Egészségügy | Betegségek » Zelena Dóra - Depresszió

Zelena Dóra Gyakori tévhitek • A betegség létezését a társadalom nagy része nem fogadja el („kortünet”, „jellemgyengeség”, moralizálás) • Szomorúság = depresszió • Gyász = depresszió • A depresszió pihenéssel, környezetváltozással gyógyítható („szedd össze magad”) • ↔A pszichiáterek mindenkit „bolondnak” minősítenek • A depresszió (gyógyszerekkel) nem gyógyítható • Az antidepreszívumok „mérgezik az agyat”, vagy hozzászokást okoznak • Szendi Gábor: Depresszióipar A depresszió orvosi értelemben vett betegség • Meghatározott tünetek (min. 5 a DSM-V listáról) • Meghatározott ideig (min. 2 hét) • Meghatározott genetikai, biológiai és pszichoszociális komponensek • Meghatározott terápiákra gyógyul Előfordulási gyakoriság USA 17%, Japán 3% jelentkezik életük során legalább egy depressziós epizód (lifetime prevalence) (2004). Egy éves időszakra a férfiak 3-5%, a nők

8-10%-ában volt megfigyelhető (Észak Amerika, 2000). disability adjusted life year (DALY) a betegség, korai halálozás miatt elvesztett évek száma Magyarország sorrend: 134/192, DALY: 847/100.000 WHO országjelentés 2001, Magyarország Major depresszió élettartam elfordulása 18-65 éves populációban:15,1% Affektiv és szorongásos zavarok gyakorisága az alapellátásban:15 % (Rihmer Zoltán, Szádoczky Erika) Jelentőség • Vezető kórok az USA-ban a 15-44 éves korosztályban (2004) • Vezető kórok a világban 5 éves kor felett (1996) • Munkakiesésben a 3. (családi krízis, stressz után) (1996) • USA kiadásai depresszióra $70 billion orvosi kiadás $12 billion munkanapok kiesése $11 billion munkaképesség csökkenése (2001) Fontos következmény: Öngyilkosság 15-19%-a a nem kezelt depressziósoknak lesz öngyilkos 65-87%-a az öngyilkosoknak nem kezelt depressziós • 2005: 25/100.000 • világon 8/107. (19852015) vagy 16/170 hely

(2012) Öngyilkossági ráta alakulása Magyarországon (PMC3698008) a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák A depresszió biológiai funkciója Evolúciós pszichológia: 1972 John Price - engedelmesség vereség  stressz; szerotonin  kisebbrendűség = más stratégia A depresszió biológiai funkciója Testi betegség: evolúciós előny az energia koncentrálása a testi felépülésre. Lelki-idegrendszeri betegség kezdeti tünete vagy társbetegsége. Kreativitás és hangulatzavar A depresszió, és különösen a bipoláris zavar kb. 35x gyakoribb kiemelkedő kreativitású emberek között: - Tudósok 44% - Zeneszerzők (Beethoven) 50% - Képzőművészek (van Gogh)56% - Politikusok 59% - Írók 88% Van Gogh Dr. Gachet arcképe

Winter, 1886/87 October, 1889 June, 1890 a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-V szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák Hangulatzavarok osztályozása DSM-IV • • • • • • • • DSM V Major depressziós epizód – Enyhe – Mérsékelt Gyász nem kizáró! (kiváltó ok) – Súlyos – Súlyos, pszichotikus Major depressziós zavar, visszatérő Disztímiás zavar Perzisztens depresszív zavar Ciklotímia Máshol nem osztályozott depressziós zavar – Minor depresszió – Premenstruális diszfória www.tedcom Robyn Stein DeLuca Bipoláris I vagy II zavar – jelenleg hipománia vagy mánia – vagy depresszió – vagy kevert állapot – vagy jelenleg remisszióban Máshol nem osztályozott bipoláris zavar Pszichoaktív szer okozta hangulatzavar Disruptive mood dysregulation

disorder BNO-10 (betegségek nemzetközi osztályozása) • Depressziós epizód – Enyhe – Mérsékelt – Súlyos – Súlyos, pszichotikus • Visszatérő depressziós zavar • Perzisztáló affektív zavar – Ciklotímia – Disztímia • Egyéb affektív zavar 3-8% PMS – Visszatérő rövid depresszió • Bipoláris affektív zavar – Jelenleg hipománia vagy mánia – vagy depresszió – vagy kevert állapot – vagy jelenleg remisszióban Bipoláris= Mániás depresszió, Manic depression MD I. Mániás, nem feltétlen depresszióval II. Depresszió, de legalább egy mániás szakasz is Ciklotímia nagyon enyhe Hangulatzavarok osztályozása Bipoláris= Mániás depresszió, Manic depression MD I. Mániás, nem feltétlen depresszióval II. Depresszió, de legalább egy mániás szakasz is Ciklotímia nagyon enyhe A major depresszió diagnózisa (DSM-IV) A. Az alábbi tünetek közül legalább ötnek jelen kell lenni, minimálisan 2 hétig:

         depressziós, szomorú hangulat az érdeklődés és örömkészség jelentős csökkenése lényeges súlycsökkenés/gyarapodás alvászavar (csökkent/fokozott alvás) motoros nyugtalanság/gátoltság fáradtság, erőtlenség, levertség értéktelenség érzése, önvádlás, bűntudat csökkent gondolkodási, koncentrálási és döntési képesség a halállal való foglalkozás, halálvágy, öngyilkossági szándék (terv, kísérlet) B. A tünetek jelentős szenvedést/funkciózavart okoznak C. A tünetek testi betegséggel (agydaganat, hypothyreosis stb) vagy szer-használattal nem magyarázhatók D. Nem gyászreakcióról van szó (3 hó) Depresszió jellemzői • 1) Testi (vegetatív) tünetek: - alvászavar, fáradtság, - étvágyzavar (csökkenés vagy ritkábban növekvés), fogyás (vagy hízás) - szexualis vágy csökkenése • • • • • • 2) Magatartási tünetek, amelyek a környezet számára a legkorábbi

figyelmeztető jelek: megjelenés - koránál idősebb benyomást tesz, - tartása tónustalan, - mozgása, beszéde meglassult - arcmimika kifejezéstelen lehangoltság, koncentrációzavar, döntésképtelenség, aktivitáscsökkenés, munkaképtelenség, visszahúzódás, öngyilkossági kijelentések, esetleg kísérlet örömképesség, humorérzék elvesztése • • • • • 3) Szubjektív, lelki tünetek: szomorúság,kedvetlenség, szorongás, aggodalom, reménytelenség, önleértékelés, bűntudat, ellenségesség-érzés motiváció, energia csökken halálvágy, öngyilkossági fantáziák Depresszió tünetei, és típusai Tünetek rágódás negatív problémákon bosszúság, irritáció, önsajnálat pesszimista jövőkép fizikai tünetek, betegség nélkül Típusok Minor Major végletes szomorúság, reménytelenség önvád, önbecsülés hiánya csökkent érdeklődés a külvilág iránt memória és koncentrációs zavar alvási, étkezési,

szexuális problémák eufória tevékenységi kényszer, izgalom, agresszió szórt, zavart állapot élvhajhászás (mánia) unipoláris 15,1% bipoláris 5,1% Mánia tünetei Tünetek emelkedett hangulat, hiperaktivitás, csökkent alvásszükséglet, figyelemzavarok, megnövekedett önbizalom, fokozott szexualitás, felelőtlen, kockázatvállaló viselkedés Életkori sajátságok ? -csecsemőkorban apátia, alvászavar -óvodáskorban pszichoszomatikus tünetek, enurézis -iskolás korban teljesítményzavar, viselkedészavar -serdülőkorban szomorúság, szuicid gondolatok, a felnőttkorra jellemző kép -időskorban gyakran larvált v.pseudodementia, anhedonia, testi betegséghez társul, alvászavar A depressziók legfontosabb klinikai jellemzői • Nő:férfi arány (hormonok!) major depresszió 2-2,5:1 bipoláris 1:1 • Elvált/egyedülálló/munkanélküli 2-3-szoros • Alkohol-dohányzás ? • Visszatérő epizódok major depresszió 65-75% bipoláris

betegség 90-95% • Szezonalitás (téli; SAD sesonal affective disorder) (SCN) 25-30% • Gyakori társbetegségek szorongás, addikciók, testi betegségek a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti ismertetése kialakulásának tényezői idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák A depresszió kialakulásának tényezői Biopsychosocial (BPS) model - Engel 1977 Science "To provide a basis for understanding the determinants of disease and arriving at a rational treatments and patterns of health care, a medical model must also take into account the patient, the social context in which he lives and the complementary system devised by society to deal with the disruptive effects of illness, that is, the physician role and the health care system. This requires a biopsychosocial model." A depresszió

kialakulásának tényezői Biopsychosocial (BPS) model - Engel 1977 Science Three hit theory – de Kloet 2007 Genetikai hajlam Korai negatív életesemények Személyiség tényezők Provokáló negatív életesemény Szociális támasz Depresszió Genetika, környezet, depresszió (Rihmer) Genetikai hajlam + + + + – – – – Korai negatív Kiváltó életesemény életesemény + + + – – + – – + + + – – + – – Depresszió esélye 80% 50% 50% 30% 30% 10% 10% 0% Kiváltó tényezők 1. Genetikai hajlam 30%? családi halmozódás (amishok), poligénes, polimorfizmus, 5-HT T (transporter) rövid változata ??? Caspi és mtsai, 2003 Science 2. Korai negatív életesemény Epigenetika-FEJLŐDÉS: éhínség tele 1944-45 Virginia Wolf Epigenetika Waddington 1940 „epi”genetics – minden ami a génekre „ráül” Olyan („örökölhető”- mitózis, ↔meiózis) elváltozások, amik nem a génszekvenciától függnek. Ma: visszafordítható

