Medical knowledge | Paediatrics » Dr. Fekete György - Fejlődési rendellenességek genetikai háttere, veleszületett anyagcsere betegségek

A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása. Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz Gyermekgyógyászati Klinika Veleszületett rendellenességek A fogamzástól a születésig terjedő időszak  Genetikai okok  Környezeti hatások (teratogének)  Genetikai + környezeti tényezők  Jelentőségük Újszülöttkori prevalencia: 46-50 %o  Csecsemőkori mortalitás 25-40%-a  Koraszülöttség, intrauterin dystrophia egyik oka  Súlyos állapotok  Egyéni, családi, társadalmi teher  Osztályozás Súlyosság szerint: major és minor rendellenességek  Izolált és többszörös fejlődési hibák  Minor rendellenességek Informatív morfogenetikai variánsok  Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések  - Epicanthus Hypertelorismus Mélyen ülő fül(ek)  Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék  Újszülöttkori fog

 Számfeletti mamilla (polythelia)  Clinodactylia Minor rendellenességek  Hasadt uvula  Négyujj- redő   A II.- III lábujj részleges syndactyliája Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján  Polydactylia Suturák csontosodási rendellenességei (craniostenosisok)  Craniosynostosis (corpus callosum agenesia, hydrocephalus társulása is) Craniofacialis dysostosis I. típusa Crouzon syndroma Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa)  Gén: 10q26,Fibroblast growth factor receptor2(FGFR-2)  Idősebb apa ( > 45 év)  Pfeiffer syndroma (Acrocephalosyndactylia V. típusa)  Gén: 10q26, 8p11.2-111(FGFR-1, 2)  Apert syndroma Pfeiffer syndroma Különbségek Crouzon sy.: végtag eltérések nincsenek  Apert sy.: későn záródó nagykutacs, mentalis retardatio  Pfeiffer sy.: részleges syndactyliák, széles hüvelykujj, széles I. lábujj  Hasadékok  Ajak- és szájpadhasadék

(cheilo- gnathopalatoschisis) Mandibulofacialis dysostosis: Treacher – Collins (Franceschetti) syndroma Milyen kórképeket ismerek fel? Amelyeknek jellegzetes tünetei vannak  Amelyeket már láttam – esetleg többet is  Amelyekkel célzottan foglalkozom  Ideális: több ilyen legyen!  Nem öncélú a diagnózis!  A folyamat Már láttam  Megjegyeztem  Újra láttam  Olvastam róla, képeket kerestem  A betegemet lefényképeztem  Családfát elemeztem  A betegség tüneti listájával összehasonlítottam  Online Mendelian Inheritance in Men - omim  Újszülöttkorban felismerhető izolált rendellenességek Anencephalia  Spina bifida  Csípőficam  Oesophagus- és bélatresiák  Pyelectasia (obstructiv uropathia)  Diaphragma hernia  Omphalokele  Cong. vitiumok  Spina bifida Diaphragma hernia Omphalocele Újszülöttkorban felismerhető rendellenességek   Down- syndroma (a

21-es kromoszóma trisomiája) 21q22 A 21-es chromosoma trisomiájának tünetei mentalis retardatio  brachycephalia  ferde szemrések  epicanthus  hypertelorismus  kicsiny és mélyen ülő fülkagylók  négyujj - redő  izomhypotonia  veleszületett szívhibák  fokozott hajlam infekciókra, leukaemiára  Patau -, Edwards syndroma Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007   Patau- syndroma (a 13-as chromosoma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma trisomiája) Klinefelter syndroma Harry Fitch Klinefelter 1912- 1990 Klinefelter syndroma Magas termet, hosszú végtagok  Nőies alkat  Gynaecomastia  Hypoplasiás külső nemi szervek  Kisméretű herék  Turner syndroma Henry Hubert Turner 1892-1970 Turner syndroma (45,X): lábhát, kézhát lymphoedema, pterygium colli A chromosoma rendellenességek száma 1970: kb. 25 volt ismert  Ma kb. 700 ismert  Microdeletiós

