Medical knowledge | Pharmacology » Antipszichotikumok, neuroleptikumok, Alzheimer kór, Antiparkinzon szerek

Antipszichotikumok (neuroleptikumok) Alzheimer kór Antiparkinzon szerek Antipszichotikumok - Különböző eredetű pszicotikus állapotok, ! a schizofrenia kezelésére - Trankvilláns – csendesítő – elnevezés a szedatív hatásra utal - Neuroleptikum elnevezés a KIR és egyébb neurológiai hatásokra utal - Kis adagban – jellegzetes nyugalmi állapot, indifferens magatartás az érdeklődés csökkenése - Nagyobb adagban – nincs hipnotikus hatásuk - Neuroleptikus kezelés hatásásra – csökken a beteg izgatottsága, zavartsága, mérséklődnek a jellegzetes pszichotikus tünetek (hallucináció, téveszmék) Elnevezések: - Antipszichotikum és neuroleptikum – a régebbi, típusos vegyületek - antipszichotikum – újabb, atípusos vegyületek A schizophrenia patomechanizmusa - A populáció 1%-ban előfordul - Oka, patológiai háttere nem ismert - Családon belül halmozottan jelentkezik, de az öröklődés inkomplett. A genetikai hátteret csak

prediszponáló tényezőnek tekintik. Specifikus gént nem találtak Neurokémiai háttér Dopaminhipotézis - A megbetegedés hátterében fokozott DA-aktivitás áll - A DA rendszer működését stimuláló gyógyszerek (levodopa, amphetamin) súlyosbítják a schizophren betegek állapotát, egészséges embereknél pedig paranoid tüneteket provokálhatnak (nagy adagban) - Nő a DA-receptorok száma schizophren betegeknél – post mortem és PET vizsgálatok A DA-rendszer zavara nem egységes – a mesolimbicus területen fokozott, a mesocorticalis területen pedig hipo-aktivitás mérhető (felelős a betegség negatív tüneteiért) „Regulációs zavar” modell - E feltevés szerint a DA szerepe melett több transzmitter, neuromodulátor egyensúlyának a megbomlása is szerepet játszhat a betegség kialakulásában Glutamátrendszer - Egyes NMDA-receptor-blokkoló vegyületek (phencyclidin) a scizophren pszichózishoz hasonló tüneteket válthatnak ki - Legújabb

eredmények – a glutamátreceptorok denzitása és a glutamát koncentrációja csökken Szerotoninrendszer - Az 5-HT-rendszeren keresztül ható LSD, schizophreniaszerű tüneteket vált ki - Az antipschotikumok közül egyesek rendelkeznek 5-HT2antagonista hatással (szerepe a terpiában még nem tisztázott) Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa - Dopamin receptor antagonisták, tehát csökkentik az agy bizonyos területein a dopaminerg transzmissziót. - Az atípusos szerek ezenkívül még szerotonin receptor antagonisták is. Élettani háttér: - Dopaminerg pályák az agyban: - Limbikus rendszer – túlzott dopamin hatás esetén skizofrénia lép fel. Cél, hogy az antipszichotikus gyógyszerek csak ezen az agyterületen hassanak! - Nigrostriatális rendszer – az alacsony dopamin szint Parkinson szindrómát hoz létre - Hypothalamus-hypophysis tengely – a dopamin gátolja a prolaktin termelését, dopaminhiány esetén nő a prolaktin szint Dopaminrendszer

- Közös jellemző a dopaminantagonista hatás - Minden antipszichotikum kötődik a D2-receptorhoz - A D2-receptorhoz való affinitás és az antipszichotikus hatékonyság között szoros a korreláció - A mesolimbicus DA-rendszer D2-receptorok-gátlása az antipszichotikus hatásért felelős - A nigrostriatalis DA-rendszer D2-receptorok-gátlása az extrapyramidalis (EPS) hatásért - A tuberoinfundibularis rendszerben a jellegzetes endokrin hatásokért felelős - D1-receptor – szerepe az antipszichotikus hatás kialakulásában kérdésés - A praefrontalis kéregben található posztszinaptikus D1receptorok stimulálása a kognitív funkciókban játszik szerepet Egyébb receptorok - Az antipszichotikumok egyébb receptorokhoz is kötődnek, az affinitás igen eltérő, leginkább a mellékhatások vonatkozásában mutatkozik meg - α1-gátlás – hypotensio, antihisztamin-hatás – szedatív, antikolinerg hatás – csökkentheti az EPS kockázatát, ronthatja a

