Egészségügy | Betegségek » A Parkinson-kór kialakulása

A Parkinson-kór kialakulása Új elméletek a Parkinson patomechanizmusában Hőgyes Endre kórélettani verseny 2001 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 2. Parkinson-kór epidemiológiája, és jelentősége 3. Parkinson-kór etiológiája 4. 3.1 Örökletes Parkinson-kór 3.2 Sporadicus Parkinson-kór A Parkinson-kór pathogenesise 4.1 Az oxidatív stressz szerepe a nigralis neurondegeneratióban 4.2 A mitokondriális diszfunkció szerepe a nigralis neurondegeneratióban 4.3 A gyulladás szerepe a nigralis neurondegeneratióban 5. A nigralis sejthalál mechanizmusa Parkinson-kórban 6. Összegzés 7. Irodalom 2 l. Bevezetés James Parkinson, a londoni East Enden működő 62 éves háziorvos 1817-ben monográfiát írt Tanulmány a reszkető bénultakról (Essay on the Shaking Palsy) címmel. (1) Az ő nyomán vált ismertté a paralysis agitans (reszkető bénulás) elnevezés, és az az alapvető elgondolás, hogy a betegséget az alsó agytörzsi- vagy

felső gerincvelői régiókban lévő laesio okozza. Parkinson műve az orvosi irodalom klasszikusává vált: több, mit 180 éve áll mindaz, amit a betegség kialakulásáról, tüneteiről és következményeiről leírt. A betegség tehát joggal viseli nevét, habár első formális leírója nem ő, hanem Boissier de Sauveges volt, aki scelotyrbe festinansnak (gyorsuló járás) nevezte el. (2) Sőt, nagy valószínűséggel az ősi indiai ayurveda medicinában kampavata néven szereplő betegség, melyet tremor és akinesia jellemzett, nem más volt, mint a Parkinson-kór. (3) A Parkinson-kór máig ismeretlen eredetű, idiopathias betegség. A fő klinikai tünetek közé tartozik a nyugalmi tremor, izomrigiditás, bradykinesia és akinesia, valamint − a betegség későbbi stádiumában − tartási instabilitás. A motoros alaptünetek mellett autonóm (kenőcsös arc, seborrhea, nyálcsorgás, verejtékezési rohamok, orthostaticus hypotonia, vizelettartási zavar,

obstipatio), illetve psyches tünetek (depressio, subcorticalis dementia) individualis megjelenése is megfigyelhető. Parkinson-kórra utal két tünet megléte a motoros alaptünetek közül. Az ún prospectív diagnosztikai kritériumok, mint például a gyakori nyugalmi tremor vagy a levodopa kezelés hatékonysága megerősítik a diagnózist. (4) Ennek ellenére a félrediagnosztizált, illetve fel nem ismert esetek száma jelentős. (5) A betegség agyi pathológiai képét a substantia nigra pars compacta degeneratiója, a melaninpigment tartalmú dopaminerg neuronok számbeli csökkenése és a maradék nigralis neuronokban kimutatható ún. Lewy-testek jelenléte jellemzi. Lewy 1912-ben írta le ezeket a cytoplasmaticus, eosinophil zárványokat, melyek megtalálhatók a Parkinson-kóros betegek substantia 3 nigrájában, hypothalamusában, hippocampusában, gastrointestinalis tractusában és néha cortexében is. (6) Jelenleg több olyan ok is ismert, mely a

Parkinson-kór kialakulásához vezet, de függetlenül a kiváltó októl, az eredmény mindig a substantia nigra degeneratiója. Mai ismereteink szerint szerepe lehet a pathogenesisben az oxidatív stressznek, a mitokondriális diszfunkciónak, az excitotoxicitásnak, a gyulladásnak, a glia eredetű faktoroknak, illetve a substanta nigra pars compacta dopaminerg sejtjeinek feltételezhetően apoptoticus halálának. (2) Miért választottam ezt a témát? Több oka is van. Egyrészt a Parkinson-kór gyakori neurodegeneratív betegség (ld. 2 fejezet), amely nemcsak a betegek életminőséget rontja, hanem élettartamukat is megrövidíti; másrészt, annak ellenére, hogy ma már rengeteg ismerettel rendelkezünk, a betegség teljesen egészében még mindig nem ismert, tehát érdemes vele foglalkozni; harmadrészt, sajnos a betegség a családomban is előfordul: a nagybátyámról tavaly derült ki, hogy Parkinson-kóros. 2. Parkinson-kór epidemiológiája, és

jelentősége A Parkinson-kór az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség. (7) A legszorosabb korreláció az életkorral mutatható ki: a 65 és 90 év közötti korosztályban a Parkinson-kór gyakorisága exponenciálisan növekszik. Becslések szerint 65 év felett a népesség 3%-a szenved a betegségben, míg az átlagpopulációnak csak a 3‰-e érintett. (8) Ez, csak az USA-ban fél millió beteget jelent. (9) A Parkinson-kór az összes etnikai csoportban megtalálható. A legkisebb gyakoriság az ázsiaiak és az afrikai feketék, míg a legnagyobb a fehérek között van. Az amerikai feketékben jóval gyakoribb a kór, mint az afrikai feketékben. A nemek tekintetében közel azonos az arány, esetleg egy kicsivel több a férfi betegek száma. (10, 11) A kórban szenvedők között a dementia 6,6-szor, (12) a mortalitás 2-5-ször magasabb, mint a hasonló 4 korú kontroll csoportokban, (13) Mindez az életminőség jelentős

romlását és az élettartam rövidülését eredményezi. Sőt mi több, a korfüggő betegségek − mint amilyen a Parkinson-kór is − a fejlett országokban megfigyelhető átlagéletkor-kitolódással egyre inkább előtérbe kerülnek. (14) Ezen a gondolatmeneten alapszik az az előrejelzés, mely szerint 2040-re a neurodegeneratív betegségek a második leggyakoribb halálokká lépnek elő az idősek körében, leelőzve ezzel a jelenlegi második daganatos megbetegedéseket. (15) Ha ehhez hozzávesszük, hogy a Parkinson-kór csak Amerikában mintegy 20 billió $ éves szociális többletköltséget eredményez (9), akkor belátható, hogy a Parkinson-kór mekkora horderejű problémát jelent. 3. Parkinson-kór etiológiája A Parkinson-kór kisebb részét az örökletes formák képezik. A genetikai faktorok szerepét a korai tanulmányok még kizárták, mivel nem találtak magasabb konkordanciát a homozigóta ikrek között, mint a dizigóták

között. (16) Az utóbbi idők ikertanulmányai azonban magas konkordanciáról számoltak be olyan homozigóta ikerpárok esetében, ahol az egyik testvér fiatal korban kialakuló Parkinson-kórban szenved. (17) Számos tanulmány foglalkozik a betegség családi halmozódásával. A legtöbb azt támasztja alá, hogy a Parkinson-kór kialakulásának valószínűsége 2-3-szorosára nőtt az első generációban. Az már bizonyos, hogy az életkor mellett a családi halmozódás is komoly rizikó faktor (18), annak ellenére a világon az esetek többsége mégis sporadicus előfordulást mutat. 3.1 Örökletes Parkinson-kór Néhány érintett családnál a kór tisztán autosomális domináns öröklődést mutat. Ilyen volt az Amerikában és Itáliában szétszóródott, olasz Contursi család, melynek több, mint 60 tagjában diagnosztizáltak Parkinson-kórt. A betegek a 5 jellegzetes tüneteket hordozták, kimutatták bennük a Lewy-testeket, és jól reagáltak a

levodopa kezelésre. Azonban − ellentétben a sporadicusan előforduló típussal − a betegség fiatalabb életkorban (átlagosan 46 éves kor körül) manifesztálódót és agresszívebb lefolyású volt. (19) Hasonló Parkinson-kóros halmozódást mutattak ki három kisebb görög és egy német származású családban is. (20, 21) Mind az öt esetben kromoszóma q21-q23 sikerült azonosítani egy gén defektusát a 4. locusán, mely defektus kapcsolatba hozható a Parkinson-kór átörökítésével ebben az esetben.(22) A mutáció során a régió által kódolt protein (ún. α-synuclein) aminosav sorrendjében változás történik: az olasz és görög családokban az 53-as pozíciójú Alanint egy Threonin (Ala53Thr), (20) míg a német családban a 30-as pozíciójú Alanint egy Prolin (Ala30Pro) váltja fel. (21) Az α-synuclein egy 14 kDa tömegű, savas jellegű protein. A fehérjét először patkányagyban található presynapticus proteinként fedezték

