Egészségügy | Tanulmányok, esszék » Glükokortikoidok

GLÜKOKORTIKOIDOK A mellékvese funkciója A mellékvese hormonjai védelmet nyújtanak a szervezetet érő akut és krónikus stressz-el szemben, valamint a táplálék és a víz elhúzódó hiánya esetén. - "kicsi a bors, de erős" - működése eszenciális -”fight-or-flight” Cannon 1929 (adrenal medulla) -”alarm reaction” Selye 1936 (adrenal cortex) Histological Structure of the Adrenal Gland Zone Glomerulosa) (mineralocorticoid) Adrenal Cortex Zone Fasciculata (glucocorticoid) Adrenal Medulla Zone Reticularis (androgen) Sequence of steroid hormone biosynthesis Cholesterol A 5-Pregnenolone Progesterone 11-Deoxycorticosterone Corticosterone 18-OH-Corticosterone C Aldosterone B DHEA-S 17-OH-Pregnenolone DHEA 17-OH-Progesterone Androstenedione 11-Deoxycortisol D Testosterone Cortisol Estradiol A is rate limiting step (20,22 desmolase) B is essential to formation of sex steroid precursors (17-hydroxylase) C is critical to

mineralocorticoid activity (18-01-dehydrogenase) D is critical to glucocorticoid activity (11-hydroxylase) Functional Zonation The arrangement of blood flow from outer cortex into inner medulla is probably involved in the differentiation of secretions from the various anatomical zones Steroids themselves and the metabolic by products of steroid synthesis progressively inactivate enzymes that have variable degrees of susceptibility. The enzyme responsible for the conversion of norepinephrine to epinephrine is specifically induced by cortisol. Therefore the secretion of cortisol ensure a continued supply of the epinephrine Aldosterone Cortisol DHEA Pregnenolone z. glomerulosa z. fasciculata z. reticularis A kortizol transzportja Hormon koncentráció (ng/ml) A kortizol - 75-80 %-a kötődik transzkortinhoz (CBG) - 15-20 %-a kötődik albuminhoz (kis affinitás) 5 %-a szabad hormon 150 100 50 0 fiziológiás CBG szintézis � A kortizol lebontása, kiválasztása -

a kortizol felezési ideje 70-90 perc - a szabad kortizol kiválasztódik a vizeletbe - máj  a bomlástermékek glükuronsavval konjugálódnak  vizelet A napi kortizol termelés meghatározása vizeletből : - a kortizol metabolitok mennyiségének meghatározása - a nem metabolizálódott kortizol mennyiségének meghatározása The Regulation of Cortisol Secretion Trauma Infection Sleep/wake Feeding Anxiety, Depression Stress Central Nervous system Neurotransmitters Endorphin Hypothalamus CRH ADH Anterior pituitary ACTH Adrenal cortex Cortisol ACh GABA Serotonin NE Az ACTH hatása a kortizol szintézisére E perceken belül emelkedik a plazma kortizol szintje! koleszterin ACTH aldoszteron pregnenolon kortizol koleszterin pregnenolon cAMP LDL koleszterin észterek sima endoplazmás reticulum Az ACTH hatásainak összefoglalása ACTH E    R cAMP ↑ azonnali hatás késői hatás � koleszterol eszteráz � koleszterol észter

szintetáz � koleszterol transzportja a mitokondriumba � koleszterol kötődése a P-450scc-hez � pregnenolon termelődés � gének transzkripciója P-450scc P-450C-17 P-450C11 LDL receptor hosszú távú hatás � az oganellumok mérete és komplexitása � a sejtek száma és mérete A plazma ACTH és kortizol szintjének napi ingadozása 150 100 200 50 100 0 ebéd 12 vacsora könnyű étkezés 16 20 24 Idő (óra) alvás reggeli 4 8 0 12 plazma kortizol (ng/ml) plazma ACTH (pg/ml) 200 250 0.5 150 0.05 ACTH (mU/dl) kortizol (ng/ml) A hosszan tartó kortizol kezelés hatása a szervezet ACTH és kortizol termelésére 50 0 2 4 6 hónapok 8 Graber et al. J Clin endocrin Metab 25:11, 1965 Glükokortikoid hormon receptor Amino-terminal domain A/B 1 Hinge region C D DNA binding domain E 900 Ligand binding domain I. típusú receptor vagy mineralokortikoid receptor (vese, nyálmirigyek stb.) nagy affinitással köt