kognitív funkciókat A schizophrenia tünetei Pozitív tünetek: • ekkor nincs betegségtudat, sőt a környezetét tartja bolondnak • nyugtalanság, mozgékonyság • alvászavar • hallucinációk (ezeket sokszor üzenetként értékelik) • irracionális gondolatok (pl. a gondolatokat beültetik az agyukba, vagy ellopják tőlük) • téveszmék, melyek szilárd meggyőződéssé válnak • realitásérzék megszűnik Negatív tünetek: • érzelmi elsivárosodás (család, munka elhanyagolása) • antiszociális viselkedés (saját belső világba való befordulás) • érdektelenség • akaratszegénység • semmittevés, akár teljes kataton állapot • kezeletlenül idővel demencia alakulhat ki. Vannak betegek, akiknél a pozitív, vannak akiknél a negatív tünetek dominálnak, bár az a leggyakoribb, hogy ezek időszakonként váltakoznak a betegeknél. Az antipszichotikumok csoportosítása 1. Csoportosítás a klinikai jellemzők alapján Típusos

antipszichotikumok – hagyományos - Jól befolyásolják a schizophrenia pozitív tüneteit - A betegek 20-30%-a nem javul megfelelően - Nem elég hatékonyak a negatív tünetekkel szemben - Hátrányok: EPS kialakulása (striatalis D2-gátlás), hiperprolaktinaemia (tubuloinfundibularis D2-gátlás) Atípusos antipszichotikumok - Újabban kifejlesztett vegyületek - Hatékonyak mind a pozitív, mind a negatív tünetekkel szemben, és a hagyományos terápiára rezistens esetekben - EPS tünetek megjelenésének kockázata kisebb - A prolaktinre kisebb hatása van - Javítják a kognitív funkciókat Atípusos antipszichotikumok hatásmódja: a következő feltevések léteznek Kevert (5-HT/DA) antagonista hatás - Jellemző a legtöbb atípusos vegyületre - Kötődnek az 5-HT2A/C-receptorokhoz is - A szerotoninantagonista hatás kifejezettebb, vagy egyenértékű a D2-antagonista hatással - 5-HT2-receptorok – extrapyramidalis rendszerben, praefontalis kéregben – ezen R

stimulálása csökkenti a DA-transzmissziót. A gátlásuk következtében fokozódik a DA-felszabadulás – csökkenti az EPS tünetek kockázatát és megmagyarázza a hatékonyságot a negytív tünetekkel szemben. Szelektív agonista hatás a D2-, D3-receptorokon - feltételezhető, hogy a szelektív D2-, D3-receptor-gátlás növeli a praefrontalis területen a DA-felszabadulást (neg tünetekkel szembeni hatékonyság) Parciális agonista hatás - D2- és 5-HT1A recptorokon - A transzmisszió aktivitásfüggő: hiperaktivitás – antagonista, hipoaktivitás – agonista - Feltételezhető, hogy a mesolimbikus területen érvényesül, a többi területen kevésbé jelentkezik a gátló hatás Kisebb affinitás a D2-receptorokhoz - Gyors disszociációjú vegyületek – az antipszichotikus hatás eléréséhez szükséges mértékben blokkolják a DAreceptorokat, de a receptorok egy részét a DA foglalja el, így a DA-rendszer működése kevésbé gátlódik - Ezzel