fel. Később Alzheimer-kóros betegek agyából is sikerült izolálni, mint a senilis plakkok nonamyloid komponensének (NAC) precursor fehérjéjét. (23) Az α-synuclein főleg a bulbus- és tractus olfactoriusban, a hypothalamusban és a substantia nigrában fordul elő. (24) A protein bár natívan elongált molekula, in vitro önaggregációra, és amyloid fibrillumalkotásra képes. A mutáció során létrejött, Ala53Thr, illetve Ala30Pro csere a fehérje olyan régiójára esik, amely eredetileg α-helikális szerkezetű, és β-lemezekkel kapcsolódik. A mutációval az α-helikális rész is β-lemezzé válik Ez a konformációváltozás egyrészt csökkenti az α-synuclein solubilitását, kedvezve ezzel az aggregációnak; másrészt a megváltozott protein struktúrabeli változást is szenvedett, mely hajlamosabbá tette az önaggregációra. (25) Ennek köszönhetően aggregálódnak az α-synuclein molekulák, és amyloid-szerű, nehezen lebontható struktúrákat

hoznak létre. Ilyen aggregátumok a Lewy-testek, melyekből ugyancsak kimutatták az α-synucleint. (22) 6 A proteint olyan Parkinson-kóros betegek Lewy-testjeiből is izolálták, akik a fent említett génmutációt nem hordozták. (25) Ez is az alfa-synuclein patomechanizmusban játszott központi szerepét bizonyítja. Ebben az esetben (α-synuclein van a Lewy-testekben, de génmutáció nincs) valamilyen külső vagy belső környezeti tényező (pl.: oxidatív stressz, vagy különféle toxinok) hatására tekeredik fel, majd aggregálódik a molekula. Viszont még mindig kérdéses, hogy az α-synuclein gén mutációja miért, és hogyan vezethet a Parkinson-kór kifejlődéséhez emberben. Érdekes, hogy számos madár és halfajban a mutáns forma homológja az állatok szervezetének természetes alkotóeleme. Ilyen homológ például az ún synelfin, amely fontos szerepet játszik a kanári énektanulási folyamatában. (23) Egy másik, 94 kaukázusi családot

vizsgáló tanulmány azonban nem mutatott ki semmilyen kapcsolatot a Parkinson-kór és a 4q21-q23 gén között. A szerzők szerint a Parkinson-kórt genetikai heterogenitás jellemzi, és a fent említett családokban előforduló hibás régió a Parkinson-kór csak egy ritka, autoszomális domináns fajtájában fordul elő (26) Ebben a tanulmányban nem találtam utalást arra vonatkozólag, hogy a kaukázusi betegekben megtalálhatóak voltak-e a Lewy-testek. Abban az esetben, ha igen, akkor szerintem a szerzők állítása megcáfolható, hiszen az α-synuclein mutációját okozhatták akár külső tényezők is. Sőt, az a tény, hogy a családok mind egy földrajzi helyről valóak, alá is támaszthatja egy esetleges környezeti faktor szerepét. A 2. illetve a 17 kromoszómán is találtak olyan mutálódott régiókat, melyekre nézve a 4. kromoszómához hasonlóan, szintén bebizonyosodott a Parkinson-kór autosomalis domináns öröklődésével való kapcsolat. (22)

Az autoszomális recesszív juvenilis parkinsonizmust (ARJP) először Japánban írták le. Az ARJP monogénes formájú Parkinson-kór, melyet a tipikus tünetek mellett a levodopa kezelésre adott kiváló válasz, a korai kialakulás (40 éves kor előtt), a betegségre oly jellemző nigralis degeneratio és furcsa módon a Lewy-testek hiánya jellemez. (27) A 6q252-q27 régió bizonyult az ARJP gén 7 locusának (PARK2). Az ARJP gén tartalmazza szuperoxid-diszmutázt kódoló SOD2 locust is. (28) Hasonló PARK2-kapcsolt családokat találtak Amerikában, Európában, a Közel-Keleten és Észak-Afrikában is. (29, 30) Végezetül vizsgálták az esetleges mitokondriális örökítés szerepét a Parkinson-kór kialakulásában. Azokban a családokban, amelyekben az anya volt a Parkinson-kóros, a gyermekekben hamarább alakult ki a kór; míg amelyekben az apa volt a beteg, a gyermekekben az apával hasonló életkorban jelent meg . Mindezekből arra következtethetünk,

hogy a Parkinson-kór legalább egy kis részében az abnormális mitochondriális (anyai) DNS öröklésének szerepe lehet. (31) 3.2 Sporadicus Parkinson-kór A sporadicusan előforduló eseteknél ezidáig nem sikerült kimutatni az α-synuclein gén mutációját, illetve a betegséggel kapcsolatba hozható egyéb jelentős genetikai abnormalitást. Ez viszont nem jelenti azt, hogy nem is létezik Mai ismereteink szerint bizonyos genetikai komponensek fokozzák a dopamin-tartalmú neuronok sérülékenységét egy, vagy több − önmagában valószínűleg ártalmatlan − környezeti faktorral szemben. Ez a “kettős találat hipotézis”, mely szerint a betegség kialakulásához a genetikailag determinált fogékonyság egyéb genetikai abnormalitással és/vagy különböző környezeti toxin expozíciójával való kombinációja szükséges. (24, 32) A genetikai és környezeti tényezők aránya az egyes betegekben eltérő. Azt, hogy van-e össszefüggés az életkor és

a tényezők aránya között, az USA Veteran Twin Study-ban résztvevő, a II. világháborút túlélt, amerikai ikrek tanulmányozásával vizsgálták. 1992-ben 20000 túlélőből 193 Parkinson-kórban szenvedőt regisztráltak. Parkinson-kóros betegeket vizsgálva egy környezeti faktor, mint a betegség egy lehetséges kóroki tényezője, került előtérbe. A betegek átlag életkora 64 év volt. A kutatás arra irányult, hogy kimutatható-e hasonlóság a 8 betegséget illetően mono- és dizygota ikrek között. Amennyiben igen, az erősen ellentmond a sporadicus előfordulású Parkinson-kór feltételezett öröklődő komponensének. A monozygotáknál a kór emelkedett incidenciáját várták a dizygotákhoz viszonyítva, amennyiben kórokként egyedül a genetikai tényezőt vették alapul. A mono-dizygota arány 139 lett Csak az 50 éves kor utáni betegség-manifesztációt alapul véve az eredmény 1.02- re csökkent, azaz 50 év felett a

genetikai tényezők nem játszhatnak elsődleges kóroki szerepet a sporadicus Parkinson-kór kialakításában. Viszont az 50 év alatti betegségfellépésnél az arány 6.0 lett a monozygoták javára, ami itt a genetikai befolyásoltság jóval nagyobb szerepére. (33) Általánosságban tehát elmondható, hogy a sporadicus Parkinson-kór kialakításában az 50 év feletti manifesztációnál a genetikai tényezők nem játszhatnak elsődleges kóroki szerepet, míg az 50 év alatti betegségfellépésnél a genetikai befolyásoltság jóval nagyobb A legtöbb xenobioticum (szervezetre toxicus hatással bíró anyag) lebontása két fő detoxifikációs lépésből áll. Az első az aktiváció fázisa, melynek során az aktivált xenobioticum alkalmassá válik a következő lépésre, azaz a konjugációra. A konjugáció során képződött termék (a legtöbb esetben) az emberi szervezetre nem mérgező, és vesén keresztül könnyen kiválaszthatóvá válik. (34)

