, ES, VF) p.o: lassú felszívódásethaverin, moxaverin Spazmolítikumok drotaverin (No-Spa®) izokinolon származék drotaverin > papaverin (potency) orális biológiai hasznosíthatóság (bioavailab.)↑ p.o, im, iv th.: 40-120 mg kombinációs készítmény ibuprofen/diclofenac + drotaverin Spazmolítikumok caroverin, mebeverin hatás: Ca2+ csat. blokk 10x (papaverin) p.o, abszorpció↑ GIT, epeutak th.: caroverin: 20-40mg mebeverin: 150-200 mg trimebutin hatás
perifériás µ κ δ R parciális agonista th.: irritábilis bél szindróma pinaverin Spazmolítikumok pinaverium bromid spazmolítikus hatás Ca2+ csat. blokk paraszimpatolítikus hatás th.: GIT, epeutak (epekő colica) urogenitális rendszer PMS, dymenorrhea paraszimpatolítikumok primer-szoliter alkalmazás nincs széles mh. profil! – atropin intox! kombinációs készítmények (+NSAID) – csökkentett dózis – szinergizmus Troparinum combinatum (homatropin + papaverin) Meristin (papaverin + phenobarbital) Steralgin (methylhomatropin + drotaverin) Reasec (atropin + diphenoxylate) Vazoaktív peptidek Vazodilatátorok bradykinin (és egyéb kininek) natriuretikus peptidek VIP Substance-P CGRP Vasokonstrikorok angiotenzin II vazopresszin endothelin neuropeptide Y Bradykinin szintézis Hageman faktor Tripszin Kallikrein Plazma prekallikrein Plazma kallikrein HMW kininogén Bradykinin
Inaktív bradykinin Kinináz I, II Vazoaktív peptidek bradykinin lysil-bradikinin (kallidin) methionyl-lysyl bradykinin Receptorok: B1 , B2 Hatások: vazodilatáció (RR↓) direkt hatás PGE2, PGI2 felszabadítás kapilláris permeabilitás↑ fájdalom (nociceptív inger) Σ: gyulladás! Gyógyszerek icatibant fájdalomcsillapítás gyulladáscsökkentő Natriuretikus peptidek ANP /BNP/CNP Lok.: pitvari, kamrai myocardium sejtek / KIR ↑: „stretch”, Na+↑, RR↑, hyperhidr. Receptorok: ANPA, ANPB, ANPC Hatások: vazodilatáció natriurézis/diurézis ↓ renin, aldoszteron, ADH Gyógyszerek (szintetikus analógok): neseritid ularitid VIP Lok.: peptiderg neuron (CV, GIT, KIR - centrális/perifériás) Receptorok: VPAC1, VPAC2 Hatások: vazodilatáció (+) inotróp, kronotróp hatás prokinetikus hatás gyulladás Substance-P Lok.: KIR, GIT Receptorok:
NK1, NK2, NK3 Hatások: vazodilatáció inzulin érzékenység ↑ (HISS mechanizmus) szorongás, depresszió, hányinger, hányás Gyógyszerek: aprepitant HISS-mechanizmus Endothelin ET1 ET2 ET3 Lok.: endothel, KIR, vese, reproduktív szervrendszer Receptorok: ETA, ETB Hatások: vazokonstrikció (kezdeti vazodilatáció) Gyógyszerek bosentan sitaxsentan ambrisentan