magyarázható a csökkent EPSés hyperprolaktinaemia-kockázat Kifejezettebb hatás a mesolimbikus rendszerben - Egyes atípusos antipszichotikumok hatása kifejezettebb a mesolimbikus rendszerben, mint a többi DA-erg pályán - Kisebb az EPS és endokrin tünetek kockázata 2. Csoportosítás a hatáserrőség alapján • Nagy hatékonyságú szerek • Kis/közepes hatékonyságú szerek 3. Csoportosítás a kémiai szerkezet alapján • Fenotiazinok • Tioxantének TíPUSOS • Butirofenonok • Egyéb vegyületek – ATíPUSOS Fenotiazinok - D2- D1- és D3- D4- receptorokhoz Származékok (szubsztitúció): • Dimetilamin-származékok • Piperidinszármazékok • Piperazinszármazékok Dimetilamin-származékok - közepes/kis hatékonyságú - α1-gátló, antihisztamin, antikolinerg, 5-HT2 receptorokhoz is kötődik - Szedatív és hipotenzív hatás Képviselők : chlorpromazin, levomepromazin, prometazin (gyenge antipszichotikus, erős szedatív és

antihisztamin hatás) Piperidinszármazékok - kis hatékonyságú szerek, kevésbé okoznak EPS tüneteket Képviselők: thioridazin, mesoridazin (aktív metabolit), pipotiazin (depókészítmény) Piperazinszármazékok - Nagy hatékonyságú szerek - EPS tünetek –gyakori - Antikolinerg hatás, szedatív és hipotenzív hatás – kevésbé jellemző Képviselők: fluphenazin (depokészítmény is), perfenazin, trifluoperazin, prochlorperazin, thietzlperazin (hányáscsillapítók) Tioxanténok - A fenotiazén-molekula 10-es helyen levő N-atomja C-atommal helyettesítve - Dimetilamin- és piperazinvegyületek Képviselők: chlorprotixen (a chlorpromazin analógja), clopenthixol (a perfenazin analógja), zuclopenthixol (clopenthixol cisizomerje), flupenthixol (flufenazin analógja) - flupenthixol, zuclopenthixol - depókészítmény Butirofenonok (fenilbutilpiperidinek) - Nagy affinitással kötődnek a D2-receptorokhoz, egyébb R-hoz gyenge a kötődés - Haloperidol –

típusos, nagy EPS kockázatú vegyület, depókészÍtmény formában is - Droperidol – szedatív és analgetikus hatású, általában a neurolept analgézia során alkalmazzák Egyébb vegyületek Dibenzepinek és egyébb triciklikus vegyületek - Kevert DA/5-HT-antagonista atípusos antipszichotikumok Képviselők: clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin Clozapin – csontkárosító hatás, alig okoz EPS tüneteket Benzamidok - Szelektíven kötődnek a a D2-receptorokhoz, a H1 és α1receptorokhoz kicsi az affinitásuk. EPS-kockázat kicsi Képviselők: sulpirid, tiaprid, amisulpirid Egyéb heterociklikus vegyületek - Kevert DA/5-HT-antagonista atípusos antipszichotikumok Képviselők: risperidon, ziprasidon, sertindol, aripiprazol Az antipszichotikumok farmakokinetikája Abszorbció - Lipoidoldékony vegyületek - Adagolhatók oralisan és parenteralisan - Felszívódás a gyomor-bél traktusból – jó - First pass effektus Disztribúció - Erősen kötődnek a plazma-

és szöveti fehérjékhez (>90%) - Eloszlásuk gyors, az elimináció lassú - Plazmaféléletidő 20-40 óra, hatástartam 20-24 óra Metabolizmus - A májban mikroszomális oxidáció, majd konjugáció - A metabolitok többnyire inaktívak - Kivételek: a mesoridazin (thioridazin metabolitja),7-OHchlorpromazin, 9-OH-risperidon - A benzamidok nem/vagy alig metabolizálódnak Exkréció - Hidrofil vegyületek (metabolitok) a vesén keresztül ürülnek - Epével – kis mértekű - A placentán keresztül bejutnak a magzatba - anyatejbe is bejutnak - A benzamidok változatlan formában ürülnek a vesén keresztül – vesekárosodás esetén csökkenteni kell az adagot Az antipszichotikumok terápiás hatásai - Antipszichotikus hatás - Hányáscsillapító hatás Az antipszichotikumok mellékhatásai • A dopaminrendszer gátlásával összefüggő mellékhatások - Extrapiramidális tünetek – a nigrostriatalis dopaminreceptorgátlás következménye Korai tünetek