Amennyiben a detoxifikációs rendszer (pl.: citokróm P450 enzimkomplex) valamilyen zavart szenved, az könnyen belátható okoknál fogva a sejt toxinokkal szembeni ellenálló képességének csökkenését, és a sejt pusztulását okozza. A “kettős találat hipotézis”-re jó példa a citokróm P450 enzimkomplex CYP2D6 allélját érintő defektusa. A CYP2D6 gén kódolja a komplex egyik enzimét, a debrisoquine 4-hidroxilázt. Amennyiben ez a defektus egy, a konjugációs fázisában szerepet játszó enzim alléljának hibájával együtt fordul elő, úgy a Parkinson-kór kifejlődésének esélye nagyobb, mintha a két defektus csak önmagában lenne. (33, 35) Azonban a fiatal korban kialakuló Parkinson-kórban a debrisoquine metabolizmus defektusa nem játszik szerepet. (36) 9 Nem olyan régen derült fény egy újabb konjugációs enzim, az N-acetil transzferáz mutáns formájának a Parkinson-kór kialakításában játszott szerepére. A kóros enzim

működése során nigralis degeneratiót eredményezett. (37, 38) Egy szelektíven a substantia (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin) nigrára ható felfedezése toxin, az segített MPTP annak felismerésében, hogy miként képes egy exogen toxikus anyag Parkinson-szerű tüneteket létrehozni. Az MPTP-ről először 1982-ben lehetett hallani: 4 kaliforniai drogfogyasztó egy “újfajta” heroin kipróbálása után Parkinson-kóros lett. (39) Mint kiderült, az egyikük MPPP-t (1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidin), egy phetidin struktúrát állított elő, és valószínűleg véletlenül megmelegítette azt, ami így MPTP-re bomlott. (40, 41) Szerencsére az eset óta egyetlen egyszer sem találtak utcai drogokban MPTP-t, vagy MPPP-t. Az MPTP-t a monoaminoxidáz (MAO) nagy affinitással alakítja át 1-metil-4-fenilpiridinné (MPP+), amely a mitokondriális NADH dehidrogenázzal interakcióba lépve hidroxil szabadgyökök termeléséhez vezet. (2) Az MPTP

igazi jelentőségét a kutatások adják: az ezzel beoltott állatokon könnyen tanulmányozhatjuk a Parkinson-kórt. Már számos régebbi tanulmány is beszámolt arról, hogy a vidéki élet, földművelés, növény illetve rovarirtó szerek használata, kútvíz fogyasztása növeli a kór kialakulásának kockázatát. (42, 43, 44) Sőt, egyes Parkinson-kóros beteg agyából különféle növény-, illetve rovarirtószer-alkotórészt mutattak ki. (34) Egy tavalyi tanulmány is górcső alá vette különböző vegyszereket, és kimutatta, hogy a háztartásban, kertben használt gyomirtók és rovarirtók hosszú expozíciója szignifikánsan növeli a Parkinson-kór kialakulásának veszélyét. A gombairtók esetében nem talált ilyen hatást. (45) Ezen faktorokat illetően sem lehet azonban általános következtetéseket levonni a betegség kórokát vizsgálva. Alternatívaként merül fel a toxinokat tekintve, hogy a dopamin metabolizmusa során, illetve egyéb

metabolikus úton, számos endogén toxin képződik a szervezetben, melyek hasonlóképp Parkinson-kórt indukálhatnak az arra fogékony egyénekben. (46) Ennek az ad jelentőséget, hogy a Parkinson-kór 10 kezelésében használt levodopa a metabolizmusa során dopaminná alakul, ezzel pedig tovább gyorsítja a substantia nigra pars compacta sejtjeinek halálát. (47) (részletesen ld. 41 fejezetben) Egy Hollandiában folytatott vizsgálat arról számolt be, hogy a Parkinson-kóros betegek körében jóval alacsonyabb az E-vitamin bevitel. (48) Szerencsére találtak olyan faktorokat is, melyek csökkentik a Parkinson-kór rizikóját: ezek − meglepő módon − a dohányzás (49, 50) és a kávéfogyasztás. (51, 52) Lehet azonban, hogy a dohányzás csak a Parkinson-kór juvenilis formájában csökkenti a kockázatot. 4. A Parkinson-kór pathogenesise Bármi is legyen a kiváltó ok, genetikai defektus, környezeti károsító ágens, vagy ezek kombinációja, a

végeredmény minden esetben a pigmenttartalmú agytörzsi katekolaminerg neuronok destrukciója, ezen belül is különösen a substantia nigra pars compacta állomány dopaminerg neuronjainak károsodása. A beindított kaszkád mechanizmusok révén következik be a sejt halála, ilyen az oxidatív stressz (38), a mitokondriális diszfunkció (53, 54), a túlzott mértékű NO termelődéssel járó excitotoxicitás (55), a glia és gyulladási folyamatok (56). Mára általánosan elfogadott álláspont, hogy mindezen mechanizmusok felelősek a nigralis dopaminerg neuronok apoptoticus pusztulásáért. (37, 57) 4.1 Az oxidatív stressz szerepe a nigralis neurondegeneratióban A substantia nigra pars compacta különösen érzékeny az oxidációs folyamatokra. A dopaminerg neuronokban a dopamin metabolizmusa létrejöhet enzimatikus úton monoaminoxidáz (MAO) enzim közreműködésével, illetve autooxidáció során egyaránt. (38, 58) 11 b.) dopamin oxidáció enzimatikus

úton Dopamin + O 2 + H 2 O MAO   3,4 dihdroxifenil-acetaldehid + NH 3 + H 2 O 2 a.) dopamin autooxidáció Dopamin + O 2 SQ• + •O 2 − + H+ Dopamin + •O 2 + 2H+ SQ•+ H 2 O 2 Mindkét reakció végén hidrogénperoxid (H 2 O 2 ) képződik. A H 2 O 2 eliminációt a redukált glutation (GSH) végzi, ahol is a glutation a folyamatban oxidálódik (GSSG). A reakcióT a glutation peroxidáz (GPX) katalizálja Az oxidált glutationt a glutation reduktáz (GRD) NADPH felhasználásával redukálja, így az ismét részt vehet a H 2 O 2 eliminációban. H 2 O 2 + 2GSH GPX   GSSG + 2H 2 O + GSSG + NADPH + H+ GRD   2GSH + NADP A H 2 O 2 vassal reagálva citotoxikus hidroxilgyökök termelődéséhez, és a Fe2+ / Fe3+ arány megfordulásához (2 : 1 1 : 2) vezet. H 2 O 2 + Fe2+ OH• + OH − + Fe3+ (Fenton-reakció) A szuperoxid gyökök a NO-dal reagálva nagyon agresszív, toxikus peroxinitrit gyököket képeznek. A neuromelanin a dopaminerg

neuronokban képes a ferriion (Fe3+) megkötésére, illetve redukálni azt reaktív ferroionná (Fe2+), így mintegy táplálja a Fenton-reakciót. Mivel a substantia nigra pars compacta nagyobb mennyiségben tartalmaz dopamint, neuromelanint és vasat, így igen vulnerábilis a neurodegeneratív folyamatokra nézve. (38, 58) Habár az a XX. század eleje óta köztudott, hogy a Parkinson-kórban 12 szenvedő betegek substantia nigra állományában jóval kevesebb dopaminerg neuront találunk az egészségesekéhez viszonyítva, az csak az elmúlt húsz év kutatásai során vált nyilvánvalóvá, hogy a betegség nem érinti általánosságban az összes dopaminerg neuront. A mesostriatalis dopamintartalmú sejtek például jóval inkább érintettek a betegség szempontjából, mint a mesolimbicus struktúrák (ventralis tegmentalis régió). Vizsgálatok kimutatták, hogy a veszteség a substantia nigra pars compactában a legnagyobb arányú (76%), ennél kevesebb a

ventralis részben (55%), illetve a peri- és retrorubralis régióban (31%), a legkisebb pedig a centrális szürkeállományban (3%). A neuronok szelektív pusztulása a substantia nigra pars compacta állományán belül is megfigyelhető. A ventrolateralis rétegben nagyobb a veszteség a dorsalishoz viszonyítva. (35) Ez az eloszlás jól korrelál a dopamin transzporter mRNS-ének expressziójával és a Lewy-testek eloszlásával. (59) A neurodegeneratív folyamatoknak inkább kitett sejtekben, az ellenállóbb sejtekkel ellentétben kevesebb kálciumkötő fehérjét találtak. Ilyenek a parvalbumin, calbindin és calretinin. Fő funkciójuk a sejten belüli kálciumtárolás, kálciumtranszport és különféle enzimek regulációja. Parkinson-kóros betegekben a substantia nigra azon régióiban találták a legnagyobb neuronveszteséget, ahol a legkisebb arányban voltak jelen a calbindin tartalmú striatonigralis idegrost végződések. Ez azt jelenti, hogy ezen protektív

tényezők hiánya is hozzájárul a dopaminerg neuronok vulnerabilitásának növekedéséhez. (30) Hasonlóan járul hozzá a protektív szuperoxid diszmutáz (SOD) mutációja az egerek neurondegeneratiójához. A SOD mutáns állatokban a kis dózisban adagolt MPTP hatására nigralis dageneratio, és következményes parkinsonismus alakult ki. (37) A SOD-1 (szuperoxid diszmutáz) egy cytoplasmaprotein, ami egyaránt megtalálható neuronokban és egyéb sejtekben is a központi idegrendszerben. Az enzim fő funkciója a szuperoxid gyökök clearence az alábbi kémiai reakción keresztül: 13 2O 2 • −+ 2H+ SOD   H 2 O 2 + O 2 A SOD-1 mutáns állatokban az enzim felezési ideje rövidül, és csökken a gyökclearence enzimatikus kapacitása, ám a mutáció egyedül mégsem vezet neurondegeneratióhoz: oxidatív stressz nélkül a motoros diszfunkció következményes tünetei nem fejlődnek ki (“kettős találat hipotézis”). (38, 61) A