molekuláris elváltozások a DNS, RNS vagy fehérjék szintjén, ami a gének funkcióját befolyásolja (ki-be kapcsol), de nem jár a DNS bázisok sorrendjének megváltozásával. Pszichogenetika, mentálgenetika (F. Galló Béla: A bennünk kódolt jövő) Felnőtt korban is!!!! Környezethez való adaptáció: Baktérium - spontán mutációs ráta nő; DNS szekvencia változása, hosszútávú adaptáció, evolúció Összetettebb szervezet – magatartási válasz: tanulás (hippocampus), szinaptikus plaszticitás; epigenetikus változások a kapocs a környezet és a genom közt, memória Epigenetika Mechanizmus: Chromatin remodeling Kinase „Chromatin can’t be important, otherwise bacteria would have it.” (Ordway and Curran 2002) -Histon Modifications (Polycomb (gátló)-Trithorax (serkentő); K:lizin; pl: H3K9ac; H3K27me3) Nucleosome HAT O ││ OPOH │ PhosO phatase H DNA DNMT -DNA Methylation Noncoding RNA HDAC HMT ??? (riboszómális RNA,

transzfer RNS) -short: microRNA, piwiRNA, small nucleolar RNA, promoter associated small RNA, transcription initiation RNA etc. -long: lnc RNA, sok van az agyban, szerep?, miRNA prekurzor Prionok Nukleoszóma pozícionálás HDM Histone proteins 2 x (H2A, H2B, H3, H4) Kiváltó tényezők 1. Genetikai hajlam 30%? családi halmozódás, poligénes, polimorfizmus, 5-HT T (transporter) rövid változata ??? Idegrendszeri programozás Caspi és mtsai, 2003 Science 2. Korai negatív életesemény Epigenetika-FEJLŐDÉS: éhínség tele 1944-45 3. Provokáló tényező (szociális) stressz, depresszió a családban betegség (asthma, stroke, pánik, szorongás) krónikus fájdalom pszichostimulánsok megvonása, alkoholizmus, droghasználat egyes gyógyszeres kezelések (kortizol) serdülőkor, időskor,szülés után, menopauza (hormonok!) a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti

ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák A depresszió idegpályái limbikus rendszer: széli, határkérgi; kéreg és hipotalamusz közt Érzelmek, ösztönök, emléknyomok Papez 1937: Papez-gyűrű (hthkéreg) = érzelmek Hippocampus – fornix – corpus mamillare – fasciculus mamillothalamicus – thalamus elülső magcsoportja – gyrus cinguli – gyrus parahippocampalis – hippocampus) MacLean 1952 : Limbikus rendszer, visceral brain +kapcsolatok: előagy, hipotalamusz, amigdala, szeptum Jelenleg: +PFC Fő bemenet: Bulbus olfactorius Tr. spinothalamicus A depresszió idegpályái Afferentáció: szagló amigdala, gumó hippokampusz (OBXǂanosmia) érzelmek, memória (Song és Leonard, 2005 Neurosci Biobehav Rev) 10 000 szag megkülönböztetésére vagyunk képesek emlékek egyedi szaglenyomat = MHC A depresszió idegpályái Amigdala Hippokampusz Hipotalamusz

Prefrontális kortex Raphe Nucleus accumbens Locus coeruleus A depresszió idegpályái Atrófia PET: lassabb A depresszió idegpályái Aktiváció  frontális lebeny temporális lebeny gyrus cinguli bazális ganglionok kisagy (Fitzgerald és mtsai, 2008 Human brain map - metanalysis, red-increase, blue-decrease) A depresszió idegpályái gyrus cinguli Léziókdepresszió gyrus cinguli léziók, infarktus (???; ACTA NEUROBIOL EXP. 1972, 32:9-18; MEDICINA (2003) Vol 39, No. 2) limbic lobe (Sanamed, ID: 206464524) ↔anterior cingulotomy (ACING) in chronic refractory depression (PMID: 17916331) amygdala and anterior temporal lobes, (basal ganglia) (PMID: 12626863) Nagyobb léziók, lateralizáció??? –jobb tünetmentes subkortikális fehérállomány léziók (MRI; „silent brain infarct”) PMID: 23154097 amigdala hippokampusz A depresszió idegpályái ráfe magvak Szerotonin=5-HT A depresszió idegpályái Locus coeruleus Noradrenalin (alfa1:

Kostowski, 1985, Pol J Pharmacol Pharm; alfa2: Lipski és Grace, 2013, Neuropsychopharmacology) A depresszió idegpályái Nucl. accumbens dopamin (VTA) jutalom (Russo és Nestler, 2013, Nat Rev Neurosci) A depresszió idegpályái A depresszió biológiai megközelítése Biological psychiatry Depresszió során csökken a központi idegrendszer – szerotonin (szorongás, alvás, étvágy, szex, agresszió) – noradrenalin (éberség, motiváció, energia, kognitív működések, alvás) – dopamin (drive, jutalmazás, szex, étvágy, kognitív működések) rendszereinek aktivitása (Monoaminok: katekolaminok (Adr, NA, DA) + szerotonin; lebontás: MAO vagy COMT) NH2 A depresszió monoamin elmélete Joseph Schildkraut (USA) 1965 NA funkcionális deficitdepresszió; NA túlsúly mánia Reserpin (VMAT-vesicular monoamin transporter blokkoló; NA, DA, 5-HT): vérnyomáscsökkentő, MH depresszió DA NA A depresszió monoamin elmélete Szerotonin (5-HT)- a

boldogság hormonja 1 5-HT neuron 500 000 másik neuronnal szinaptizál Nem elégséges: 5-HT szintézis (enzimek, tárolás) 5-HT receptor mennyiség Túl gyors visszavétel Prekurzor hiány Facilitáló tényezők csökkenése Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature 2005 (PMID: 16268734) A depresszió monoamin elmélete Szerotonin (5-HT)- a boldogság hormonja 90% bél, vérlemezke Brain-gut axis Gut-brain axis: how the microbiom influences anxiety and depression Foster JA, McVey Neufeld KA. Trends Neurosci 2013 A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin. Baganz NL, Blakely RD ACS Chem Neurosci 2013 A depresszió monoamin elmélete Dopamin- a jutalmazás hormonja (reward)addikció!, Vizi ES: boldogságközpont (limbikus rsz) hormonja, emlékkép, várakozás!, nem pillanatnyi öröm Sharot: döntés, jövőbeli örömérzés Relatíve kevés (1 millió a 10 billió

agysejtből) Szintézis: substantia nigra, VTA Dopaminerg rendszerek: Nigrostriatalis A9 Tuberoinfundibularis (PRL) Mesolimbicus/Mesocortical A10 (Nacc) A depresszió monoamin elmélete Érvek: -genetikai komponens (biokémiai abnormalitás) -öngyilkosok, depressziósok agymintáiban, CSF-jében  5-HT 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA) 5-HT transzport vérlemezke 5-HT felvétel 5-HT1A receptorszám (PET) NA metabolitja (MOPEG= 3-methoxy-hydroxyphenylglycol) DA -5-HT csökkent: éjszakai munkát végzőknél, klimax, premenstruációs szindrómában, télen -a monoaminerg rendszert serkentő vegyületek csökkentik, vagy gátolják a depresszió tüneteit A depresszió monoamin elmélete Ellenérvek: -az antidepresszánsok (monoaminerg szerek) biokémiai hatása gyors, magatartási hatása lassú -a monoaminok metabolizmusára nézve sok az ellentmondó adat, egyes vegyületek (pl. amphetamin, kokain) antidepresszánsok kellene legyenek, de nem azok -monoaminerg rendszerre

nem ható anyagok (pl. iprindole) antidepresszáns hatással rendelkeznek -mániás fázisban is alacsony 5-HT Következtetés: Kétségtelen, hogy a monoaminerg rendszerek működését serkentő anyagok antidepresszánsok. Valószínű, hogy magatartási hatásaik nem az elsődleges biokémiai hatásra vezethetők vissza. (epigenetika? Vialou és mtsai, 2013, Annu Rev Pharmacol Toxicol; plaszticitás? PMID 26538650, PMID: 20186711- Castrén) Alternatív elméletek Neurotrofikus faktorok zavara (BDNF, NGF?) - stressz és depresszió csökkenti a BDNF és NGF koncentrációját az agyban - antidepresszánsok növelik a BDNF koncentrációját az agyban - BDNF (dorsal raphe-ben és köztiagyban) antidepresszáns hatású - BDNF serkenti a monoaminerg rendszerek működését Depresszió - hormonok Hipotalamusz!!! Depresszió értelmezése Homeosztatikus folyamatok zavara Stressz-adaptáció zavara Negatív ingerek elleni védekezés képtelensége (kiszolgáltatottság):