- Akut dystonia – a fej, nyak, nyelv izmainak összehúzódása - Acathisia – motoros nyugtalanság - Parkinson-szindómára jellemző tünetek - Akut dystonia és a Parkinson-szerű tünetek jól kezelhetők kolinolitikus anti-parkinzon szerekkel Késői tünetek - Perioralis tremor – hónapok, évek múlva jelentkezik. Kezelés: antikolinerg szerek - Tardiv dyskinesia – ez a típusos antipszichotikumok tartós szedéskor előforduló legveszélyesebb, súlyos mellékhatás, és sokszor irreverzibilis! Az arc és a száj körüli izmok akaratlan mozgása, coreiform mozgások. Kezelés: típusos antipszichotikumra kell áttérni, clonidin, propranolol, BZD-ek mérséklik a hatásokat - Malignus neuroleptikus szindróma – ritka, súlyos mellékhatás, nagy hatékonyságú antipszichotikumok parenteralis vagy nagy dózisú adagolása során - Jellemzöi: katatonia, durva tremor, izomrigiditás, stupor, labilis vérnyomás, láz. Kezelés nélkül 10%-ban halálos -

Kezelés: dantrolen (izomrelaxáns), bromcriptin, amantadin (posztszinaptikus DA-receptor-stimuláló) Endokrin mellékhatások - hyperprolaktinaemia (prolaktin túltermelés) - csökken a dopamin szint a hypophysisben - következményei: amenorrhea, gynecomastia, potenciazavarok, libidó csökkenés • Egyébb centális mellékhatások - szedáció, aluszékonyság – H1 és α1-receptor gátló vegyületek váltják ki - Toxikus confusio – antikolinerg vegyületek váltják ki - A görcskészség fokozása – dimetilamin-fenotiazinok, tioxantének, haloperidol, clozapin, olanzapin zotepin, sertindol - Testsúlynövekedés – atípusos vegyületek alkalmazása - Nö a diabetes mellitus (2-es típusú) és a metabólikus szindróma kialakulásának rizikója. (! Dibenzepinvegyületek) - Hypotalomohypophysealis hatások – glükóztolerancia csökkenése, • • - Cushing szindróma, gyerekeknél retardált növekedés. A fenotiazinek rontják a hőszabályozást –

hypo- és hypertermia. Fájdalomcsillapító hatás – pl a tiaprid növeli a szérumban a βendorphin szintet Cardiovascularis mellékhatások orthostatikus hypotensio – α1 -gátló vegyületek QT-idő megnyúlása – súlyos kamrai arrhytmia (torsade de points) – kisebb-nagyobb mértékben minden vegyület előidézheti Egyéb mellékhatások Paraszimpatolitikus hatás – obstipatió, vizeletürítési nehézségek, látászavar, glaucoma Agranulocytosis – a kezelés első hónapjaiban, clozapinra jellemző Sárgaság – fenotiazinok ritkább mellékhatása Fotoszenzitivitás, retinakárosodás, cataracta Enzimek szérumszintjének emelkedése – alanin-transzamináz, aszpartát-transzamináz, laktát-dehidrogenáz Dependencia („rebound”) - Nem figyelhető meg gyógyszerfüggőség - Nagy dózissal végzet kezelés hirtelen felfüggesztése tüneteket okoz: hányás, szédülés, remegés, estleg pszichózis Antipszichotikumok terápiás indikációi •

Schisophrenia – hosszú távú kezelés, relapsusok megelőzése, életminőség javítása • Pszichózisok – schizophren pszichózis, műtét utáni delíriumos állapot, bipoláris megbetegedés mániás fázisa, agitált állapot, alkohol, vagy gyógyszerfüggőség elvonási tüneteinek kezelése, Parkinson kóros betegek L-dopa pszichózisa A típusos antipszihotikumok egyéb indikációi - hányáscsillapítás, csuklás kezelése – fenotiaziniok, tioxantének, haloperidol - Szédülési kórképek: tengeribetegség, röntgencsömör, Menièr-szindróma – tiethilperazin Műtéti premedikáció - Növelik a narcotikumok, és a fájdalomcsillapítók hatását - Droperidol: neurolept analgézia, posztoperatív nyugtalanság, shockos állapot, égési sérülések komplex kezelésében Fájdalomcsillapítás – neuralgiás fájdalmak, daganatos betegségek kiegészítő terápiájára Kényszermozgások kezelése – haloperidol, benzamidok Allergia, anaphylaxia