Fenton-reakcióban képződő hidroxilgyök, a dopamin autooxidáció során keletkező szuperoxid gyökök, reaktív quinonok és semiquinonok, illetve a peroxinitrit gyökök számos, a sejt normális működéséhez létfontosságú molekulát (lipideket, proteineket, DNS-t) károsítanak peroxidáció révén. A folyamat eredménye neurondegeneratio. Számos postmortem Parkinsonos agyállományból vett substantia nigrában mutattak ki nagyobb mennyiségben malondialdehidet és hidroperoxidot a lipidperoxidáció, karbonilproteineket az oxidált proteinek, és 8-hidroxi-2-deoxiguanezint a degradálódott DNS bizonyítékául. Ezeken kívül nagyobb vastartalom ferritinemelkedés nélkül, csökkent redukált, ám nem változott oxidált glutationérték, és emelkedett γ-glutamil transzpeptidáz aktivitás jellemezte a vizsgált állományokat. (1táblázat) Agyi régió Kontroll érték %-a Antioxidánsok/antioxiáns enzimek Glutation ↓40 GSH Substantia nigra GSSG

Substantia nigra ↓46 NSC Glutamil transzpeptidáz Substantia nigra ↑76 Glutation peroxidáz Substantia nigra ↓61 Kataláz Substantia nigra ↓36 Putamen ↓33 Substantia nigra ↑33 Substantia nigra ↑77 Szuperoxid diszmutáz Vashomeosztázis Teljes vas 14 Ferro (II) / ferri (III) arány Substantia nigra ↑20 globus pallidus ↓57 Substantia nigra ↑29 Többszörösen telítetlen zsírsavak Substantia nigra ↓15 Tiobarbiturát-reaktív anyagok Substantia nigra ↑35 Substantia nigra ↑38 Putamen ↑50 Nucleus caudatus ↑75 Ferritin Lipid peroxidáció DNS károsodás 8-hidroxi-2’-deoxi-guanozin NSZV nincs szignifikáns változás (átvéve és módosítva Gerlachtól és Riederertől, 1996) 1. táblázat: Post mortem vizsgálatok bizonyítják az oxidatív stressz létét a Parkinson-kórban A γ-glutamil transzpeptidáz enzim funkciója még nem teljesen tisztázott, bár valószínű, hogy részt vesz a GSH-t alkotó peptidek

transzlokációjában, illetve lebontásában. Az oxidatív stressz meglétét és beindult oxidatív károsodási folyamatokat jelez a túlzott mértékű vasfelszaporodás, és a csökkent GSH mennyisége a Parkinsonos substantia nigra állományában. (61, 62) Amennyiben a Parkinson-kórt az oxidatív stressz felől próbáljuk megközelíteni, több neuroprotectív terápiás megoldás is felvetődik, mint például szabadgyökfogók, glutation fokozó ágensek, vaskelátorok vagy a dopamin oxdatív metabolizmusát gátló szerek alkalmazása. Kutatták az E-vitamin (alfa-tocopherol), mint lényeges szabadgyökfogó antioxidáns, illetve a selegilin (Deprenyl, Jumex), relatíve szelektív MAO-B inhibitor, hatását Parkinsonos betegeken (DATATOP, 1987). (61, 63, 64) A 2,000 IV dózisban, per os alkalmazott E-vitamin nem bizonyult hatásosnak a Parkinson-kór kezelésében, ellentétben viszont a selegilinnel, aminek használata során kimutathatóan 15 csökkent a betegség

kifejlődésének mértéke, illetve a tünetek progressziója. Ennek ellenére nem állítható fel korreláció a gyógyszer tapasztalt klinikai, és a feltételezett neuroprotectív hatása között, sőt a selegilin neuroprotectióban játszott szerepe mindmáig vitatható. (22) További kísérletek folynak egyéb antioxidánsok hatását vizsgálva ugyanazt a hipotézist véve alapul, miszerint Parkinson-kórban a substantia nigra az oxidatív stressz állapotában van, és a különféle oxidációs folyamatok eredménye a nigralis sejtek oxidatív károsodása. Pár évvel ezelőtt érdekes felfedezésre jutottak: in vitro, exogen alkalmazott levodopa, ami már 30 éve a Parkinson-kór terápiájának egyik kulcsfontosságú gyógyszere, oxidatívan metabolizálódik, és apoptosist indukál a dopaminerg neuronokban. Maga a dopamin is, a levodopához hasonlóan, toxikusnak bizonyult in vitro szövetktultúrában vizsgálva. (28) Bár a levodopa toxicitása in vivo,

hosszútávú alkalmazása során nem bizonyosodott be, a még túlélt nigralis dopaminerg neuronokra kifejtett apoptoticus hatás miatt igyekeznek a levodopa alkalmazásának kezdeti időpontját minél inkább kitolni. Amíg a tünetek engedik, alternatív szerként használhatók a dopamin agonisták (pramipexol, pergolid, ropinirol, apomorphin), A dopamin agonisták ugyanis nem mennek keresztül az oxidatív metabolizmus folyamatán. A nigrostriatalis pálya megkerülésével, annak állapotától függetlenül direkt hatnak a dopamin receptorokon, ezért pedig joggal feltételezhető a dopaminerg neuronokra gyakorolt protektív hatásuk. (4, 58) 4.2 A mitokondriális diszfunkció szerepe a nigralis neurondegeneratióban A mitokondriumok olyan intracelluláris sejtorganellumok, melyek oxigén felhasználásával ATP-t termelnek. A tüdő által felvett O 2 több, mint 90%-át a mitokondriumok hasznosítják, amiből következik, hogy itt az oxidatív szabadgyökök okozta

károsodás kockázata is igen magas. (53) A sejt metabolikus aktivitását a celluláris mitokondrium denzitás tükrözi. Az idegsejteknek, a szívizomsejthez hasonlóan például igen magas a mitokondrium denzitása. (54) Az 16 ATP molekula a mitokondrium belső membránjában elhelyezkedő elektrontranszportlánc révén keletkezik. A láncot öt protein-enzim komplex (I-V) alkotja. Az ADP-ATP átalakításáért az V, míg a felszabaduló protonok kijuttatásáért a külső és belső membrán közötti térbe az I-III-IV komplexek felelősek. A protonok transzportjával fennmarad a megfelelő membránpotenciál Az enzimkomplexek meghatározott számú proteinből, ún. alegységből állnak, melyek egy részét a mitokondriális DNS kódolja. (65) Az öt közül is a komplex I a legösszetettebb, több mint 40 alegységből épül fel. (53) A Parkinson-kórban szenvedők substantia nigra állományában szelektíven e komplex aktivitásbeli csökkenését tapasztalták.

(66) Ez átlagban 30-40%-os csökkenést jelent, miáltal károsodik a protonpumpafunkció, következésképpen lecsökken a mitokondrium membránpotenciálja, és így a sejt apoptosisra nézve vulnerábilissá válik. (38) A Parkinsonos agy mitokondriális genomjának számos abnormalitását fedezték már fel. Értékelés szempontjából nehéz őket úgy értelmezni, mint a betegség feltételezett kóroki tényezőit, mivel hasonló változásokat tapasztaltak a genomban az öregedéssel kapcsolatos vizsgálatok során is. (53) A Parkinson-kórra való hajlam mitokondrium általi öröklődésének kérdése a vérlemezek mitokondrium funkciójának vizsgálatakor merült fel. (54) Általánosan elfogadott, hogy a komplex I. aktivitása a Parkinson-kóros betegek vérlemezkéiben is csökkent. Ez a felfedezés mutatott rá arra a fontos tényre, hogy a Parkinson-kóros betegekben talált mitokondriális defektus generalizált defektus, és nem korlátozódik csupán az agy