mineralokortikoidokat és glükokortikoidokat vese: kortizol � kortizon átalakulás kortizon affinitása a receptorhoz kicsi II. típusú receptor vagy glükokortikoid receptor (máj, izom stb.) nagy affinitással köt glükokortikoidokat A glükokortikoidok élettani hatásai 1. Az intermedier anyagcserére gyakorolt hatások 2. Permisszív hatás és a vérkeringésre kifejtett hatások 3. A vízforgalomra gyakorolt hatások 4. A csontokra, izomzatra gyakorolt hatások 5. Gyulladáscsökkentő, immunszuppresszív hatások 6. Idegrendszeri hatások 7. Az egyedfejlődésre kifejtett hatások Glucocorticoids Influences on Intermediary Metabolism Glucose Glucose Gluconeogenesis Muscle Skin Connective Tissue Glycogen Enzyme Synthesis Amino Acids Glycerol Energy Supply Lymphoid Fatty Acids Adipose Permisszív hatás A glükokortikoidok jelenléte feltétlenül szükséges egy adott hatás kialakulásához, de a glükokortikoid önmagában nem idézi elő az adott

hatást. pl. a glükokortikoidok jelenléte elengedhetetlen a katekolaminok - kalorigén hatásához - lipolítikus hatásához - brochodilatátor hatásához Permisszív hatások a különböző szöveteken - fibroblasztok gátlása - negatív kalcium egyensúly (osteoporosis) - negatív nitrogén egyensúly (katabolizmus) - CNS: eufória, a magatartás megváltozása - GI: a gyomorban fokozott sósav és pepszin termelés - a zsírsejtek lipid transzportja - glükoneogenezis - inzulin szekréció és glikogén szintézis A vérkeringésre kifejtett hatások főleg permisszív hatások: - a rezisztenciaerek válaszkészségének fenntartása (adrenreg receptorok érzékenysége) - a vértérfogat biztosítása - kortizol hiányában - vazodilatáció - � preload - � MAP - kortizol többblet - � vértérfogat - � MAP A kortizol mineralokortikoid hatása plazmakoncentráció (ng/ml) mineralokortikoid aktivitás kortizol 40-180 1 aldoszteron 0,05-0,20 300 kortizol

� kortizon; Ka � Fiziológiás körülmények között a teljes mineralokortikoid hatás jelentős részéért a kortizol felelős. A volumen- és ozmo-regulációs folyamatokban az aldoszteroné a főszerep! vizeletmennyiség (ml) A vízforgalomra gyakorolt hatások 600 1500 ml víz per os 1500 ml víz per os 1500 ml víz per os 400 200 0 0 1 2 3 fiziológiás 0 1 2 3 mellékvesekéregelégtelenség 0 1 2 3 óra mellékvesekéregelégtelenség+100 mg kortizol per os A kortizol - modulálja az ADH-t kódoló gén transzkripcióját - hiánya esetén az ADH szint magas, függetlenül a keringő vér ozmózisától és térfogatától Glukokortikoidok farmakológiai hatásai Gyulladáscsökkentő hatás -akut hatások: -��kapilláris dilatáció és permeabilitás -��makrofágok kemotaxisa -��proteolitikus enzimek felszabadulása (lizoszómamembrán stabilizációja miatt) - � inflammatórikus protein szintézis -��láz -krónikus

hatások: -��fibroblasztok osztódása és aktivitása -��kollagén szintézis -��sebgyógyulás Anti-inflammatory Action of Glucocorticoids C glucocorticoid cytokine hsp hsp 90 90 GR C GR anti-inflammatory protein Inflammatory protein GR X anti-inflammatory gene GR TF TF TF binding site Y X inflammatory gene Glukokortikoidok farmakológiai hatásai Az immunreakciókra gyakorolt hatás -��T-limfociták száma, aktivációja, -��B-limfociták antitest termelése -��makrofágok interleukin-1 szintézise -��a lipokortin termelődését - gátolja az eikozanidok szintézisét - csökkenti az arachidonsav megjelenésést Glukokortikoidok farmakológiai hatásai Antiallergiás hatások -��hisztamin felszabadulás -��kapilláris dilatáció -��kapilláris permeabilitás -��az eozinofil sejtek számát Effect of Glucocorticosteroids in Asthma Inflammatory Cells Numbers (apoptosis) Eosinophil Endothelial cell Cytokines

Numbers Epithelial cell Cytokines mediators T-lymphocyte Mast cell Structural Cells Glucocorticoids Leak Airway Smooth Muscle Macrophage Cytokines Dendritic cell Numbers Adcock, 2000 Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 13, 115-126 2-receptors Mucus Gland Mucus secretion Glukokortikoidok farmakológiai hatásai Steroid terápia I. immunoszupresszív kezelés: autoimmun kórképek immunrendszer proliferatív megbetegedései krónikus gyulladásos folyamatok transzplantáció allergiás megbetegedések kezelése sokkterápia hormon-szubsztitúció Glukokortikoidok farmakológiai hatásai Steroid terápia II. a steroid terápia veszélyei -masking effect � téves vagy megkésett Dg. és Th -csökkent ellenálló képesség (fertőzések) -elégtelen demarkáció disszemináció -krónikus steroid terápia - mellékvesekéreg és adenohipofizis válaszkészsége � - fokozatos elhagyás - steroid diabetes kialakulása A glükokortikoidok hatása a csont