ciklusfüggő! (terminus↑) ösztrogén progeszteron oxytocin prosztaglandin uterinális adrenerg rendszer szülés magzat kortizol↑ ösztrogén/progeszteron↑ (placenta) A méhösszehúzódás hormonális szabályozása Ösztrogén Progeszteron sejtmembrán depolarizáció (myometrium) oxytocin R ↑ αR ↑ katecholaminok iránti érzékenysége ↑ endogén PG szintézis ↑ a deciduában gap junction ↑ membránstabilizáló hatás (myometrium) oxytocin R ↓ βR ↑ és katecholaminok iránti érzékenysége ↑ endogén PG szintézis↓ A méhösszehúzódás hormonális szabályozása Prosztaglandinok - PGF2α, PGE2, PGI2-(prostacyclin) méhösszehúzódás frekvencia↑, amplitúdó↑, cervix érlelés endogén prosztaglandin-szintézis endometrium-myometrium menstruációs ciklus 2. fázisában a terhesség bármely szakaszában! terminus előtt: magzatburok, placenta PG szintézist befolyásoló
tényezők: Serkenti: Ca2+ thrombocytaaktiváló faktor (PAF) β-agonisták ösztrogén TGF-α kortizol EGF IL-1 (α és β) lipopoliszacharid TNF CRH, ACTH placentáris PG dehidrogenáz-gátló Gátolja: lipokortin progeszteron interferon α choriális foszfolipáz A2 inhibitor (lipokortinVII) Méhműködésre ható szerek Méhizomzat kontrakció fokozása (uterotónikum) Fájáskeltés (spontán szülés, vetélés) Fájáserősítés (inertia uteri) Lepény megszületése (tartós cc.) Atonia uteri megelőzése, kezelés (tartós cc.) lehetőleg i.v alkalmazás monitorizálni (CTG) KI: ruptura uteri placenta praevia abruptio placentae Uteroplacentáris egység szülés: tágulási szak kitolási szak placentáris szak postplacentáris szak fázisos v. tónusos ??? Uterotónikumok Oxytocin szint., tárolás: hatás: szülés indítás kitolási szak dgn.:
placentáris keringési rezervkapacitás mérése – HR (terminus előtt) th.: 5-10 NE Oxytocin R (ic.:Ca2+ ↑) uterus simaizom kontrakció↑ myoeptheliális sejtek kontrakció↑ (emlő) klinikai alkalmazás: 500ml dextróz – 5NE oxytocin (10NE/l) (nagy dózisban tartós uterus kontrakciók) th.: 2-3 NE (1NE = 0,5 mg) hypothalamus (nucleus supraopticus/paraventricularis) neurohypophysis ADH (LeuArg; ArgIsoLeu)- hasonlít!!! t1/2: 5 min placentáris szak atóniás vérzés profilaxis v. therápia mh.: hypotenzió, tachycardia (NB.:halothan - RR↓) uterusruptura elektrolitzavar (ADH-hoz hasonlít!) Uterotónikumok ergot-alkaloidok Claviceps purpurea – alkaloidok – 5HTR, αR-ok, DR-ok ergotizmus gangraena abortus pszichotikus zavar (hallucináció, dementia) hatás: KIR: hallucinogén (5HT2R agonizmus) extrapyramidális hatás (D2R agonizmus) migrén th. (5HTR) CV RR↑ (αR, DR) uterus kis dózisban –
ritmikus, fázisos méhkontr.↑ nagy dózisban – TÓNUSOS méhkontr.↑ mellékhatás: tachycardia, angina pectoris végtagfájdalom, thrombusképződés↑ készítmények: ergotamin-tartarát (Ergam ) - 0,15-0,6 mg - i.m v 3x20 csepp - po methylergometrin (Methergin)– 0,2 mg - i.m/iv Uterotónikumok Ergot alkaloid 5HT1R Dopamine receptor α adrenoceptor Uterus cc. Ergotamin 0 (PA) ++ Dihydroergot amin 0 + Ergometrin (PA) (PA) (PA) +++ Bromocriptin A (PA) Methysergid (PA) uterus contr. oxytocin vs. ergometrin oxytocin ergometrin idő tónusos vs. fázisos méhkontrakciók dózisfüggő! Uterotónikumok Prosztaglandin méhösszehúzódás frekvencia↑, amplitúdó↑, cervix érlelés a terhesség bármely szakaszában (prostoglandin E2) KI: misoprostol (Cytotec) – ulcus therápia th.: középidős vetélés - szülésindukció, kontrakciók erősítése sokféle alkalmazás:
lokálisan – gél (Prepidil-PGE2), ProstinE2 (dinoproston) Prostin E2 – PGE2 analóg (dinoproston) injekció sulproston (Nalodor) 0,5mg 250ml-ben i.v max 1,5mg - postpartum haemorrhagia mh.: fejfájás GIT panaszok (hányinger.hányás) bronchospazmus, mellkasi fájdalom Ellenjavallatok: asthma bronchiale epilepsia Méhműködésre ható szerek Tokolízis: méhizomzat kontrakció gátlás fenyegető koraszülés (25%) veszélyállapotok acut magzati distress placenta praevia köldökzsinór előesés uterus ruptura Fő cél: magzati tüdő érlelés – (kb.48-72h) KI: vérzés anyai betegségek- DM, arrhythmia „világra kell hozni” (fertőzés, abortus, elhalt magzat) Tokolítikumok β szimpatomimetikumok ld.: asthma bronchiale th! – szelektív β2 agonisták fenoterol (Partusisten inj.) (Berodual inh Old) salbutamol (Brycanil) -10µgramm/min i.v (8-12h-ig utána p.o) mh.: tachycardia – EKG monitor!
hypotensio hyperglycaemia – VC kontroll! atosiban oxytocin receptor antagonista 6,75 mg i.v béta sz.mimetikum alternatíva Tokolítikumok MgSO4 hatásmechanizmus: bivalens kation – MIMR????? β receptor érzékenység↑ th.: 4-6 g/15-20 min i.v bolus majd 2-4g/h iv más indikáció: VT (torsade de pointes) ANTIDOTUM: Ca2+ glükonát (patellareflex) mh.: AV-block, bradycardia hőhullámok, szédülés, kipirulás NSAID hatásmechanizmus: COX gátlás (PGF2α, PGE2, PGI2 ↓) jelentős tocolyticus hatás reverzíbilis vs. irreverzíbilis irreverzíbilis: aspirin (NB.: postpartum haemorrhagia) indometacin: 50-75mg/nap p.o th.: 28 hét előtt (utána ductus záródás!) Tokolítikumok Ca2+ csatorna blokkolók hatásmechanizmus: L típusú Ca2+ csatorna blokk - DHP (nifedipin) hatékony!! mellékhatás hőhullám, „flushing”, fejfájás th.: magzati elhalás/distress, tüdőoedema (nem javasolt)
metilxanthinok aminophyllin, theophyllin cAMP PDE-gátló th.: átmeneti tokolízis mellékhatásprofil↑ etanol gátolja a hypophysis oxytocin felszab. direkt relaxáns hatás szedatívum szedatív, anxiolítikus, izomrelaxáns diazepam, promethazin Mikor, mit adjak? Uterotónikum Fájáskeltés Fájáserősítés Posztplacentáris szak Atonia uteri Tokolítikum Fenyegető koraszülés/abortusz prevenció prolongáció Veszélyállapotok akut magzati distress placenta praevia köldökzsinór előesés uterusruptura Simaizomműködésre ható szerek Spasztikumok Spazmolítikumok kolinomimetikumok pilokarpin, muszkarin neostigmin, szervesfoszfát kolinolítikumok atropin, homatropin, ipratropium-bromid ergot-alkaloidok, 5HTR szimpatomimetikumok βR agonisták agonisták ergometrin oxytocin prosztaglandinok fenoterol, salbutamol simaizomrelaxánsok papaverin, drotaverin