területére. Fontos kérdés, hogy vajon a mitokondriális komplex I funkcióbeli változásai öröklettek, vagy szerzettek-e. Swerdlownak és munkatársainak sikerült bizonyítékot találni egy gyakori, és genetikailag megalapozott mitokondriális diszfunkcióra. Kisérletükben módosított sejteket, ún cybrideket alkalmaztak. Ezekben a sejtekben a kromoszómális DNS normális egyénből, míg a mitokondriális DNS betegből származott. Ezekben a sejtekben a komplex I aktivitása 20%-os csökkenést mutatott. Ennek megfelelően fokozódott az oxigéngyökök termelése, illetve a sejt érzékenyebb lett MPP+ iránt. (67) 17 Ezek az eredmények utalhatnak egyrészt a mitokondriális DNS öröklött defektusára, másrészt endogén vagy exogén tényezők okozta szerzett rendellenességre is. (37, 54, 65) A komplex I mellett az α-ketoglutarát dehidrogenáz komplex (KGDHC) aktivitásbeli csökkenése is megfigyelhető a Parkinsonos substantia nigrában. (21,29) Az enzim

a Szent-Györgyi-Krebs ciklus egyik fő katalizátor molekulája. α-ketoglutarátból a KGDHC enzim segítségével NAD+ felhasználásával keletkezik szukcinát (3. ábra), ami pedig a mitokondriális komplex II enzimrendszer elektrondonorjaként funkcionál. A szukcinát mennyiségének lecsökkenése, a KGDHC működésének redukciója folytán, veszélyezteti a megfelelő, komplex II-n keresztüli elektrontranszportot. A KGDHC-t 3 enzim alkotja: E1 (α-ketoglutarát dekarboxiláz); E2 (dihidrolipoil transzszukciniláz); E3 (dihidrolipoil dehidrogenáz). A három enzim közül az E2 komponens a komplex kulcsenzime. (53) Megállapították , hogy az E2 enzimet kódoló, meghatározott helyen lévő, 2 allélra vizsgált gén polymorphismusa genetikai rizikófaktor lehet a Parkinson-kór tekintetében. (53, 55) Amennyiben a komplex I. és a KGDHC aktivitás csökkenése együtt fordul elő, még inkább nő a neurondegeneratio kialakulásának esélye a megváltozott

mitokondriális energia metabolizmus, illetve a "gyenge excitotoxicitas útján. A substantia nigra glutamáterg neuronjai ún. N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokat tartalmaznak. (68) A glutamáterg neuronok pedig a nucleus subthalamicusból és a cortexből származnak. A receptor aktivációjával kalcium áramlik a sejtbe, ami az idegsejt eredetű nitrátoxid szintáz (NOS) ativálódasát eredményezi. Az enzim működése során NO képződik, ami pedig a szuperoxid gyökökkel direkt reakcióba lépve peroxinitritet képez. A sejthalál mediátoraként is ismert peroxinitrit proteint, lipidet, DNS-t oxidál, illetve a tirozin nitrációját hozza létre, ami viszont számos enzim aktivitásának károsodását eredményezi. Végső soron tehát a sejt elpusztul (37, 55) Amennyiben a sejtmembrán potenciálja lecsökken a szokásos -90 mV-ról -60 - -30 mV-ra, azaz a 18 membrán depolarizálódik, a feszűltségfüggő Mg blokk alól felszabadul az NMDA receptor,

ami perzisztáló receptoraktiválódáshoz vezet. Ez végül a már említett mechanizmusokon keresztül, ugyancsak a sejt halálát okozza. Az oxidatív foszforilációt redukáló komplex I enzimrendszer aktivitáscsökkenése is parciális neuronalis depolarizációt és sejtdegenerációt eredményezhet, még extracelluláris glutamátkoncentráció növekedés hiányában is. E teória szerint tehát a komplex I defektusa miatt károsodott energia metabolizmus, illetve az α-ketoglutarát dehidrogenáz defektusa együttesen vezet az ATP-dependens Mg blokád gyengüléséhez az NMDA receptoron, amivel így kalcium áramlik a sejtbe és a mitokondriumba. A kalcium báramlásával pedig a sejt fogékonyabb lesz az excitotoxicitásra. (55) Bizonyítva a NO szerepét a Parkinson-kórban, a NOS-ra inaktivált mutáns egérnek striatalisan beinjektált MPP− adása után Beal és kollégái (55) azt tapasztalták, hogy az egér rezisztens az exotoxinra, illetve az MPTP

excitotoxicitásra. Bebizonyosodott, hogy a NOS inhibítorok akadályozzák mind a glutamát excitotoxicitást, mind az MPTP neurotoxicitást. Ezen eredmények mellett emelkedett nitrotirozinszintet találtak a Parkinsonos substantia nigraban, elsődlegesen a Lewy-testekre lokalizáltan. (38) Egy másik csoport a NOS aktivitást vizsgálta kezelt, kezeletlen Parkinson-kóros, illetve hasonló korú kontroll egyének polymorphonuclearis leukocytáiban. Az enzimaktivitást a sejt nitrittartalmának (NO metabolit) mérése alapján határozták meg. A Parkinsonos betegek leukocytáiban amelkedett NOS aktivitást, a plazmában és vérlemezkékben azonban az érték nem nőtt. Felmerül a kérdés, hogy vajon a NOS növekedése a Parkinsonos betegekben genetikailag determinált-e, vagy pedig a genetikai kontrollban bekövetkező változás során jön létre. A válasz egyelőre várat magára. (69) Mostanra egyre valószínűbbnek tűnik, hogy a mitokondrium fontos szerepet játszik az

apoptosis indukciójában, illetve az, hogy a mitokondriális funkcióban bekövetkező károsodás képes az apoptosis folyamatát beindítani. Ezen 19 feltevések azt sugallják, hogy egyes bioenergetikai ágensek, mint koenzim Q vagy kreatinin, gyógyszerek, melyek védenek a NOS képződés ellen (pl.: NOS inhibítorok), illetve a sejtbe, mitokondriumba Ca2+ beáramlást akadályozó anyagok neuroprotektívek lehetnek. (37) Figyelemreméltó az a megfigyelés, mely szerint a dopamin depléció hatására a nucleus subthalamicus felszabadul a gátlás alól, aminek növekedett glutamát kiáramlás a következménye.(70) A többlet glutamát pedig a nucleus subthalamicus által beidegzett területek excitotoxicus károsodását hozhatja létre. Ilyen régiók a globus pallidus pars interna, a substantia nigra pars reticularis, az agytörzs pedunculopontin magja, és nem utolsó sorban a substantia nigra pars compacta. Ezek szerint mindazon ágensek, illetve sebészeti

beavatkozások, melyek hatására gátlódik a nucleus subthalamicus glutamát felszabadulása, neuroprotektívek. 4.3 A gyulladás szerepe a nigralis neurondegeneratióban A Parkinson-kóros betegek substantia nigra pars compacta állományának pathológiai vizsgálatai során megfigyelték, hogy a központi idegrendszer macrophagjaiként ismert, aktivált microglia sejtek HLA-DR antigéneket expresszálnak. (56, 66) A HLA molekulák, vagy más néven sejtfelszíni histocompatibilitási komplexek (MHC), fő funkciója antigének prezentálása a Tsejteknek. Ennélfogva az MHC molekulák egyaránt fontos szerepet játszanak a celluláris és a humorális immunitás indukálásában. Az MHC géntermékek kémiai szerkezetük, szöveti eloszlásuk és funkciójuk alapján három fő kategóriába sorolhatók, melyek közül a gliasejt a II-es osztály HLA-DR subregióban kódolt antigénjét prezentálja. (71) Az aktivált microglia citokineket és NO-t (gyulladás mediátorok) termel,

mely anyagok felszaporodása oxidatív stressz és apoptosis létrejöttéhez vezet. A vizsgált substantia nigra pars compacták jelentős mennyiségben tartalmazták az alábbi citokineket: IL-1β, INFγ, TNFα. Ez a 20 vizsgálati eredmény világított rá a gyulladás Parkinson-kór pathogenesisében játszott esetleges szerepére. (72) A TNFalfa egy 17 kDA tömegű polypeptid, mely citokint a központi idegrendszerban az astrocyták, de mindenekelőtt a microgliasejtek szintetizálják. Parkinson-kóros betegekben ezen sejteken kivül a striatumban és a cerebrospinalis folyadékban is találtak nagyobb mennyiségű TNFα-t. A citokin membránreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A két típusban létező receptorból az 1-es típust mutatták ki az emberi dopaminerg nigra sejteken. In vitro dopaminerg neuron sejtkultúrában Hirsch és kollegái megfigyelték, hogy a TNF-α tranziens szabadgyök termelődést, az NFkB transzkripciós faktor nukleáris

transzlokációját és apoptosist indukál. Habár ez a kísérlet in vivo nem végezhető el, az a tény figyelemreméltó, miszerint a TNFα szint emelkedése a Parkinsonos nigrában 70-szeres nukleáris NFkB szint növekedéssel társult. Mindez azt sugallja, hogy egy ehhez hasonló mechanizmus vezethet a Parkinson-kóros betegekben a sejthalál bekövetkeztéhez. (72) Az aktivált microglia által termelt másik molekula, a NO, egy szabadgyök, mely az arginin-citrullin átalakulás során jön létre. A reakció kalcium aktiválta enzimje a már ismert NOS. (38) A NO szuperoxid gyökökkel lép reakcióba, mely folyamatban OH•, és az oxidáló ágens peroxinitrit (ONOO−) keletkezik. Az már ismert, hogy az excitotoxicitással társult sejtkárosodás NO-mediálta károsodás, ám felmerült, hogy a glia aktiváció ugyancsak kapcsolatban állhat az NO-vezérelte folyamattal. Nagyobb mennyiségben mutattak ki Parkinson-kóros SNc (substantia nigra pars compacta) gliasejtekben