syndromák DiGeorge/VCFS  Prader-Willi/Angelman  WAGR  Wolf-Hirschhorn  22q11.2 15q11.2- q13 11p13 4p16.3 DiGeorge syndroma Angelo Mari DiGeorge 1921-2009 Jellegzetes arc  Mellékpajzsmirigy hypoplasia  Thymus aplasia  Immunhiányos állapot  Aortaív és truncus fejl. rendellenességek  DiGeorge syndroma 22q11.2 microdeletio Prader – Willi syndroma Andrea Prader 1919-2001, Heinrich Willi 1900-1971 Prader – Willi syndroma Okai:  Genomikus imprinting  Uniparentalis disomia  Az apai eredetű 15-ös chromosoma hosszú karján microdeletio (15q11.2q13) Angelman syndroma Harry Angelman 1915-1996 Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933- , Kurt Hirschhorn 1926- Wilms tu., Aniridia, UroGenitalis rendellenesség, Mentalis Retardatio WAGR 11p13 Aniridia A Wilms tumor társulásának kockázata miatt hasi ultrahang szűrés szükséges  3 havonta ellenőrizzük a vesék méretét és szerkezetét 

Beckwith-Wiedemann syndroma 11p15 John Bruce Beckwith 1933-, Hans Rudolf Wiedemann 1915-2006 Macroglossia (90%)  Hasfali záródási zavar (90%), magas születési súly  Fülkagylón haránt barázda  Hemihypertrophia  Újszülöttkori hypoglycaemia  Vese UH szűrés 3 havonta  Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11.2 J.CP Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984 Kötőszöveti rendellenességek Supravalvularis aorta stenosis  A. pulmonalis stenosis  Mitralis billentyű prolapsusa  ASD, VSD  Sérvek  Bél diverticulosis  Vaskos ajkak  Hangszalag lazasága  Nagy felbontású ( high resolution) chromosoma elemzés Összehasonlító (comparativ) genomikus hibridizálás (CGH)  A beteg fluorophore jelzésű DNS- ét hibridizáljuk egészséges egyén metafázis chromosomáihoz A chromosoma rendellenességek gyanújelei A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia)  Az

értelmi fejlődés elmaradása  Több szervre kiterjedő rendellenességek,  Leányok alacsony termete  Átmeneti nemi szervek  „Szindróma gyanús” tünetek  Monolocusos rendellenességek Kb. 10000 betegség  AD, AR, XD, XR, Y  Major gén, módosító gének  Achondroplasia  1:5000, mutációk a fibroblast growth factor receptor-3 génen, 4p16.3 Osteogenesis imperfecta Neurofibromatosis I. típusa AD, neurofibromin (NF1) gén, 17q11.2 Cornelia de Lange syndroma Antoine Bernard Jean Marfan 1858 – 1942  5 éves leányt mutatott be a klasszikus tünetekkel 1896-ban Marfan syndroma  1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1 Abraham Lincoln Niccolo Paganini Marfanoid phenotypus: multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2B típusa MEN 2B Mellékpajzsmirigy hyperplasia  Medullaris pajzsmirigy cc.  Pheochromocytoma  Emelkedett calcitonin, fokozott vizelet epinephrin kiválasztás 

Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes (syndroma)  Ismételt családi előfordulás  A családban vérrokonok közötti házasság   Jellegzetes phenotypus Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22  Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13  Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25  Glycogen tárolási betegségek (von Gierke)  Mucopolysaccharidosisok  Jávorfaszörp betegség ( maple syrup urine disease) (MSUD) Jávorfaszörp betegség  1:10000-100000  autosomalis recesszív  oka: elágazó láncú ketonsav- dekarboxiláz enzimkomplex hibája Veleszületett anyagcsere betegségek  Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 2000 mutációnál több