kiegészítő kezelése - promethazin - - - Antipszichotikumok terápiás kontraindikációi Vese és májelégtelenség, granulocytopaenia, cardiovascularis megbetegedés, organikus agykárosodás Elővigyázatosság – epilepsziás betegeknél, időseknél Terhességben atípusos antipszichotikumok nem adhatók, egyes típusos antipszichotikumok (pipotiazin) indokolt estben alkalmazhatók Szoptatás alatt nem adhatók Antipszichotikumok adagolása - p.o és parenterális (im) - Kisebb dózisok – hányáscsillapításra, műtéti premedikáció - Nagyobb dózisok - schizophrenia kezelése - kis és közepes hatékonyságú szerek napi dózisa – 50400mg - Nagy hatékonyságú szerek napi dózisa – 2-20mg - Akut pszichotikus állapotban nagy hatékonyságú szert alkalmazunk - Tartós terápia során – kisebb dózisal kezdünk, majd fokozatosan emeljük az adagot (nö az EPS-kockázat) - Fenntartó kezelésre – kisebb dózis - Lassú felszívódású, lassú

metalolizációjú depó készítmények – 2-4 hétig tartó hatás – tartós kezelés során Antipszichotikumok toxicitása - Túladagolás igen nagy adagoknál alakulnak ki: KIR depresszió tünetei – coma, légzésdepresszió - Kezelés: toxikológiai ellátás, életfunkciók fenntartása. A dialysis nem jár sikerrel a szöveti kötődés miatt. Antidotum nincs Gyógyszeres interakciók Farmakodinámiás interakciók - Fokozzák a centrális depresszív vegyületek (opioid fájdalomcsillapítók, H1-antihisztaminok, BZD-ek, egyébb nyugtatók), a MAO-gátlók valamint az alkohol centrális hatásait - Csökkentik a levodopa hatékonyságát Parkinson-kórban - EPS kockázat nö- ha más DA-antagonista (metoclopramid) hatású vegyülettel együtt alkalmazzuk - erősítik a vérnyomáscsökkentők hatását - Kamrai ritmuszavarok veszélye nö – QT idő megnyúlását okozó antiarrhytmiás szerrel és antiepileptikus kezelés beállítása - Antidiabetikus

szükségessé válhat Farmakokinetikai interakciók - Enzimindukció – carbamazepin, phenytoin, barbiturtok – meggyorsítják egyes antipszichotikumok lebontását, csökkentik a hatékonyságukat - Az antipszichotikumok lebontását csökkentő, toxicitásukat növelő szerek - antidepresszánsok (! A szelektív szerotoninviszzavétel-gátló – SSRI vegyületek), propranolol, cimetidin, erythromycin. Kompetitív antagonizmus útján hatnak. - Számos antipszichotikum fokozza az oralis antikoaguláns vegyületek lebontását, csökkentik a hatékonyságukat Alzheimer típusú dementia Alzheimer kór - Korábban a preszenilis dementia - Az életkortól függetlenül azonos patológia folyamatok húzódanak meg a betegség hátterében - Alzheimer kór – a dementia azon típusa amikor megnevezhető ok nem található Gyakoriság - 65 éves korban 5% - 95 év felett 90% Oka: a véreláttási zavar – neuronok gyors pusztulása, de újabban genetikailag

detreminált mechanizmusok is hangsúlyozzák Klinikai tünetek: - Közelmúltra vonatkozó feledékenység – amnesia - Beszédzavar – dysphasia - A komplex mozgások kivitelezésének nehézsége - dyspraxia Patológiája - A neuronok pusztulása, főleg a hippocampusban és a basalis előagyban kifejezett - Szövettanilag: amyloid plakkok (β-amiloid fehérje) extracellularis megjelenése, a neurofibrillumok (mikrotubullusok fehérjéiből képződik) intracellularis előfordulása - Jellemző a kolinerg neuronok pusztulása - A kolin-acetil-transzferáz (KAT) aktivitása, föleg a hippocampusban csökken (30-70 %-ban), kismértékű az acetilkolineszteráz aktivitása is - A muszkarinerg R-ok száma alig, míg a nikotinerg R-ok száma jelentősen csökken Kezelés: Gyógyszercsoport Hatásmód Vegyület Kolin-észteráz-gátlók Enzimgátlás Rivastigmin, metrifonat, galanthamin, donepezil (tacrin) Kolinergagonisták Muszkarinerg, ! nikotinerg Rstimuláció