NOS-t, felvetve annak lehetőségét, hogy ezen sejtek, mint NO forrás is szóba jöhetnek. (38) A glia szerepe a Parkinson-kórt illetően egyéb vizsgálatok alapján is felmerült. Például a GSH és komplex I aktivitásának csökkenését a substantia nigra homogenizátumban (kb. 30%) nem magyarázza egyedül a dopaminerg sejtveszteség, mivel a dopaminerg neuronok mennyisége az összes SNc sejt kb. 1- 21 2%-a. (38) Egy következő megfigyelés szerint a SNc gliasejt denzitása (271 sejt/mm2) a legkisebb az agy többi részéhez képest. Ez a szám a centrális szürkeállományban (ahol a dopamintartalmú neuronok megőrződnek) 694 sejt/mm2, míg a ventralis tegmentalis régióban (ahol viszont mérsékelt fokú dopaminerg neurondegeneratio figyelhető meg) 505 sejt/mm2. (71) Továbbá számos gliasejt tartalmaz egy antioxidáns enzimet, a glutation peroxidázt, aminek sejtbeli szintje és antioxidáns kapacitása a legkisebb a SNc-ban. Ez azt jelentheti, hogy a

substantia nigra pars compacta neuronjai relatíve hiányt szenvednek a szomszédos gliasejtek adta védelmi mechanizmusokban. (72) Valóban, meglehetősen jó korelláció állítható fel a Parkinsonos, dopaminerg, degenerálódó neuronok érzékenysége, illetve a melanintaralmuk, a neuronalis calbindin expresszió, a gliasejt denzitás és a glutation peroxidázt tartalmazó gliasejt denzitás közt. A SNc calbindin szegény régiókban találták a legnagyobb arányú dopaminerg neuronvesztést (76-98%). A calbindinben relatíve gazdagabb zónákban kisebb volt a veszteség, míg a legkisebb a substantia nigra dorsalis részében volt. Azon SNc régiók tehát, melyek a gliasejtek által a legkevésbé védettek az oxidatív stresszel szemben, a legérzékenyebbek a betegség tekintetében. Egy másik feltevés szerint a gliában létrejövő módosulások vezetnek neurondegeneratióhoz adott gyulladásos folyamaton keresztül (ld. aktivált microglia). (72) A glia jelentősége

a neurondegeneratióban felveti a kérdést, hogy egyes gyulladáscsökkentő szerek, vagy citokint-, illetve NO képződést szelektíven gátló anyagok esetleg védelmet nyújthatnak Parkinson-kórban a neuronok számára. (37) Az ellenkező oldalról nézve viszont több adat bizonyítja, hogy a gliasejtek ún. neurotrophicus faktorokat termelnek, melyek a dopaminerg neuronokat megvédik a helyi károsító hatásokkal szemben. (73) Állatokon (rágcsáló, főemlős), illetve szövetkultúrán végzett kísérletek eredményei szerint a faktorok neuroprotektív és neurorestoratív hatással bírnak a dopaminerg neuronokra. 22 Újabban kísérletek folynak a Parkinson-kóros betegekben faktort felszabadító szerekkel, illetve a faktor közvetlen agyba juttatásával. A glia eredetű neurotrophicus faktorral (GDNF) kapcsolatban már a klinikai vizsgálatokat is elkezdték. (37, 73) A GDNF kimutathatóan neuroprotektív és neurorestoratív is egyben a SNc dopaminerg

neuronokra nézve. A nigrostriatalis neurorestoratio jól korrelál a funkcionális javulással. Állatokon végzett kísérletekben a GDNF javította a bradykinesist, rigiditást, illetve a tartási instabilitást. (73) 5. A nigralis sejthalál mechanizmusa Parkinson-kórban Az eddig említett sejtkárosító tényezők végső eredménye a nigralis dopaminerg neuronok halála. (57) Abban általános az egyetértés, hogy a sejthalál apoptosis útján megy végbe. A folyamatot valamilyen stimulus indítja be, majd ezt követi egy kontrollált, differenciált eseménytípus, speciális változásokkal a génexpresszióban. Ezzel ellentétben a nekrotizálódó sejteket elsőként direkt vagy indirekt membránkárosodás stimulálja a sejtlízisre, ami itt viszont nem indukál génexpressziót. (57) Az apoptosis vagy programozott sejthalál 3 fázisból áll: l. indukciós fázis; 2. effektor fázis; 3: végstádium, degradációs fázis, melyben a DNS fragmentálódik, illetve a

chromatin kondenzálódik. Számos stimulus eredményezhet apoptosist, mint pl.: dexamethason, irradiatio, toxinok (MPTP), TNFα stb. Parkinson-kórban főleg az alábbi tényezők váltják ki a programozott sejthalált egyedül vagy kombinációban: mitokondriális vulnerabilitás, oxidatív stressz, környezeti toxinok, monoamino vagy levodopa eredetű károsodás. (57) (10, ábra) Az ma már nyilvánvaló, hogy a mitokondriális membránpotenciál változása (∆ψm), illetve az intramitokondriális kalciumkoncentráció növekedése egyike a legelső apoptoticus folyamatoknak. Ehhez szervesen kapcsolódik a 23 mitokondriális "óriás-pórus" (PTP) ("megapore") nyitása, és parányi proteinek, ún. apoptosis iniciációs faktorok (AIFs) kiáramlása a mitokondriumból a cytoplasmába, jelezvén − nevükhöz híven − az apoptosis kezdetét. (62) Köztudott, hogy a mitokondriális légzési lánc enzimrendszerei közül a komplex I-III-IV protonokat

pumpálnak a külső és belső membrán közti térbe, amivel hozzájárulnak a megfelelő mitokondriális membránpotenciál fenntartásához. A komplex I defektusa vezethet a protonpumpa elégtelen működéséhez, a membránpotenciál megváltozásához, amivel így nő az apoptosis kialakulásának esélye, még ha a komplex I defektusa egyedül nem is elégséges ahhoz, hogy az ATP termelésben redukciót indukáljon. (38, 57, 62) Ezt az elképzelést támasztja alá a Parkinson-kóros betegekből vett fibroblastok vizsgálata is, melyben a fibroblast mitokondriális membránpotenciál defektusát találták. (62) Ezen kívül Parkinsonos SNc-ban nagy számban mutattak ki apoptoticus sejtmagokat, bizonyítandó a programozott sejthalál meglétét az állományban. Mára bizonyítást nyert tehát, hogy az apoptosis szerepet játszik a Parkinson-kóros dopaminerg sejtek halálában, ami újabb terápiás lehetőségeket kínálhat a neuroprotectio terén az apoptotishoz vezető

folyamatokba való beavatkozás révén. Ilyen szerek lehetnek például, melyek fenntartják a megfelelő ∆ψm-t, vagy zárva tartják a PTP-t, illetve az AIFs felszabadulás ellen hatnak. Eszerint úgy vélik. hogy a BCL-2, mely molekula az apoptosis fontos reguláló faktora, és a cyclosporin A antiapoptoticus hatása összefüggésben van a PTP nyitást gátló kapacitásukkal, illetve a selegilin metabolit, a desetil-selegilin GAPDH-t kötve (gliceraldehid-3-foszfát dehidrogenáz) gátolja annak nuclearis akkumulácíóját, ami pedig úgy tűnik, limitálja a BCL-2 releaset. (37, 61, 62) 24 6. Összegzés A Parkinson-kór ismeretlen eredetű, idiopathiás, progresszív lefolyású betegség. A diagnózis a klinikai tüneteken alapul (fő motoros, autonom, psyches), ám a biztos diagnózis szövettani (substantia nigra pars compacta degeneratiója, Lewy-testek). A kór leginkább sporadikus előfordulást mutat, bár számos tanulmány a Parkinson-kór örökletességét