és izomszövetre Csont  glükokortikoidok gátolják a csontképződést - csökkentik a D vitamin szintézist - csökkentik a tápcsatornából a kalcium felszívódást - gátolják az osteoblasztok működését - csökkentik a kollagén mátrix lerakódását - növelik a vesén keresztül kalciumürítést Izom - bazális kortizol szint elengedhetetlen a kontrakciós folyamatokhoz - kortizol túltermelés � izomerő csökken Központi idegrendszeri hatások - permisszív hatás - glükokortikoid receptorok a hippocampus területén kortizol hiány a szenzoros működés változása (ízérzés, hallás, szaglás kifejezettebb) kortizol többlet kezdeti eufória, majd hirtelen depresszió Az egyedfejlődésre gyakorolt hatások Permisszív hatások: - GIT enzimek - surfactant termelés - kisgyermekkorban a hossznövekedés gátlása Stressz glükokortikoidok - a stressorok által kiváltott védelmi reakciók mérséklése - permisszív hatás katekolaminok -

glükóz, zsírsavak mobilizálása, energiateremelés - a perctérfogat újraelosztása krónikus stressz a glükokortikoidok - stimulálják a glükoneogenezist - növelik a Na+ reabszorpciót, vértérfogat biztosítása - nem csökkentik az ACTH szekrécióját (nincs negatív feedback) Mi okozhat csökkent glükokortikoid termelést? a hypothalamus betegsége (secunder insufficiencia) CRH ↓ hypophysis kortizol ↓ mellékvese kéreg hormon insufficiencia a mellékvese kéreg betegsége (primer insufficiencia) CRH ↑ CRH ↑ hypothalamus ↓ ACTH a hypophysis betegsége (secunder insufficiencia) hypothalamus ↓ hypophysis kortizol ↓ mellékvese kéreg ACTH hormon insufficiencia ACTH ↑ kortizol ↓ hormon insufficiencia A mellékvesekéreg funkcionális vizsgálata központi idegrendszer hypothalamus hypoglycaemia (inzulin) metopiron CRH hypophysis CRH ACTH dexamethason mellékvese kéreg kortizol ACTH az ACTH és kortizol szint

növekszik metopiron (metyrapone) teszt: a secunder mellékvesekéreg insufficiencia igazolása CRH teszt: a hypothalamus és a hypophysis eredetű secunder mellékvesekéreg insufficiencia elkülönítése ACTH teszt: a primer és secunder mellékvesekéreg insufficiencia elkülönítése Metopiron (metyrapone) test adrenal cortex Cholesterol ACTH 5-Pregnenolone 11 Deoxycortisol 11-Deoxycortisol 11-hydroxylase X Cortisol metopiron Cortisol A mellékvesekéreg funkcionális vizsgálata központi idegrendszer hypothalamus hypoglycaemia (inzulin) metopiron CRH hypophysis CRH ACTH dexamethason mellékvese kéreg kortizol ACTH az ACTH és kortizol szint növekszik metopiron (metyrapone) teszt: a secunder mellékvesekéreg insufficiencia igazolása CRH teszt: a hypothalamus és a hypophysis eredetű secunder mellékvesekéreg insufficiencia elkülönítése ACTH teszt: a primer és secunder mellékvesekéreg insufficiencia elkülönítése Kóros

mellékvesekéreg-funkció glükokortikoid többlet Cushing-szindróma: a zsíreloszlás jellegzetes változása magas vérnyomás gyakori fertőzések osteoporozis glükokortikoid hiány Addison-kór : alacsony plazma Na+ magas plazma K+ alacsony vérnyomás izomgyengeség hányás, dehydratio vércukorszint alacsony a bőr pigmentációja Mi okozhat glükokortikoid többletet? a hypothalamus betegsége CRH ↑ negatív feedback hiánya hypothalamus ↑ hypophysis kortizol ↑ mellékvese kéreg ACTH hormon többlet a hypophysis betegsége CRH ↓ a mellékvese kéreg betegsége hypothalamus CRH ↓ ↓ ↑ hypophysis ACTH kortizol ↑ mellékvese kéreg kortizol ↑ ACTH hormon többlet hormon többlet