Arecolin, pilocarpin, epibatidin, DMAC Antioxidánsok Oxidatív károsodás kivédése L-deprenyl, α-tocoferol, Cvitamin, Ginko biloba készítmények Nootropikumok Vasoprotectiv hatás Piracetam, aniracetam, meclophenoxat, dihydroergotamin NSAID Gyulladásgátlás Indometacin, ibuprofen Östrogének Antioxidáns, thropicus hatás Ösztrogén, tamoxifen Ca-csatorna gátlók Sejthalál kivédése Nimodipin Komplexképzők Mg, Zn megkötése Clioquinol Ampakinek AMPA-receptor-moduláció Fejlesztés alatt Neuropeptidek Interneuronalis kapcsolatok fenntartása Fejlesztés alatt Thropicus faktorok Neuropretectiv hatás Cerebrolysin, propentofilin, NGF A Parkinson-kór terápiája Parkinson-kór Parkinson kór tünetei: • nyugalmi tremor – a kézen kezdődik, tollfoszó mozgássá súlyosbodhat. Az akaratlagos mozgások idején csökken • Izommerevség – a passzív mozgatással szemben is • Akaratlagos mozgások csökkenése – hypokinesia,

bradykinesia. Mozgások elindítása és megállítása akadályozott • Csoszogó járás – jellemző • Dementia – gyakori kísérő tünet, nem feltétlenül a kór követzkezménye, inkább a KIR más régióinak degeneráció • Idiopathias jellegű, progresszív • Kiválthatja – vírusos encephalitis, CO-mérgezés, trauma, neroleptikumok, endo-, exogén neurotoxinok • Autoimmun eredet is feltételezhető Pathofiziológia Neurokémiai változások Dopamin - A basalis gg-ok dopaminszintje kórosan csökken. Oka a substantia nigra dopaminerg neuronjainak, a corpus srtiatum dopaminerg idegvéződéseinek szelekív degenerációja - A noradrenalin- és a szerotonin tartalom csökken - A Parkinson-Kór klinikai jelei akkor kezdődnek, mikor a dopamintartalom 20-40%-ra csökken - Hipokynesia – a dopaminerg tónus csökkenése Ellenregulációs mechanizmusok - Megnö a megmaradt DA-erg neuronok dopaminszintézisének tunovere - A DA-erg R-ok száma és érzékenysége

nő – „up regulation” - Az idegvégződések degeneraációja – csökken a DAvisszavétel, így a DA-inaktiváció Más transzmitterek - Az izommerevség és a tremor – acetilkolin, noradrenalin, 5-HT, GABA is részt vesznek a neurokémiai zavarban A Parkinson-kór terápiája Az alkalmazható szerek hatásmódja I. A dopaminszintet befolyásoló vegyületek 1. Levodopa 2. Dopaminreceptor-agonisták: bromocriptin, lisurid, pergolid, cabergolin, pramipexol, ropirinol, apomorphin 3. Amantadin 4. Monoaminoxidáz-gátlók: selegin, moclobemid 5. Katekol-O-metiltanszferáz-gátlók: entecapon II. Centrális kolinolitikumok III. A noradrenalinhiány pótlása I. A dopaminszintet befolyásoló vegyületek 1. Levodopa - Főszerep - Különösen a bradykinesiara hat, kevésbé az izomrigiditásra és a tremorra - Átjut a vér-agy gáton, a KIR-ben dekarboxiláció révén dopaminna alakul - A dopamin a striatum dopaminerg R-ira hat. 5 típusuk ismert - A D2-receptorok

