Chemistry | Higher education » Zelkó Romána - Gyógyszeripar és gyógyszeripari minőségbiztosítás

Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet 64. 1 milliárd dolláros éves forgalmú ” blockbuster” gyógyszerek 63. Liebman M.N Personalised Medicine End of the Blockbuster? Pharma Focus Asia 62. Gyártó csoport Richter Gedeon Rt. EGIS Chinoin Biogal Human Rt. Alkaloida Tulajdonos Pénzügyi befektetők Servier Sanofi-Aventis Teva csoport Teva csoport Sun Pharmaceutical Industries 61.    Előállító: vállalkozás, profittermelés Termék: eü-i, jóléti ellátás része, direkt szabályozás (szociálpolitika, eü-i gazdaságpolitika) Szabályozási környezet: gyógyszertv., reklámtv, GMP, GLP, GCP, „current”, törzskönyvezés 60. Rendeletben szabályozott belső minőségügyi rendszerek • GMP - a gyógyszergyártási engedély feltétele 44/2005. (X 19) EüM rendelet • GLP - a vizsgálat elfogadásának feltétele • GCP - a vizsgálat engedélyezésének feltétele 1994. január 1

óta kötelező 59. A minőség biztosítása a gyógyszer élete során Krónikus toxikológia Farmakológia Klinika: Fázis 1-2-3 Forgalomba hozatali engedélyezés Piacra kerülés Farmakovigilancia Akut toxikológia GLP GCP 35/2005 EÜM rendelet 9/2001 EÜM-FVM együttes rendelet GMP 44/2005 EÜM rendelet 58. Good Manufacturing Practice    Egy, a gyógyszergyártásra vonatkozó minőségbiztosítási rendszer (része) Célja: minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni minőség-vizsgálatból derüljön ki Mire terjed ki: az előállításra és a minőségellenőrzésre 57.  Rövid lényeg jogi szövegben, és a teljes szöveg “soft law” 56. „A gyártó rendelkezzen megfelelő  létszámú.  képzettségű.  alapterületű” azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön! 55.  Célja 

minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni megfelelőség-vizsgálatból derüljön ki 54. Sok hasonló rendelkezés, de  más fogalmak  kifejezetten a gyógyszergyártásra irányul  e tekintetben konkrét speciális fejezetei vannak 53.   kiterjed valamennyi gyógyszerhatóanyag és gyógyszerforma gyártására orvosi gázok gyártására emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtésére, kivizsgálására, feldolgozására, tárolására és felszabadítására 52. ALAPELVEK: Minőségirányítás (Quality management) Személyzet (Personnel) Helyiségek, berendezések (Facilities) Dokumentáció (Documentation) Termelés (Production) Minőség-ellenőrzés (Quality control) Szerződésen alapuló gyártás/analízis (Manufacture/analysis under contract) 8. Panaszok, forgalomból való kivonás (Complaints, recall) 9. Önellenőrzés (Self-inspection - audit) 1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. + Kiegészítő szabályok 51. 50. 49. 48.  EU – QP (qualified person) meghatalmazott személy végzi a késztermék minden egyes gyártási tételének felszabadítását 39/2004. (IV 26) ESzCsM rendelet a gyógyszerek minőségbiztosítása érdekében meghatalmazott személy képesítési feltételeiről    A felszabadítás okmánya: Minőségi bizonylat Az adott gyógyszer minőségellenőrzésének lépései pontosan leírtak a törzskönyvi dokumentációban, irányadó: Európai Gyógyszerkönyvi vizsgálatok Végigkíséri a gyógyszer adott gyártási tételét a nagykereskedőig 47. Igazolni kell, hogy a gyártási tételt  a forgalomba hozatali engedélyben foglaltak szerint,  az EU GMP előírásai szerint,  egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény által egyenértékűnek elismert helyes gyártási gyakorlata szerint (Mutual Recognition Agreement -MRA Svájc, Ausztrália, Új-Zéland, Kanada) 

más törvényes követelményrendszer alapján gyártották 46.  Megelőző értékelés  Gyártási lapok (vizsgálati jelentések, gyártásközi ellenőrzések)  Gyártási körülmények Kvalifikálás, módszerek validáltsága  Stabilitásvizsgálati eredmények  Tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok  A gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések  Olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló-ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani.  Ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, a GMP megfelelés hivatalos igazolása 45.   A nagykereskedők is kötelesek QP-t alkalmazni Felelős, hogy a magyar előírásoknak megfelelően kerüljön az adott gyógyszer forgalomba 44. I  Minőség-ellenőrzés Quality control, QC