Inadekvát válasz (céltalan hiperaktivitás) Lemondás a válaszadásról (passzivitás) Stressz stresszhormonok (Stress-related disorder) CRH, AVP, kortizol (OT, NPY)- fokozott szint, válaszkészség kortizol negatív feed-back (CRH-DEX)- csökkent kezelésfüggő hatások (pl. Prednisolon kezelés utáni depresszió) (Dick Swaab: Az agyunk mi vagyunk) Hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis (HPA) Hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HHM) Affektív betegségekben Emelkedett CRH a hipotalamuszban. Más agyterületek, környezet, stressz CRH immuncitokémia Nucleus paraventricularis hypothalami (PVN) Agy Csökkent ACTH szekréció CRHra. CRH Hipofízis AVP AVP Mellékvese AVP mRNS in situ hybridisation Mellékvese hiperplázia. Fokozott ACTH érzékenység. Emelkedett plazma és vizelet kortizol. ACTH (POMC) Metabolizmus (vércukor) Erek Idegrendszeri hatások Só-víz háztartás Limfoid szervek Kortizol (ember) Kortikoszteron (rágcsáló) Szervek

Dexametazon (DEX) nonsuppression. (Scott and Dinan, 2002 J Affect Disord. 72:113-24) Krónikus stresszhez hasonló elváltozások Depresszió - hormonok Amigdala-locus coeruleus interakció zavara (specificitás? corticobasal ganglia circuit) - stressz növeli a CRH transzmissziót és az LC CRH receptorainak CRH érzékenységét - depresszióban növekedik a CSF CRH tartalma - antidepresszánsok csökkentik a CRH neurotranszmissziót Depresszió - hormonok diagnosztikai eszközök - mechanizmus kutatása – gyógyítás női nemi hormonok: E2 serkenti HHM tengelyt premenstruációs szindróma, portpartum depresszió férfi nemi hormonok: T gátolja HHM tengelyt (PFC is gátolja HHM tengelyt) prolaktin (nő-DA!)/GH (csökken) - zavarok (diagnosztika?) alapszint normális lehet, csökkent válaszkészség serum based multi assay: alpha1 antitrypsin, apolipoprotein CIII, BDNF, cortisol, EGF, myeloperoxidase, prolactin, resistin and soluble TNFalpha receptor type II -

sensitivity and specificity of 91.7% and 813% (Papakostas és mtsai, 2011, Mol Psych) Depresszió a hipotalamusz fejlődési rendellenessége. (Dick Swaab) Alternatív elméletek A depresszió gyulladásos betegség? Il-6= myokine, (Citokin hipotézis) izomösszehúzódás során, antiinflamator IL-6 és TNF-alfa emelkedés: TNF-alfa: makrofág, limociták, hízósejtek, endotél sejtek, szívsejtek, zsírsejtek, fibroblasztok, idegsejtek; „gyulladásos ötös” (rubor calor dolor tumor functio laesa) - gátolják a hippokampuszban az új sejtek keletkezését, - serkentik a HHM tengely aktivitását, - közvetve növelik az NMDA-receptor aktivációját, ami bizonyos agysejtek apoptosisát serkenti - +perifériás gyulladás: DM, ateroszklerózis, isémiás szívbetegség Nincs különbség: IL-1-béta, IL-4, IL-2, IL-8 és IL-10 és IFN-gamma (Dowlati és mtsai, 2010 Biol. Psychiatry; Szendi Gábor) Alternatív elméletek Metabolikus szindróma (MetS; elhízás,

hipertónia, magas vércukor, magas szérumlipidek) -Adipokinek (citokinek, kemokinek) -Leptin ”gyulladás” (Pan és mtsai, 2012, Diab Care; Farrogoui és mtsai, 2012 Cell Mol Life Sci) Alternatív elméletek NO hipotézis, Oxidatív stressz (ROS) (skizofrénia is?) - NA, DA release -tanulás, memória, -alcsoport (Papageorgious és mtsai, 2001) Génaktivációs faktorok zavara CREB: antidepresszánsok növelik az általa mediált génexpressziót antidepresszások növelik foszforilációját növeli a BDNF expresszióját Gap junction az asztociták közt PFC, LC csökkent connexin 30 and connexin 43 expresszió (PMID: 26318901) A depresszió kognitív elmélete • a mentális megbetegedés elsősorban információfeldolgozási probléma, melynek következménye az affektív zavar, és amelyben szerepet játszanak viselkedéses és biokémiai folyamatok is egymással szoros kölcsönhatásban • a depresszív gondolkodást diszfunkcionális sémák és attitűdök