stimulációja a legfontosabb, de maximális gatáshoz D1-receptorokat is stimulálni kell Farmakokinetika: - Gyorsan szívódik fel a vékonybélből (táplálék - késlelteti) - Fehérjedús táplálékok aminósav tartalma gátolja a levodopa intestinalis felszívódását és agyi penetrációját - Csúcskoncentráció – oralis adagolás utá 1-2 óra után - Felezési idő 1-3 h - A metabolitok vizelettel ürülnek – 3-metoxi-4hidroxifenilecetsav, homovanilinsav (HVA), dihidroxi-fenilecetsav (DOPAC) - A KIR-be 1-3% jut be - A többi a periférián decarboxilálódik – roszz a biohasznosíthatósága – nagy dózisban kell adni - Perifériás eloszlású dekarboxilázgátlóval (carbidopa, benserazid) együtt adva –csökken a napi dózis A terápiás hatásfok időbeni csökkenése - Az első években a terápia hatásos - 3-4 év után csökken a hatékonyság Okok - Mellékhatások alakulnak ki – redukálni kell a levodopa kezdetben jól tolerált hatásos

dózisát - A levodopa kezdetben hatásos dózisai elvesztik hatékonyságukat. Magyarázat a betegség progressziója, melyet nem lassít a levodopa-kezelés, a dopaminerg sejtek teljes pusztulása Mellékhatások Perifériás mellékhatások: Gastrointestinalis - étvágytalanság, hányinger, hányás. Csökkenthető – kisebb dózis, többszöri adagolás, étkezés után bevéve. Carbidopával minimalizálni lehet Cardiovascularis - Arrhytmia – tachycardia, kamrai extrasystole, pitvar fibrillatio - Csökkenthető dekarboxilázgátlókkal - Orthostatikus hypotonia Centrális mellékhatások • Dyskinesia – dózisfüggő, gyakorbb dekarboxilázgátlóval adott levodopa estén. Levodopa dozis csökkenésével javul a dyskinesia, de a többi tünet nem - Chorea, ballismus, myoclonus, tic • Viselkedési zavarok: depresszió, izgatottság, alvászavar, hallucináció, eufória Egyéb mellékhatások - mydriasis, - glaukomás és köszvényes roham - A nyál és vizelet

barnás elszineződése A terápiás hatás fluktuációja – 2 formában jelentkezik - A beadást követően, amikor lecsökken a levodopa vérszintja – „end-of-dose” akinesia - Nem függ össze a beadás idejével – „on-off jelenség” A mellékhatások csökkentésére - a levodopa adagolásának kihagyása bizonyos időre, visszaállíthatja a gyógyszer iránti érzékenységet és csökkentheti a mellékhatásokat. - Az elhagyás – fokozatos, optimális időtartama 1-3 hét - terápia visszaállítása – fokozatos, fele dózissal indul Adagolás - Perifériás DOPA-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa, benserazid) együtt - Levodopa – dekarboxilázgátló aránya: 1:10 vagy 1:4 - A terápiát a kisebb dózissal (25mg gátló + 100mg levodopa) kezdjük, naponta 3-szor, majd fokozatosan emeljük - A legtöbb beteg 3-4 tb-t igényel naponta a nagyobb hatóanyagtartalmú készítményekből (25 : 250) Kontraindikációk - Pszichotikus betegek, zárt zugú

glaucoma, ulcus (vérzésveszély), malignus melanoma (melanoma fellángolása) Interakciók - A B6-vit növeli a dekarbolxiláz-aktivitást, és a levodopa perifériás dekarboxilációját - MAO-A gátlók után – levodopa növeli a hypertoniás krízis esélyét 2. Dopaminreceptor-agonisták - Nem hatnak minden dopaminreceptoron, nem kell átalakulni aktív metabolittá Képviselők: - ergolinvázas vegyületek: bromocriptin, lisurid, pergolid, cabergolin - Nem ergolinvázas vegyületek: pramipexol, ropirinol, apomorhin Farmakokinetika - Jól felszívódnak a gyomor-bél traktusból - Aminósavak nem gátolják a felszívódást, sem az agyi penetraciót - Csúcskoncentráció: 1-2 h - Vizelettel, epével, széklettel ürülnek - Étkezés után adagolva - a gyomor-bél panaszok csökkennek Mellékhatások - Gastrointestinalis, - Cardialis levodopa - Mentalis zavarok, dyskinesiak - Nappali fáradtságérzet, álmosság - Fejfájás, tüdőinfiltráció Klinikai alkalmazás

