Medical knowledge | Paediatrics » Dr. Fekete György - Fejlődési rendellenességek genetikai háttere, veleszületett anyagcsere betegségek

A fejlődési rendellenességek genetikai háttere és ellátása. Veleszületett anyagcsere betegségek ellátása Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz Gyermekgyógyászati Klinika Veleszületett rendellenességek     A fogamzástól a születésig terjedő időszak Genetikai okok Környezeti hatások (teratogének) Genetikai + környezeti tényezők Jelentőségük      Újszülöttkori prevalencia: 46-50 %o Csecsemőkori mortalitás 25-40%-a Koraszülöttség, intrauterin dystrophia egyik oka Súlyos állapotok Egyéni, családi, társadalmi teher Osztályozás   Súlyosság szerint: major és minor rendellenességek Izolált és többszörös fejlődési hibák Minor rendellenességek   Informatív morfogenetikai variánsok Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus Hypertelorismus Mélyen ülő fül(ek)  Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék  Újszülöttkori

fog  Számfeletti mamilla (polythelia)  Clinodactylia Minor rendellenességek  Hasadt uvula  Négyujj- redő   A II.- III lábujj részleges syndactyliája Egyetlen flexiós redő a kéz V. ujján  Polydactylia Suturák csontosodási rendellenességei (craniostenosisok)  Craniosynostosis (corpus callosum agenesia, hydrocephalus társulása is) Craniofacialis dysostosis I. típusa Crouzon syndroma      Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa) Gén: 10q26,Fibroblast growth factor receptor2(FGFR-2) Idősebb apa ( > 45 év) Pfeiffer syndroma (Acrocephalosyndactylia V. típusa) Gén: 10q26, 8p11.2-111(FGFR-1, 2) Apert syndroma Pfeiffer syndroma Különbségek    Crouzon sy.: végtag eltérések nincsenek Apert sy.: későn záródó nagykutacs, mentalis retardatio Pfeiffer sy.: részleges syndactyliák, széles hüvelykujj, széles I. lábujj Hasadékok  Ajak- és

szájpadhasadék (cheilo- gnathopalatoschisis) Mandibulofacialis dysostosis: Treacher – Collins (Franceschetti) syndroma Milyen kórképeket ismerek fel?      Amelyeknek jellegzetes tünetei vannak Amelyeket már láttam – esetleg többet is Amelyekkel célzottan foglalkozom Ideális: több ilyen legyen! Nem öncélú a diagnózis! A folyamat         Már láttam Megjegyeztem Újra láttam Olvastam róla, képeket kerestem A betegemet lefényképeztem Családfát elemeztem A betegség tüneti listájával összehasonlítottam Online Mendelian Inheritance in Men - omim Újszülöttkorban felismerhető izolált rendellenességek     Anencephalia Spina bifida Csípőficam Oesophagus- és bélatresiák     Pyelectasia (obstructiv uropathia) Diaphragma hernia Omphalokele Cong. vitiumok Spina bifida Diaphragma hernia Omphalocele Újszülöttkorban felismerhető rendellenességek 

 Down- syndroma (a 21-es kromoszóma trisomiája) 21q22 A 21-es chromosoma trisomiájának tünetei      mentalis retardatio brachycephalia ferde szemrések epicanthus hypertelorismus      kicsiny és mélyen ülő fülkagylók négyujj - redő izomhypotonia veleszületett szívhibák fokozott hajlam infekciókra, leukaemiára Patau -, Edwards syndroma Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007   Patau- syndroma (a 13-as chromosoma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as chromosoma trisomiája) Klinefelter syndroma Harry Fitch Klinefelter 1912- 1990 Klinefelter syndroma      Magas termet, hosszú végtagok Nőies alkat Gynaecomastia Hypoplasiás külső nemi szervek Kisméretű herék Turner syndroma Henry Hubert Turner 1892-1970 Turner syndroma (45,X): lábhát, kézhát lymphoedema, pterygium colli A chromosoma rendellenességek száma   1970: kb. 25 volt ismert Ma kb. 700