irányítják, melyek miatt a helyzeteket tévesen, torzítva értelmezi az egyén • a diszfunkcionális attitűdök és a gondolkodási hibák hajlamosító tényezők a depresszióra, alapjukat korai élmények alkotják, melyek az egyén számára kritikus élethelyzetben aktiválódnak A depresszió behaviorista elmélete Seligman tanult tehetetlenség-ként leírt jelenségéhez nyúlik vissza: – Az egyén befolyásolhatatlan és kiszámíthatatlan averzív eseményeknek van kitéve, melyek hatására úgy érzi, bármit tesz, nem tőle függenek az események – Nem tanul meg küzdeni, megoldani (coping hiánya) – Problémát passzivitással kerüli el – Depresszióba merül A depresszió integratív szemlélete Következtetések: A depresszió etiológiájában több zavar is szerepet játszhat A monoaminerg rendszerek aktiválása által lassabban kialakuló változások indulnak be Az antidepresszáns hatásért hasonló mechanizmusok felelősek A beinduló

folyamatok visszahatnak a monoaminerg rendszerekre Hipotézis A monoaminerg elmélet nem feltétlenül téves, de lehet, hogy a rendszerek aktiválása komlikáltabb egyszerü receptoriális kölcsönhatásoknál. Biopsychosocial (BPS) model A mánia háttere Amigdala aktívabb Orbitofrontális kéreg csökkent működésű DA hiperaktivitás Glikogén szintáz kináz (GSK-3) hiperaktivitás Protein kináz C hiperaktivitás Inozitol monofoszfát hiperaktivitás Fokozott arachidonsav turnover Fokozott citokin szintézis a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák Depresszió állatkísérletes vizsgálata 1. Depresszió előidézése 2. Depresszió mérése Depresszió farmakológiai vizsgálata Tünetek előidézése: Enzim gátlás Storage (tárolás)

gátlás Tünetek kezelése (VALIDÁLÁS!) (reuptake): Masszív release Lebontás (MAO) gátlás Reuptake (visszavétel) Depresszió modellek: Rezerpin Tetrabenazin (TBZ) Alfa-emtil-paratirozin (AMPT) Depresszió genetikai modelljei 5-HTT KO egér (+/-) modellje a polimorfizmusnak, motorkoordinációs problémák, ELS (early life stress)-el kombinálva GR(+/-) KO egér (Kronenber és mtsai, 2009) Szelektív tenyésztés: Flinders sensitive line (FSL) patkány : fokozottan érzékeny antikolinerg szerekre kiváltás: öröklött eredmény: depresszió tünetei érvényesség: prediktív: jó hasonlósági: major depresszió (genetikai faktorok) strukturális: ? Fawn-Hooded (FH/Wjd) patkány: alkoholista komorbiditás vizsgálatára (Rezvani és mtsai, 2007) Depresszió genetikai modelljei Polg1 (domináns negatív) mitochondrial DNA (mtDNA) polymerase PVT- paraventricular thalamic nucleus Kapcsolatok: amigdala, BNST, NAcc, gyrus cinguli NT: 5-HT, NAdr, DA, CRH, orexin

Krónikus stresszben: Dallman MF; PMID: 10642829; PMID: 24653686 Cre dependes egér Cre recombináz enzim LoxP bakteriofág P1 floxed mice- PMID: 26481320 Korai negatív életesemény- Stressz Intrauterin stressz Modellek: Általában az utolsó terhességi héten RESTRAINT (20-90 perc, naponta1-3-szor), de footshock, vagy CMS is, spec. táplálékLBW (low birth weight) (Weinstock, Neurosci Biobehav Rev, 2008) Perinatális stressz Airpuff startle Szeparáció naponta egyszer P1-21 Rövid MS15 (vagy H- handling) stresszhormon szintek MS180 K AFR, MS15 Hosszú MS180 (vagy MS360) AFR animal facility reared hetente kétszer almozva MS180 K Kontroll nem almozott AFR, MS15 (Levine, Science, 1967; Plotsky és mtsai, Neuropsychopharmacology, 2005) Korai negatív életesemény- Stressz postnatal 7–13 nap: enyhe footshock napota 3 x 150 s-ig Anyai gondozás (licking-grooming) – alomszám, hímnőstény (Alleva és mtsai, 1989, hímeket jobban gondozza)

(epigenetikus változások) Provokáló tényezők Stressz-procedúrák: 1. Krónikus enyhe stressz kiváltás: ismételt (5-7 héten át) kitettség enyhe stressznek eredmény: ízletes táplálék (pl. cukros víz) fogyasztásának visszaesése érvényesség: prediktív: jó hasonlósági: anhedonia strukturális: ? 2. Immobilizációs stressz kiváltás: immobilzáció eredmény: depressziós tünetek más depresszió-tesztekben érvényesség: mint a szociális stresszorok esetében Provokáló tényezők Stressz-procedúrák: 3. krónikus szociális stressz 4. pszichoszociális stressz kiváltás: szociális kontaktusok eredmény: depresszió tünetek más depresszió-tesztekben (szociális kontaktus?) érvényesség: prediktív: jó hasonlósági: stresszhatás modellezése, psychoszomatikus tünetek, csökkent aktivitás, és reaktivitás strukturális: ? Provokáló tényezők Tanult kiszolgáltatottság (learned helplessness, LH): kiváltás: elkerülhetetlen