Spazmolítikumok papaverin Papaverinium chloratum ópium (morfin, kodein narkotin, papaverin) Ca2+ csat. blokk/ PDE II, III, IV gátlás simaizom relaxáns GIT, epeutak urogenitális traktus bronchus CV rendszer (+) kronotróp ektópiás fókusz↑ vazodilatáció (RR↓) a. pulmonalis, agyi erek dilatáció (pulm emb, migrén th) analgetikus, szedatív hatás (nagy dózisban) PPB↑ 50-100 mg i.v, im (CAVE: tachycardia, ES, VF) p.o: lassú felszívódásethaverin, moxaverin Spazmolítikumok drotaverin (No-Spa®) izokinolon származék drotaverin > papaverin (potency) orális biológiai hasznosíthatóság (bioavailab.)↑ p.o, im, iv th.: 40-120 mg kombinációs készítmény ibuprofen/diclofenac + drotaverin Spazmolítikumok caroverin, mebeverin hatás: Ca2+ csat. blokk 10x (papaverin) p.o, abszorpció↑ GIT, epeutak th.: caroverin: 20-40mg mebeverin: 150-200 mg trimebutin hatás
perifériás µ κ δ R parciális agonista th.: irritábilis bél szindróma pinaverin Spazmolítikumok pinaverium bromid spazmolítikus hatás Ca2+ csat. blokk paraszimpatolítikus hatás th.: GIT, epeutak (epekő colica) urogenitális rendszer PMS, dymenorrhea paraszimpatolítikumok primer-szoliter alkalmazás nincs széles mh. profil! – atropin intox! kombinációs készítmények (+NSAID) – csökkentett dózis – szinergizmus Troparinum combinatum (homatropin + papaverin) Meristin (papaverin + phenobarbital) Steralgin (methylhomatropin + drotaverin) Reasec (atropin + diphenoxylate) Vazoaktív peptidek Vazodilatátorok bradykinin (és egyéb kininek) natriuretikus peptidek VIP Substance-P CGRP Vasokonstrikorok angiotenzin II vazopresszin endothelin neuropeptide Y Bradykinin szintézis Hageman faktor Tripszin Kallikrein Plazma prekallikrein Plazma kallikrein HMW kininogén Bradykinin
Inaktív bradykinin Kinináz I, II Vazoaktív peptidek bradykinin lysil-bradikinin (kallidin) methionyl-lysyl bradykinin Receptorok: B1 , B2 Hatások: vazodilatáció (RR↓) direkt hatás PGE2, PGI2 felszabadítás kapilláris permeabilitás↑ fájdalom (nociceptív inger) Σ: gyulladás! Gyógyszerek icatibant fájdalomcsillapítás gyulladáscsökkentő Natriuretikus peptidek ANP /BNP/CNP Lok.: pitvari, kamrai myocardium sejtek / KIR ↑: „stretch”, Na+↑, RR↑, hyperhidr. Receptorok: ANPA, ANPB, ANPC Hatások: vazodilatáció natriurézis/diurézis ↓ renin, aldoszteron, ADH Gyógyszerek (szintetikus analógok): neseritid ularitid VIP Lok.: peptiderg neuron (CV, GIT, KIR - centrális/perifériás) Receptorok: VPAC1, VPAC2 Hatások: vazodilatáció (+) inotróp, kronotróp hatás prokinetikus hatás gyulladás Substance-P Lok.: KIR, GIT Receptorok:
NK1, NK2, NK3 Hatások: vazodilatáció inzulin érzékenység ↑ (HISS mechanizmus) szorongás, depresszió, hányinger, hányás Gyógyszerek: aprepitant HISS-mechanizmus Endothelin ET1 ET2 ET3 Lok.: endothel, KIR, vese, reproduktív szervrendszer Receptorok: ETA, ETB Hatások: vazokonstrikció (kezdeti vazodilatáció) Gyógyszerek bosentan sitaxsentan ambrisentan
When reading, most of us just let a story wash over us, getting lost in the world of the book rather than paying attention to the individual elements of the plot or writing. However, in English class, our teachers ask us to look at the mechanics of the writing.