bizonyította, mint például az olasz Contursi család vizsgálat során detektált 4q21-q23 gén autoszomális dominánsan öröklődő defektusa. A gén által kódolt mutáns α-synuelein megtalálható a Parkinson-kórban szenvedők bulbus/tractus olfactoriusában, hypothalamusában és substantia nigrájában. Az α-synuclein Parkinson-kórban játszott központi szerepére utal az a tény, hogy a proteint olyan betegek Lewy-testjeiből is izolálták, akikben az említett géndefektust nem sikerült kimutatni, ám az még mindig kérdés, hogy az α-synuclein gén mutációja miért és hogyan vezet a Parkinson-kór kialakulásához. Általánosan elfogadott álláspont az ún kettős találat hipotézis, mely szerint a betegség kialakulásához mind genetikai, mind környezeti (endogén, exogén) tényezők hozzájárulnak, bár a két összetevő aránya más és más az egyes betegekben. Úgy gondolják, hogy az 50 év alatt manifesztálódó Parkinson-kór

kialakulásában a genetikai tényezők aránya nagyobb, míg az 50 év felett manifesztálódó esetekben a környezeti faktorok szerepe a nagyobb. Bármi is legyen a kórok, a végeredmény minden esetben a nigralis neuronok apoptoticus halála kaszkád jellegű mechanizmusok aktiválódásának, indukciójának eredményeképpen. Ezen folyamatok pedig az oxidatív stressz, a mitokondriális diszfunkció, az excitotoxicitás, illetve a glia és gyulladási folyamatok. Vizsgálatok során kimutatták, hogy a substantia nigra pars compacta (SNc) az agy többi részéhez képest különösen vulnerábilis ezen neurodegeneratív mechanizmusokra nézve (pl.: a Parkinson-kóros nigralis dopaminerg neuronok 25 nagyobb mennyiségben tartalmaznak dopamint, neuromelanint, vasat, relatíve kevesebbet pedig egyes kalciumkötő fehérjékből, mint a calbindin, calretinin, parvalbumin, illetve redukált glutationból). A betegség pathomechanizmusában szerepet játszó oxidatív strassz

folyamatában számos, a sejt megfelelő működéséhez elengedhetetlen molekula (proteinek, lipidek, DNS) károsodik peroxidáció révén. A mitokondriális defektus az elektrontranszportláncban résztvevő komplex I-t, illetve a Szent-Györgyi-Krebs ciklus egyik fő katalizátorát, az α-ketoglutarát dehidrogenáz enzimkomplexet érinti leginkább. A Parkinson-kóros betegek vérlemezke mitokondriumaiban is a komplex I aktivitásának csökkenését találták, amiből a defektus generalizált voltára lehetett következtetni. Amennyiben az említett két enzim aktivitásbeli csökkenése együttesen fordult elő, a neurondegeneratio esélye még nagyobb. Figyelemreméltó azon megfigyelés, miszerint a dopamindepléció által, a gátlás alól felszabaduló nucleus subthalamicusból kiáramló nagyobb mennyiségű glutamát a nucleus subthalamicussal összeköttetésben lévő régiók, különösen a SNc excitotoxikus károsodását hozza létre. A gyulladás Parkinson-kór

pathogenesisében játszott szerepére utal többek közt a SNc-ban nagyobb mennyiségben kimutatott gyulladásmediátorok, mint citokinek és NO, melyek az aktiválódott gliasejtekből származtathatók. A glutation peroxidáz, antioxidáns enzimet tartalmazó gliasejtek alacsony denzitása a SNc-ban is hozzájárul a nigralis neuronok nagyobb pusztulásához. Ezen gliasejtek, feltételezetten, védelmet nyújtanak az általuk körülvett neuronoknak, mely protectio csökkent vagy hiányzik az előbb említett régióban. A nigralis apoptoticus sejthalált bizonyítandó, nagy számban mutattak ki apoptoticus sejtmagokat a substantia nigra pars compacta állományában. A folyamatot valamilyen stimulus indítja be, amit egy kontrollált és differenciált mechanizmus követ, számos génexpresszióbeli változással. A Parkinson-kór pathomechanizmusában szerepet játszó tényezők, 26 folyamatok ismerete számos neuroprotectiv és neurorestorativ terápiás lehetőséget

kínál a jövőre nézve (pl.: oxidatív stressz – szabadgyök-fogók, glutation fokozó ágensek, vaskelátorok, dopamin oxidatív metabolizmusát gátló szerek; mitokondriális diszfunkció - NOS képződést gátló anyagok, koenzim Q, kreatinin, kalcium beáramlását akadályozó szerek; gyulladás - egyes gyulladáscsökkentő szerek, citokin- és NO képződést gátló anyagok; GDNF neuroprotektív és neurorestoratív hatása a dopaminerg neuronokra stb.) Irodalomjegyzék 1. Duin N, Sutcliffe J. Az orvoslás története az ősidőktől 2020-ig (Medicina, Budapest, 1993) 2. Sian J, Gerlach M, Youdim MBH, Riederer P. Parkinson’s disease: a major hypokinetic basal ganglia disorder. J Neural Transm 1999; 106: 443-76 3. Manyam BV. Paralysis agitans and levodopa in "Ayurveda": ancient Indian medical treatise Mov Disord 1990; 5: 47-8 4. Takáts Annamária: A Parkinson-kór diagnosztikája és therápiája (Magyar Tudományos Parkinson Társaság, Roche,

Budapest, 2000) 5. de Rijk MC, Tzourio C, Breteler MMB, et al. Prevalence of parkinsonism and Parkinsons disease in Europe: the EUROPARKINSON Collaborative Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 10-5 6. Forno LS. The Lewy Body in Parkinson’s Disease Adv Neurol 7. Litvan I. Parkinsonian Features: When Are They Parkinson Disease? JAMA 1998; 280 (19): 1654-5 27 8. Moghal S, Rajput AH, DArcy C, Rajput R. Prevalence of movement disorders in elderly community residents. Neuroepidemiology 1994; 13: 175-8 9. Jeffrey L. Understanding Parkinson Disease JAMA 1999; 281 (4): 376-8 10. Zhang Z-X, Roman GC. Worldwide occurrence of Parkinsons disease: an updated review Neuroepidemiology 1993; 12: 195-208 11. Jendroska K, Olasode BJ, Daniel SE, et al. Incidental Lewy body disease in black Africans Lancet 1994; 344: 882-3 12. Mayeux R, Chen J, Mirabello E, et al. An estimate of the incidence of dementia in idiopathic Parkinsons disease. Neurology 1990; 40: 1513-7 13.

Morens DAM, Davis JW, Grandinetti A, Ross GW, Popper JS, White LR. Epidemiologic observations on Parkinsons disease: incidence and mortality in a prospective study of middle-aged men. Neurology 1996; 46: 1044-50 14. Barendregt JJ, Nusselder WJ, Bonneux L. Global burden of disease Lancet 1997; 350 (9071): 142-3 15. Lilienfeld DE, Perl DP. Projected neurodegenerative disease mortality in the United States, 1990-2040. Neuroepidemiology 1993; 12: 219-28 16. Ward CD, Duvoisin RC, Ince S, Nutt JD, Eldridge R, Calne DB. Parkinsons disease in 65 pairs of twins and in a set of quadruplets. Neurology 1983; 33: 815-24 17. Tanner CM, Ottman R, Ellenberg JH, et al. Parkinsons disease (PD) concordance in elderly male monozygotic (MZ) and dizygotic (DZ) twins. Neurology 1997; 48 Suppl:A333 abstract 18. Semchuk KM, Love EJ, Lee RG. Parkinsons disease: a test of the multifactorial etiologic hypothesis. Neurology 1993; 43: 1173-80 19. Golbe LI, Di lorio G, Sanges G. et al Clinical genetic

analysis of Parkinsons disease in the Contursi kindred. Ann Neurol 1996; 40: 767-75 20. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinsons disease. Science 1997; 276: 2045-7 21. Kruger R, Kuhn W, Muller T, et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinsons disease. Nat Genet 1998; 18: 106-8 22. Polymeropoulos MH. Autosomal dominant Parkinsons disease and α-synuclein Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S63-S64 23. Goedert M. Familial Parkinsons disease: the awakening of alpha-synuclein Nature 1997; 388: 232-3 24. Chase TN. A Gene for Parkinson Disease Archives of Neurology 1997; 54 (9): 1156-7 25. Gasser T. Genetics of Parkinsons disease Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S53-S57 26. Scott WK, Stajich JM, Yamaoka LH.; Speer MC; Vance JM; Roses AD; Pericak Vance MA Genetic Complexity and Parkinsons Disease. Science 1997; 277(5324): 387-8 27. Ishikawa A, Tsuji S. Clinical analysis of 17

patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism. Neurology 1996; 47: 160-66 28 28. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Tanaka H, Ishikawa A, Nakagawa-Hattori Y, Yokochi M, Kobayashi T, Igarashi S, Takano H, Sanpei K, Koike R, Mori H, Kondo T, Mizutani Y, Schaffer AA, Yamamura Y, Nakamura S, Kuzuhara S, Tsuji S, Mizuno Y. Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q25.2-27 Am J Hum Genet 1997; 60 (3): 588-96 29. Jones AC, Yamamura Y, Almasy L, et al. Autosomal recessive juvenile parkinsonism maps to 6q25.2-q27 in four ethnic groups: detailed genetic mapping of the linked region Am J Hum Genet 1998; 63: 80-87 30. Tassin J, Durr A, de Broucker T, et al. Chromosome 6-linked autosomal recessive early-onset parkinsonism: linkage in european and algerian families, extension of the clinical spectrum, and evidence of a small homozygous deletion in one family. Am J Hum Genet 1998; 63:

88-94 31. Wooten GF, Currie LJ, Bennett JP, Harrison MB, Trugman JM, Parker WD Jr. Maternal inheritance in Parkinsons disease. Ann Neurol 1997; 41(2): 265-8 32. Marsden CD, Olanow CW. The causes of Parkinsons disease are being unraveled and rational neuroprotective therapy is close to reality. Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S189-S196 33. Langston JW. Epidemiology versus genetics in Parkinsons disease: progress in resolving an age-old debate. Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S45-S52 34. Ádám, Faragó, Machovich, Mandl. Orvosi biokémia (Semmelweis Kiadó, Budapest, 1996) 35. Wood NW. Genetic risk factors in Parkinsons disease Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S58-S62 36. Hotamisligil GS, Girmen AS, Fink JS, et al. Hereditary variations in monoamine oxidase as a risk factor for Parkinsons disease. Mov Disord 1994; 9: 305-10 37. Bandmann O, Vaughan J, Holmans P, Marsden CD, Wood NW. Association of slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 with familial Parkinsons

disease. Lancet 1997; 350: 1136-9 38. Jenner P, Olanow CW. Understanding cell death in Parkinsons disease Ann Neurol 1998: 44 (Suppl 1): S72-S84 39. Langston JW, Ballard P. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 1983; 219: 979-80 40. Ziering A, Berger L. Heineman SD, Lee J Piperidine derivatives, part III: 4-arylpiperidines J Org Chem 1947: 894-903 41. Carroll FI, Brine GA. 4-Phenylpiperidine analgesics, fentanyl and fentanyl analogues: methods of synthesis. In: Klein M, Sapienza F, et al, eds Clandestinely produced drugs, analogues and precursors: problems and solutions. US: Washington Drug Enforcement Administration, 1989: 67-90 42. Tanner CM, Chen B, Wang W, Peng M, Liu Z, Liang X, Kao LC, Gilley DW, Goetz CG, Schoenberg BS. Environmental factors and Parkinsons disease: a case-control study in China Neurology 1989; 39 (5): 660-4 43. Koller W, Vetere-Overfield B, Gray C, Alexander C, Chin T, Dolezal J, Hassanein R, Tanner C.

29 Environmental risk factors in Parkinsons disease. Neurology 1990; 40 (8): 1218-21 44. Wong GF, Gray CS, Hassanein RS, Koller WC. Environmental risk factors in siblings with Parkinsons disease. Arc Neurol 1991; 48 (3): 287-9 45. Stephenson J. Exposure to Home Pesticides Linked to Parkinson Disea JAMA 2000; 283 (23): 3055-6 46. Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinsons disease Mov Disord 1998; 13 (Suppl 1): 24-34. 47. Olanow CW. A rationale for using dopamine agonists as a primary symptomatic therapy in Parkinsons disease. In: Olanow CW, Obeso JA, eds Dopamine agonists in early Parkinsons disease Royal Tunbridge Wells, England: Wells Medical, 1997: 37-48 48. de Rijk MC, Breteler MMB, den Breeijen JH, et al. Dietary antioxidants and Parkinson disease: the Rotterdam Study. Arch Neurol 1997; 54: 762-5 49. Morens DM, Grandinetti A, Reed D, White LR, Ross GW. Cigarette smoking and protection from Parkinsons disease: false association or etiologic

clue? Neurology 1995; 45: 1041-51. 50. Hellenbrand W, Seidler A, Robra BP, et al. Smoking and Parkinsons disease: a case-control study in Germany. Int J Epidemiol 1997; 26: 328-39 51. Hern, T, Newton W. Does coffee protect against the development of Parkinson disease (PD)? J Fam Pract 2000; 49 (8): 685-6 52. Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, White LR, Tanner CM. Relationship Between Caffeine Intake and Parkinson Disease. JAMA 2000; 284 (11): 1378-9 53. Mizuno Y, Yoshino H, Ikebe S, Hattori N, Kobayashi T, Shimoda-Matsubayashi S, Matsumine H, Kondo T. Mitochondrial dysfunction in Parkinsons disease Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S99-S109 54. Schapira AHV, Gu M, Taanman J-W, Tabrizi SJ, Seaton T, Cleeter M, Cooper JM. Mitochondria in the etiology and pathogenesis of Parkinsons disease. Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S89-S98 55. Beal MF. Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson’s disease pathogenesis Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S110-S114 56. McGeer EG, McGeer PL.

Neurodegeneration and the immune system In: Calne DB, ed Neurodegenerative diseases. Philadelphia: WB Saunders, 1994: 277-99 57. Tatton NA, Maclean − Fraser A, Tatton WG, Perl DP, Olanow CW. A fluorescent double-labeling method to detect and confirm apoptotic nuclei in Parkinsons disease. Ann Neurol 1998: 44 (Suppl 1): S142-S148 58. Olanow CW, Jenner P, Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinsons disease Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S167-S 174 59. Gai WP, Blessing WW, Blumbergs PC. Ubiquitin-positive degenerating neurites in the brainstem in Parkinsons disease. Brain 1995; 118: 1447-59 60. Morrison BM, Hof PR, Morrison JH. Determinants of neuronal vulnerability in neurodegenerative diseases. Ann Neurol 1998; 44 61. (Suppl 1): S32-S44 Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinsons disease Neurology 30 1996; 47 (Suppl 3): S161-S170 62. Tatton WG, Chalmers-Redman RME. Mitochondria in neurodegenerative apoptosis: an

opportunity for therapy? Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S134- S141 63. Brooks DJ. The early diagnosis of Parkinsons disease Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S10-S18 64. Shoulson I, and the Parkinson Study Group. DATATOP: a decade of neuroprotective inquiry Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S160-S166 65. Schapira AHV. Evidence for mitochondrial dysfunction in Parkinsons disease - a critical appraisal. Mov Disord 1994; 9: 125-38 66. Mann VM, Cooper JM, Daniel SE, Srai K, Jenner P, Marsden CD, Schapira AHV. Complex I, iron and ferritin in Parkinsons disease substantia nigra. Ann Neurol 1994; 36: 876-81 67. Swerdlow RH, Parks JK, Miller SW, et al. Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinsons disease. Ann Neurol 1996; 40: 663-71 68. Difazio MC, Hollingsworth Z, Young AB, Penney JB. Glutamate receptors in the substantia nigra of Parkinsons disease brains. Neurology 1992; 42: 402-6 69. Barthwal Mk, Srivastava N, Shukla R, et al. Polymorphonuclear leukocyta

nitrite content and antioxidant enzymes in Parkinsons disease patients. Acta Neurol Scand 1999; 100: 300-4 70. Rodriguez MC, Obeso JA, Olanow CW. Subthalamic nucleusmediated excitotoxicity in Parkinsons disease: a target for neuroprotection. Ann Naurol 1998; 44 (Suppl 1): S175-S188 71. Kumar V., Cotran R S, Robbins SL : A pathológia alapjai (Semmelweis Kiadó, Budapest, 1994) 72. Hirsch EC, Hunot S, Damier P, Faucheux B. Glial cells and inflammation in Parkinsons disease: a role in neurodegeneration? Ann Neurol 1998; 44 (Suppl 1): S115-S120 73. Gash DM, Zhang Z, Gerhardt G. Neuroprotective and neurorestorative properties of GDNFU Ann Neurol 1998: 44 (Suppl 1): S121-S125 31