ismert     Microdeletiós syndromák DiGeorge/VCFS Prader-Willi/Angelman WAGR Wolf-Hirschhorn 22q11.2 15q11.2- q13 11p13 4p16.3 DiGeorge syndroma Angelo Mari DiGeorge 1921-2009      Jellegzetes arc Mellékpajzsmirigy hypoplasia Thymus aplasia Immunhiányos állapot Aortaív és truncus fejl. rendellenességek DiGeorge syndroma 22q11.2 microdeletio Prader – Willi syndroma Andrea Prader 1919-2001, Heinrich Willi 1900-1971 Prader – Willi syndroma Okai:  Genomikus imprinting  Uniparentalis disomia  Az apai eredetű 15-ös chromosoma hosszú karján microdeletio (15q11.2q13) Angelman syndroma Harry Angelman 1915-1996 Wolf- Hirschhorn syndroma Ulrich Wolf 1933- , Kurt Hirschhorn 1926- Wilms tu., Aniridia, UroGenitalis rendellenesség, Mentalis Retardatio WAGR 11p13 Aniridia   A Wilms tumor társulásának kockázata miatt hasi ultrahang szűrés szükséges 3 havonta ellenőrizzük a vesék méretét

és szerkezetét Beckwith-Wiedemann syndroma 11p15 John Bruce Beckwith 1933-, Hans Rudolf Wiedemann 1915-2006       Macroglossia (90%) Hasfali záródási zavar (90%), magas születési súly Fülkagylón haránt barázda Hemihypertrophia Újszülöttkori hypoglycaemia Vese UH szűrés 3 havonta Williams- Beuren syndroma Elastin gén deletio: 7q11.2 J.CP Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984 Kötőszöveti rendellenességek     Supravalvularis aorta stenosis A. pulmonalis stenosis Mitralis billentyű prolapsusa ASD, VSD     Sérvek Bél diverticulosis Vaskos ajkak Hangszalag lazasága Nagy felbontású ( high resolution) chromosoma elemzés Összehasonlító (comparativ) genomikus hibridizálás (CGH)  A beteg fluorophore jelzésű DNS- ét hibridizáljuk egészséges egyén metafázis chromosomáihoz A chromosoma rendellenességek gyanújelei       A koponya és arc alaki

rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) Az értelmi fejlődés elmaradása Több szervre kiterjedő rendellenességek, Leányok alacsony termete Átmeneti nemi szervek „Szindróma gyanús” tünetek Monolocusos rendellenességek    Kb. 10000 betegség AD, AR, XD, XR, Y Major gén, módosító gének Achondroplasia  1:5000, mutációk a fibroblast growth factor receptor-3 génen, 4p16.3 Osteogenesis imperfecta Neurofibromatosis I. típusa AD, neurofibromin (NF1) gén, 17q11.2 Cornelia de Lange syndroma Antoine Bernard Jean Marfan 1858 – 1942  5 éves leányt mutatott be a klasszikus tünetekkel 1896-ban Marfan syndroma  1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1 Abraham Lincoln Niccolo Paganini Marfanoid phenotypus: multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2B típusa MEN 2B     Mellékpajzsmirigy hyperplasia Medullaris pajzsmirigy cc. Pheochromocytoma Emelkedett calcitonin, fokozott vizelet

epinephrin kiválasztás Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei  Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes (syndroma) Ismételt családi előfordulás A családban vérrokonok közötti házasság  Jellegzetes phenotypus        Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Glycogen tárolási betegségek (von Gierke) Mucopolysaccharidosisok Jávorfaszörp betegség ( maple syrup urine disease) (MSUD) Jávorfaszörp betegség    1:10000-100000 autosomalis recesszív oka: elágazó láncú ketonsavdekarboxiláz enzimkomplex hibája Veleszületett anyagcsere betegségek  Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2