elektromos sokk eredmény: elkerülhető sokkra passzív válasz előzetes “tanulással” megszüntethető, utólagossal nem sajátosság: gerinctelenektől emlősökig minden fajban általános érvényesség (validity) prediktív: nagyon jó hasonlósági (face): “reménytelenség” tünet structurális (construct): ? ("agy nélkül" is létrejön) Provokáló tényezők EF * * number 15 10 Shuttle box tanulás 5 0 0 1 2 3 4 5 days CAR 100 60 IC number 80 number 60 40 20 * * 0 0 1 2 3 4 5 days Kontroll 40 Depressziós 20 * 0 0 1 2 3 4 5 days CAR - conditioned avoidance response; IC - intertrial crossing; EF -escape failure Provokáló tényezők Kényszeres úszás teszt (Porsolt test, forced swim test- FST, behavioral despair) kiváltás: úsztatás olyan edényben amelyet nem lehet elhagyni eredmény: dermedés (immobility)(második alkalom) érvényesség prediktív: jó hasonlósági: “reménytelenség” tünet

strukturális: ? Tail suspension (TST) (egereknél) Provokáló tényezők Bulbektómia (OBX): kiváltása: szaglógumók irtásával eredmény: hiperaktivitás open-field tesztben (szorongás csökkenése +maze-ben, memória deficit, stb) érvényesség: prediktív: jó hasonlósági: mánia strukturális: ? Krónikus alvás-megvonás (Novati és mtsai, 2008) Postpartum depression 10-20%-a az anyáknak szűz-szoptató összehasonlítás nem elég OVX- pellet 21 napig (0,5mg E2, 5mg P4), majd eltávolítás vizsgálatok: OF, EPM, FST, LH, RI (agresszió) Mért paraméterek Testi Magatartási Szubjektív - fizikai paraméterek: "fur state", test és szervsúlyok, gyomorfekély, "faeces boli"; plazma szintek- kortikoszteron, antioxidáns kapacitás, 5HT1A és CRH receptor csökkenés Mért paraméterek Testi Magatartási Szubjektív - fizikai paraméterek: "fur state", test és szervsúlyok, gyomorfekély, "faeces boli";

plazma szintek- kortikoszteron, antioxidáns kapacitás, 5HT1A és CRH receptor csökkenés Motoros funkciók: - hiperaktivitás (OBX) - wheel running activity (Polg1; PMID: 26481320) - passzivitás: lebegés (FST), dermedés (TST), elkerülés hiánya (passive - active avoidance, LH), szociális kapcsolatok csökkenése (Covington és mtsai, 2010, optogenetika) -antidepresszáns kezelésre adott válasz! Mért paraméterek Testi Magatartási Szubjektív - anhedónia: cukor preferencia, novelty suppressed feeding (NSF; hyponeophagia) Test battery of anxiety and depression-related behavioral tests (elevated plus-maze, light/dark test, open field, forced swim test) (Polg 1) open-field, Y-maze, and forced swimming, tail suspension and treadmill tests Egyéni különbségek  háttér? Mánia modelljei Hiperaktivitás Impulzivitás BPM = Behavioural Pattern Monitor 5C-CPT = 5-choice continuous performance test PPI = prepulse inhibition IGT = Iowa gambling task ASST =

attentional set-shifting task DD task = delayed discounting task YMRS = Young Mania Rating Scale BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale (Young és mtsai, 2011, Br J Pharmacol) a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák Biológiai terápiák gyógyszeres terápiák Placebo hatás: PFC aktiváció ┤HHM tengely alvásmegvonás (rövid hatás) fényterápia (D-vitamin) elektrosokk (ECT) – leghatásosabb terápia rezisztent esetekben, reboot? repetitive Transcranial magnetic stimulation (rTMS)┤HHM? deep brain stimulation (DBS) – 1 ventral capsule/ventral striatum, 2 subcallosal cingulate (Ren és mtsai 2014 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; Williams NR, Okun MS. 2013, J Clin Invest. ) (SCC) (brain area 25 [BA 25]), 3 NAc, 4 medial forebrain bundle