ismeretes!) Cystás fibrosis A ∆F508 mutáció kimutatása Apa ∆F508/98 bp 95 bp Anya ∆F508/- Beteg ∆F508/ ∆F508 A ∆F508 mutáció kimutatása 95 bp ∆F508 / ∆F508 Beteg 95 bp ∆F508 / - Apa 95 bp Anya 98 bp 98 bp ∆F508 / - Mucopolysaccharidosisokgargoyle M. Hurler / Scheie (MPS I típus) MPS I. típus, 4p163 Gertrud Hurler, német gyermekgyógyász (1889- 1965), a kórképet 1919-ben írta le  Harold Glendon Scheie, amerikai szemész (1909- 1990), a kórkép leírását 1962-ben bővítette  1: 100000- 500000  MPS II. típus, Hunter syndroma Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28  1:65000- 132000  Nincs cornea homály  Charles A. Hunter, skót-kanadai belgyógyász (1873- 1955)  Pycnodysostosis Gén: 1q21, cathepsin K Henri de Toulouse- Lautrec Pompe kór, AR, 17q25 Joann Cassianius Pompe holland orvos  Első leírás: 1932  Glycogenosis II a és b típusa, a lysosomalis savanyú

alfa-glukozidáz ( maltáz )enzim hiánya  Glycogen felhalmozódás a lysosomákban  II a típus: a csecsemőkori halálos, ún. klasszikus kórkép  Pompe-kór (infantilis típus) tünetei Születéskor tünetmentes  Korai izomgyengeség  Feltűnően nagy nyelv  Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia)  Mérsékelt májnagyobbodás  Nincs értelmi elmaradás  Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben  Pompe- kór Pro memoria Nagy a nyelv, Az izom gyenge, Nagyobb szívvel . lehet Pompe! Fabry-kór Alfa galaktozidáz A gén: Xq22 Lysosomalis tárolási betegség  Glikofoszfolipid (glycosphingolipid, globotriaosylceramid, galabiosylceramid)felhalmozódás  A leány/női hordozóknak is lehetnek tüneteik  A Fabry- kór tünetei A fiúk tünetei már gyermekkorban  Bőr és képletei: angiokeratoma, hypohydrosis  Szem  cornea dystrophia (cornea verticillata)  lencsehomály 

Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges Gaucher - kór  Mucopolysaccharidosis I. , II és VI típusa  Pompe - betegség  Fabry - kór  A mitochondrialis DNS betegségei MELAS syndroma (Mitochondriális myopathia, Encephalopathia,Lactat Acidosis, Strokeszerű állapotok)  MERRF syndroma (Myoclonus Epilepsia, Ragged Red Fibers)  Leigh- féle subacut necrotizáló encephalomyopathia  Mitochondriális betegségek Teratogén hatások Végtagredukció, amelia  Contergan (Thalidomid)  Organogenesis kritikus időszakai Magzati alkohol syndroma Intrauterin és postnatalis dystrophia, microcephalia  Rövid, vékony szemrés, epicanthus  Mély, besüppedt orrgyök  Kis orr, előrenéző orrnyílásokkal  Alacsony homlok, hirsutismus  Mélyen helyezett fülek, fül deformitások  Gótikus szájpad, ajak – szájpad hasadék  Vékony felsőajak, elsimult philtrum  Csökevényes mandibula 

Kábítószerek  Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajakszájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni Szűrőprogramok Hagyományos újszülöttkori szűrés  Tandem tömeg spektrometria ( kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Mo.: 26)  Magzati szűrés  Felnőttkori betegségek szűrése (mamma-, colon cc., stb)  Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel,  ha 1/ pozitív, illetve  ha 2/ negatív lesz az eredmény. Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy) Újszülöttkori szűrés feltételei Kezelés nélkül tartós károsodás  Viszonylag gyakori kórkép  Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek  Hatásos kezelés lehetséges  A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek  A korai kezelés

valóban megelőzi a súlyos tüneteket  Robert Guthrie (1916- 1995) Anyagcsere szűrések  Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU  Galactosaemia  Hypothyreosis  Biotinidase hiány  1975 1976 1982 1989 Gondozás A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi  PKU: egész életen át speciális diéta  Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése!  Nem megfelelő, magas szint a magzatban microcephaliát, congenitalis vitiumot okozhat  Tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat Vérvétel körülményei Szülészeti osztályon a 48. és 72 életóra között  Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között  Szülő írásos nyilatkozata  Otthon született gyermek 

Összefoglalás Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb!  Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal  Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálat  Új kezelési, fejlesztési lehetőségek  Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség    Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France