- Motoros fluktuációban („on-off”, „end-of-dose” dyskinesia) – levodopa+dekarboxilázgátlók - Amantadinnal és antimuszkarin típusú vegyületekkel – adahatók Dózis - Vese és májkárosodás - fokozatosan felépített adagolás - Kezelés kezdetén gyakori a vérnyomáscsökkenés és collapsus Kontraindikációk - Perifériás érbetegségek - Pszichotikus betegek - Myocardialis infarktus - Terhesség 3. Amantadin - Antivirális vegyület Hatásmód - Fokozza a dopaminfelszabadulást az idegvégződésekből és gátolja a dopamin visszavételét - Nem kompetitiv NMDA-antagonista - Antikolinerg hatás Farmakokinetika - Oralis jol felszívódik - Csúcskoncentráció: 1-4 óra - Plazma felezési ideje: 2-4 h - Vesén keresztül, változatlan formában ürül Mellékhatások - Terápiás dózisban - KIR zavarok (hallucináció) - Nagy dózisban – görcsök - Fejfájás, keringési zavarok - Vizeletretenció - Hányinger, hányás Kontraindikációk -

Epilepszia és szívbetegség Adagolás - Napi 100mg - Rigor, hypokinesia - elhagyás - fokozatos 4. Monoaminoxidáz-gátlók - A dopamin a MAO-A és MAO-B közös szubsztrátja mindket MAO-gátló hatásos a kezelésben - „sajtreakció” – irreverzibilis MAO-A-gátlók Selegilin (deprenyl) - A MAO-B enzim szelektív gátlószere - Nem okoz „sajtreakciót” Hatásmechanizmus - enzimgátló - dopaminfelszabadító és uptake-gátló hatás - Csökkenti az oxidatív károsodást – gátolja a H2O2 termelődését. Tartós adagolás – csökkenti a superoxiddizmutáz (SOD) és a kataláz aktivitását - A SOD a szuperoxidgyök közömbösítése - Kataláz - H2O2 semlegesíti - Kis koncentrációban (nem MAO-gátló) is neuroprotektiv - Selegilin kezelés késlelteti a levodopa-terápia indítását - Levodopával és carbidopával is kombinálható (kisebb levodopa dózis) Dózis: 2x5mg/nap p.o Moclobemid - MAO-A reverzibilis gátlószer - Nem idéz elő

„sajtreakciót” - Még sok klinikai tapasztalat kell a vegyülettel 5. Katekol-O-metiltanszferáz-gátlók: (COMT) Entacapon - A COMT a biogén aminok extraneuronalis metabolizmusáért felelős - Dopaminmegtakarító hatása van II. Centrális kolinolitikumok - Atropin - Nem javítják a hypokinesiát, az izommerevséget - Csökkentik a tremor intenzitását Mellékhatások: - szájszárazság, székrekedés - Fényiszony, látási zavarok - Vizeletürítési nehézségek Indikáció - Shizophrenia – dopaminantagonista antipszichotikumok által kiváltott mozgászavarok gátlására Képviselők. - Benzatropin – gyengébb perifériás hatások, szédülés, konfúzió - Biperiden, metixen, procyclidin (Hu) III. A noradrenalinhiány pótlása - Bradykinesia - noradrenalinprekurzor A parkinson-kór terápiás stratégiája - Multifaktoriális eredetű, progresszív jellegű betegség – sokoldalú terápia - Levodopa !!! – tartós kezelés során hatása csökken,

mellékhatásai (dyskinesia) fokozódnak. Nem lassítja a betegség progresszióját, csak szubsztitúciós terápia - Minél később, és kis dózisban kezdeni - Korai fázisban: neuroprotektív hatású selegilin kezelés +/- amantadin - Végső fegyver: levodopa + dekarboxilázgátló - Tremor csökkentése – antimuszkarin vegyületek - Kombinatív kezelés: az együtt adott szerek dózisát csökkenteni kell Magyarországi protokoll selegilin S + amantadin S + A + dopaminagonisták S + A + DA + levodopa + COMT-gátlók Tremordomináns Parkinson-kór – benztropin Levodopa + dopa-dekarboxiláz-gátló