(jelenleg 2000 mutációnál több ismeretes!) Cystás fibrosis A ∆F508 mutáció kimutatása Apa ∆F508/98 bp 95 bp Anya ∆F508/- Beteg ∆F508/ ∆F508 A ∆F508 mutáció kimutatása 95 bp ∆F508 / ∆F508 Beteg 95 bp ∆F508 / - Apa 95 bp Anya 98 bp 98 bp ∆F508 / - Mucopolysaccharidosisokgargoyle M. Hurler / Scheie (MPS I típus) MPS I. típus, 4p163    Gertrud Hurler, német gyermekgyógyász (1889- 1965), a kórképet 1919-ben írta le Harold Glendon Scheie, amerikai szemész (1909- 1990), a kórkép leírását 1962-ben bővítette 1: 100000- 500000 MPS II. típus, Hunter syndroma     Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28 1:65000- 132000 Nincs cornea homály Charles A. Hunter, skót-kanadai belgyógyász (1873- 1955) Pycnodysostosis Gén: 1q21, cathepsin K Henri de Toulouse- Lautrec Pompe kór, AR, 17q25      Joann Cassianius Pompe holland orvos Első leírás: 1932 Glycogenosis

II a és b típusa, a lysosomalis savanyú alfa-glukozidáz ( maltáz )enzim hiánya Glycogen felhalmozódás a lysosomákban II a típus: a csecsemőkori halálos, ún. klasszikus kórkép Pompe-kór (infantilis típus) tünetei        Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Nincs értelmi elmaradás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben Pompe- kór Pro memoria Nagy a nyelv, Az izom gyenge, Nagyobb szívvel . lehet Pompe! Fabry-kór Alfa galaktozidáz A gén: Xq22    Lysosomalis tárolási betegség Glikofoszfolipid (glycosphingolipid, globotriaosylceramid, galabiosylceramid)felhalmozódás A leány/női hordozóknak is lehetnek tüneteik A Fabry- kór tünetei    A fiúk tünetei már gyermekkorban Bőr és képletei: angiokeratoma, hypohydrosis Szem  cornea dystrophia

(cornea verticillata)  lencsehomály Lysosomalis kórképek, enzimpótlás lehetséges     Gaucher - kór Mucopolysaccharidosis I. , II és VI típusa Pompe - betegség Fabry - kór A mitochondrialis DNS betegségei    MELAS syndroma (Mitochondriális myopathia, Encephalopathia,Lactat Acidosis, Strokeszerű állapotok) MERRF syndroma (Myoclonus Epilepsia, Ragged Red Fibers) Leigh- féle subacut necrotizáló encephalomyopathia Mitochondriális betegségek Teratogén hatások   Végtagredukció, amelia Contergan (Thalidomid) Organogenesis kritikus időszakai Magzati alkohol syndroma       Intrauterin és postnatalis dystrophia, microcephalia Rövid, vékony szemrés, epicanthus Mély, besüppedt orrgyök Kis orr, előrenéző orrnyílásokkal Alacsony homlok, hirsutismus Mélyen helyezett fülek, fül deformitások    Gótikus szájpad, ajak – szájpad hasadék Vékony felsőajak, elsimult

philtrum Csökevényes mandibula Kábítószerek  Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajakszájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni Szűrőprogramok     Hagyományos újszülöttkori szűrés Tandem tömeg spektrometria ( kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Mo.: 26) Magzati szűrés Felnőttkori betegségek szűrése (mamma-, colon cc., stb) Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel,  ha 1/ pozitív, illetve  ha 2/ negatív lesz az eredmény. Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy) Újszülöttkori szűrés feltételei       Kezelés nélkül tartós károsodás Viszonylag gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Hatásos kezelés lehetséges A kezelés

rendelkezésre áll mindenkinek A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket Robert Guthrie (1916- 1995) Anyagcsere szűrések      Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU Galactosaemia Hypothyreosis Biotinidase hiány 1975 1976 1982 1989 Gondozás     A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus kivizsgálás követi PKU: egész életen át speciális diéta Fontos a várandós , PKU miatt gondozott anyák fenilalanin szintjének rendszeres ellenőrzése! Nem megfelelő, magas szint a magzatban microcephaliát, congenitalis vitiumot okozhat Tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat Vérvétel körülményei     Szülészeti osztályon a 48. és 72 életóra között Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között Szülő

írásos nyilatkozata Otthon született gyermek Összefoglalás      Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek pontos megfigyelése a legfontosabb! Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálat Új kezelési, fejlesztési lehetőségek Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség   Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France