(MFB) Pszichoterápia Negatív gondolatok és diszfunkcionális attitűdök feltárására törekszik, melyek átstrukturálásával kognitív változás és ezen keresztül hangulati változás érhető el (kognitív teória) Aktivitás fokozása pl. aktivitás napló, pozitív megerősítések keresése, szociális készség fejlesztés (behaviorizmus) Antidepresszánsok TCA (triciklusos antidepresszánsok) (antihisztamin, antipszichotikum) vegyületek: imipramine, amitriptillin, clomipramine (Anafranil), maprotilin (Ludiomil), desipramin, nortryptillin, protriptillin, doxipramin hatás: NE, 5-HT visszavétel gátlása mellékhatások: szedáció, konfúz állapot, motoros koordináció zavarai (idővel csökkennek), száraz száj, székrekedés, vizeletvisszatartás; akut toxicitás (mánia, görcsök, légzésbénulás)! – klinikumban korlátozott SSRI (szelektív szerotonin reuptake inhibitorok) (nincs antimuszkarin, antiadrenerg, antihisztaminerg MH) vegyületek:

fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Fevarin), paroxetine (Seroxat), sertraline (Zoloft), citalopram (Seropram),nefopan hatás: 5-HT visszavétel gátlása mellékhatások: hányinger, álmatlanság MAOI (monoaminooxidáz gátlók) vegyületek: phenelzine, tranylcypromine, iproniazid hatás: NE, 5-HT, DA enzimatikus bontásának csökkenése mellékhatások: „sajtreakció”-vérnyomás csökkenése, remegés, izgalom, álmatlanság, hízás (étvágy), hepatotoxicitás (ritka) Reverzibilis MAO-A inhibitor (RIMA) moclobemide-Aurorix Szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI) vegyületek: venlafaxine (Effexor XR)) hatás: 5-HT és NE visszavétel gátlás mellékhatások: szedáció, száraz száj, látászavarok, stb. Szelektiv NA és DA reuptake gátló vegyület: buproprion (Wellbutrin) alpha-2 receptor blokkolók vegyületek: mianserine hatás: NE kibocsátás növelése mellékhatások: szedáció, száraz száj, látászavarok, stb. Tianeptine (Coaxil) szerotonin

reuptake fokozása Iprindole Elsőként választandó: SSRI monoterápia 2010 több mint 24.4 million felírás csak az USA-ban +gyenge 5HT2C antagonista +szigma1 agonista Antidepresszánsok Perifériás vérsejtekben, plazmában (BDNF) (↔agy) (Breitenstein B, Scheuer S, Holsboer F. Drug Discov Today. 2014) Egyéb szerek Lítium (kedvstabilizáló 1940 Cade; Alzheimert kór is lassít 2011) -serkenti SCN-t, fokozatos elhagyás! MH: kézremegést, szomjúságérzetet, gyakori vizelési ingert, akné és súlygyarapodás Anxiolitikumok – nagypotenciálú benzodiazepinek (alprazolam, clonazepam) /barbiturat, Andaxin, nem korszerű) alacsony dózis - óvatos emelés-csökkentés, addikció rizikó Altatók – modern, nem benzodiazepin szerek (zopiclone, zolpidem) lehetőség szerint -ketamin: gyors!; pszichotomimetikus  (Browne és Lucki, 2013,Front Pharmacol) Pszichotikus tünetek esetén - antipszichotikumok – elsősorban atípusos szerek kis dózisban igy kevés

mellékhatás (D2 szelektiv tiapridal, risperidon, quetiapin, aripiprazol) Antiepileptikumok - agitatio, agresszivitás esetén (carbamazepin, valproat, lamotrigil) Antidepresszánsok (piros: „nem vak”; kék: „vak” vizsgálat) treatment offered is less important than getting depressed patients involved in an active therapeutic program Khan és mtsai, 2012, PLoS One Mánia kezelése Antipszichotikumok (haloperidol) Lítium Antiepileptikumok Ca-receptor blokkoló Verapamil B12 vitamin +Antidepresszáns (NE monoterápia) a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói (ha van) a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-IV-TR szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok laboratóriumi vizsgálat eszközei jelenlegi gyógyítási eljárások perspektívák Gyulladáscsökkentők Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) (mediterrán diéta) Paleolit táplálkozás (metabolikus szindróma) Metformin? (A "glucose eater" drug as a

therapeutic agent in psychiatry. Howland 2013 J Psychosoc Nurs Ment Health Serv) Neuropeptidek: CRH antagonista, V1b antagonista NPY agonista (anti-NPY IgG modell) Boldogság hormonok: Szerotonin (antidepresszáns) Dopamin (figyelem, jutalom) Endorfinok (fájdalom csillapító, szorongás oldó) – mozgás, chili Feniletamin (kapcsolatok kezdetén) - kakaóbab Ghrelin (stressz csökkentő, éhség aktiválja) – ne edd túl magad Szerotonin-szint növelés: Testedzés Tejsavó fehérje - alfa laktalbumin magas triptofán Csoki, banán (CH-evés! Elhízás oka alacsony 5HT szint) Szerelmi együttlét B5 vitamin Jóga, autogén tréning, meditáció Napfény Dopamin-szint növelés: Tirozin tartalmú étel: mandula, avokádó, banán, tejtermékek, limabab, tökmag és szezámmag Zene Szerelem