(megfelelőség-ellenőrzés!) = termék laboratóriumi vizsgálata  Gyártásközi ellenőrzés In-process control, IPC  Termelés (gyártás) Production  Gyártás Manufacture  előállítás (termelés) + minőség-ellenőrzés 43. II    Validáció Validation (érvényesítés?) kísérlettel bizonyítás, hogy az eljárás, módszer megfelel a célra mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást. pl. analitikai stabilitás-vizsgáló módszer: szelektív-e a bomlástermékek mellett? pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. magam leszennyezem apatogénnel) 42. III .    Kulcsemberek Key persons a termelés és a minőség-ellenőrzés vezetője + a meghatalmazott személy(ek)  Qualified person  ha különböző a minőség-ellenőrzés vezetőjétől 41. IV  Kampánymunka Campaign working  időben elválasztott  Felszabadítás Release   

beérkező/újonnan készült termék megfelelő minőségéről döntés Karantén Quarantine a beérkező/újonnan készült termék elkülönítése a felszabadításáig 40. c   Szabványműveleti előirat (SZME) Standard Operation Procedure SOP   eljárás leírása Köztitermék Intermedier   V kiindulási anyagból gyártott nem-végtermék Ömlesztett termék Bulk  nem csomagolt 39. VI  Kalibrálás Calibration  mérőeszköz hitelesítése (beállítás, korrekciós faktor)  Kvalifikálás Qualification  berendezés (pl. elektronikus címkeleolvasó) ellenőrzése  Kihozatal Yield  Gyártási tétel Batch 38. Kémiai szintézis esetén  kiszámolva a molekulatömegek és a bemért mennyiségek alapján 100% az elméleti  az átlagok alapján (mert veszteségek is vannak): a szokásos 37. Gyógyszergyártás (pl. tablettázás) esetén: elméleti: a bemért mennyiségek (arányosan egy tabletta

tömegének többszörösei) per 1 tabletta tömege (tablettaszám) átlagos (veszteségek!): a szokásos tablettaszám 36.  Általában:  azonos kiindulási anyagokból egyszeri alkalommal készített tétel (ha megismétlik: ez már másik tétel)  Gyakran:  ugyanazon személyek  35. 34.     Alapvetően fontos, a minőség az embereken múlik! Elegendő számú és képzettségű, a GMP-t ismerő Csak annyi feladat, amit el tud látni Organogram, munkaköri leírások, jogkörök, helyettesítés „éppen ki a főnök, hol van?” 33. Rossz válaszok:    “csak kiszaladt.” “nem kell, tudjuk mi, mit kell csinálni” “a szomszéd épületből irányít” Helyes válasz:  “a előírás szerint most én” 32. Szervezeti és adminisztratív SOP-ok    A vizsgálatokhoz használatos eszközök SOP-jai Vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek SOP-jai Project specifikus SOP-ok 31.

Dokumentáció 30. Dokumentáció  Dokumentáció  A minőségügyi rendszer nélkülözhetetlen eleme  A minőségügyi rendszert és a különböző folyamatokat leíró dokumentumok (procedures, directions, requirements, instructions)  Az elvégzett tevékenységekkel kapcsolatos dokumentumok (records, reports)  Dokumentum The term „written‟ means recorded, or documented on media from which data may be rendered in a human readable form    Papír Elektronikus Egyéb (mikrofilm, fotó, stb.) Eudralex Volume IV. – Chapter 4 Documentation 29. Dokumentáció  Gyártóhely alapadatok (Site Master File)          A gyártóhely általános ismertetése Minőségügyi rendszer leírása Önellenőrzés Személyzet Helyiségek, berendezések Dokumentáció Gyártás Minőség-ellenőrzés Disztribúció, panaszok kezelése, visszahívás Eudralex Volume IV. Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File

28.  Szabvány műveleti eljárások  Szabályozott rendszerben történő  Készítés  Jóváhagyás  Kibocsátás  Megőrzés  A dokumentum életciklusának meghatározása 27.  Gyártási előiratok és gyártásellenőrző lap mesterpéldányok (Manufacturing Formula and Processing Instructions) Minőségi követelmények (Specifications)  Kiindulási anyagok  Segédanyagok  Intermedierek  Ömlesztett készítmények  Végtermékek  Csomagolóanyagok Csomagolási előiratok (Packaging Instructions) Protokollok Szerződések külső partnerrel (Technical Agreements) 26.    Gyártásellenőrző lap (Batch Processing Record) Csomagolás ellenőrző lap (Batch Packaging Record) Egyéb dokumentumok          Munkafüzetek Mintavétel, analitikai vizsgálatok Kvalifikálás, kalibrálás, karbantartás Környezet monitorozás Validálás Változtatások követése Eltérések

kezelése Kivizsgálások Auditok 25.   Elektronikus dokumentum  pontos  sértetlen  olvasható  hozzáférhető  hosszútávon megőrizhető (elektronikus archiválás) Elektronikus dokumentumot kezelő számítógépes rendszer  teljes körű validálás  elektronikus aláírás  személyes adatok védelme 24.  Minden olyan eredeti feljegyzés, dokumentáció amely valamely GMP tevékenység során keletkezett  Papír alapú  Kézzel írott  Nyomtatott  Elektronikus  Számítógépes rendszerben keletkezett  Elektronikus formában képződik  Elektronikus adathordozón tárolódik  Mért adat  Származtatott adat (metaadat) 23. 22.  Mindig, mindent el kell látni kézjeggyel  Aláírás és szignó  Legalább egy helyen legyen egy naprakész aláírás és szignó gyűjtemény  Archívumban megőrzendő 21.    Mikor és hol használjuk?  Minden kézzel írott

bejegyzés végén  Minden egyes javításnál  Hiánypótlás esetén azaz szinte mindig. Hogyan?  Egyértelműen  Mindig ugyan úgy  05-06-02 2005 június 2. 2002 június 5. 2002 május 6. Pontos idő megadása  Amennyiben az a folyamatok visszakövetése szempontjából lényeges, a pontos időt is meg kell adni. Pl: Mikor észleltük, hogy nem működik a berendezés? 20.  Hogyan?  Egy vonallal áthúzni a hibás adatot  A helyes adatot mellé írni  Javítás okát feltüntetni  Ha nincs elég hely, egyértelműen megjelölni, és ahol van hely ott megadni  A javítást dátumozni, aláírni Mester példányok, tőpéldányok kézzel írott javítást nem tartalmazhatnak! 19.  Nem releváns (táblázatokban, nyomtatványokon): Írjuk be, hogy nem releváns  Húzzuk át egy vonallal, hogy ne lehessen mást beírni   Üresen maradt helyek (munkafüzetben)  Egy vonallal áthúzni 18.   !  Mindig

csak a saját nevünkön jelentkezzünk be a rendszerekbe Jóváhagyás a saját felhasználó névvel és jelszóval Más jelszavának a használata már hamisításnak minősül 17.  A jóváhagyó vagy ellenőrző személye nem lehet ugyan az, mint aki a dokumentumot kitöltötte/ létrehozta. azaz  A saját munkáját senki nem hagyhatja jóvá 16.     Más helyett aláírni  Papíron  Elektronikusan Tudatosan más adatot megadni Aláírni/ dokumentálni a teljesítést még mielőtt az megtörtént volna Visszadátumozni 15.     A munkafolyamat elvégzését strukturálja, annak végrehajtásához utasítást nyújt Definiálja a végrehajtandó cselekvést illetve annak elemi lépéseit és azok felelőseit Támpontot nyújt az értékelésben az auditornak (inspektornak) Minden tevékenységet lefed, olvasható, tiszta, pontos, gyakorlati, jól érthető és követhető 14. 13. 12. Példa 

Metilalkohol fogyasztása Az oktatás fontossága 11. Raktárterület  elég nagy legyen, fajták szerint egy raklapra egy gyártási tétel!  a fogadás ne szabad ég alatt történjen  karantén-fajták külön helyiség, körülkerítve, számítógéppel (automatizált vagy nem), címkézés mindig karantén felszabadítva elutasítva 10. Minőség-ellenőrző (Quality Control) Osztály  Gyártási engedély tulajdonosának működtetnie kell    Megfelelőség-megállapítási Osztály = a termék laboratóriumi vizsgálata A gyártó és más egységektől független működés alapkövetelmény Megfelelő képzettségű és gyakorlott szakember felügyelete egy vagy több minőségellenőrző laboratórium felett 9.  A termelés vezetője  A minőség-ellenőrzés vezetője  Meghatalmazott személy(ek) Qualified person,  ha nem azonos a minőség-ellenőrzés vezetőjével 8. A validálás Bizonyítékok

gyűjtése arra vonatkozóan, hogy az alkalmazott eljárás jól meghatározott körülmények között megfelelő eredményt szolgáltat Mit validálunk: minden fontos módszert, eljárást Pl. sterilező eljárás: valóban sterilez, vagy csak nem volt beszennyezve? (pl. apatogénnel szennyezem) 7. Az EU elvárásai 6. A GMP természetesen követelmény ! A csomagolás, átcímkézés gyógyszergyártási lépés A “harmadik országban” gyártott gyógyszerkészítmény importja esetén a reanalízis és a felszabadítás: gyártás! 5.  Párhuzamos import esetében az átcímkézés (átcsomagolás) = gyógyszergyártás 4. A nemzeti GMP-inspekciók (saját tagállamban és “harmadik országban”) “a Közösség nevében” Lehet inspekció közösen más tagállamban Inspekciós csoport küldhető harmadik országba Az utóbbi kettőt az EMA koordinálja 3.  Adatbázis készül  Tagállam elkérheti másik tagállam jelentését 2.

  Minőségi hiba, forgalomból való kivonás: az EMA és a társhatóságok azonnali értesítése 1