Datasheet
Year, pagecount:2011, 18 page(s)
Language:Hungarian
Downloads:27
Uploaded:February 14, 2019
Size:641 KB
Institution:
[DE] University of Debrecen
Comments:
Attachment:-
Download in PDF:Please log in!
No comments yet. You can be the first!
What did others read after this?
Content extract
Diabetes mellitus, Inzulin terápia, Orális antidiabetikumok Dr. Drimba László DE-OEC Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Diabetes Mellitus anyagcsere-betegség - incidencia↑ multifaktoriális „metabolikus szindróma” klassz. (Expert Comittee; 2003) I. típ DM (IDDM) II. típ DM (NIDDM) pancretectomia, pancreatitis, gyógyszer-mellékhatás IV. típ DM •macroangiopathia •stroke •ACS •microangiopathia •diabeteses nephropathia •diabeteses retinopathia •diabeteses neuropathia „relatív inzulin hiány” inzulin hiperszekréció! – inzulin rezisztencia! – károsodott inzulin hatás obezitás – metabolikus szindróma III. típ DM „abszolút inzulin hiány” <30 év vírus infekció, immun-zavar Észak-Amerika, Észak-Európa inzulin pótlás!!! szövődmények (akut ill. krónikus) DM szövődmények gesztációs DM 4-5% (terhességek) inzulin terápia OAD – KI!!! Inzulin
antidiabetikus hormon kémia tul.: 51 aminosav – 2 lánc (A,B)– diszulfid hidak proinzulin (Golgi apparátus) – inzulin + C-peptid (equimoláris!) szekréció pancreas β sejt stim.: glükóz hormonok: incretin (GLP-1, GIP), CCK, vagus akt.! gátol: somatostatin, leptin, FFA, triglyceridek↑ lebontás máj (60%), vese (35-40%) Pancreas szekréció ATP d. K+ csat (-)SU (+) diazoxide ATP (-) GLUT-2 glükóz Ca2+ cs. glükolysis inzulin Endokrin pancreas % Szekrétum A sejt 20 Glükagon, proglükagon B sejt 75 Inzulin, proinzulin, C-peptid, amylin D sejt 3-5 Somatostatin G sejt 1 Gasztrin F sejt 1 Pancreatic polypeptide Inzulin Inzulin receptor „target sejtek” májsejtek, izom (h.cs), adipocyták heterodimer szerkezet - 2α 2β alegység Tyr-kinase akt. ic. útvonalak (IRS, PI3 kináz, MAP kináz) Inzulin hatásai máj anabolikus hormon, antidiabetikus!, lipogenikus glükóz
rakt., glikogén szint (glükokináz akt, glikogén szintetáz, gátolj glikogén foszforilázt) glükóz transzport ↑ (GLUT-4) gátolt glyconeogensis ↑ TG szintézis aminosav glükóz gátolt izom ↑ protein szintézis aminosav i.c transzport ↑ glikogén szintézis ↑ glükóz transzport (GLUT-4) zsírszövet TG raktározás ↑ LPL (lipoprotein lipáz), TG kinyerése lipoproteinekből glycerol-3-foszfát↑ - TG szintézis↑ gátolja i.c lipáz (hormone-szenzív-lipáz) Inzulin kezelés napi inzulin szükséglet: 40 IU (1IU=28mg) keringő inzulin mennyiség: bazális inz.: 5-15µU/mL postprandiális inz.: 60-90 µU/mL alkalmazás: sc.!!! Cél: normál, fiziológiás inzulin szekr. pótlása, bazális, posztprandiális inzulin szuppl. Inzulin gyárt.: rekombináns DNS tech Osztályozás Ultragyors hatású inzulin LisPro (Humalog) inzulin Aspart (Novolog) inzulin GluLisine (Apidra) Gyors hatású Regular
Novolin R Regular Humulin R Intermedier hatású NPH inzulin (Humulin N) Hosszúhatású inzulin detemir (Levemir) inzulin glargin (Lantus) Kevert inzulin készítmények Inzulin terápia Ultragyors hatású gyors, rövid hatás - fiziológiás inzulin (is) abszorpció – kis variabilitás (≈5%) alk.: közvetlenül étkezés előtt prandiális inzulin pótlás (2 fázis! inzulin release ill. inzulin szekr.) lispro insulin monomer insulin analóg Prolin B28-B29 Lysine B29-B28 aspart insulin Prolin B28 - aszpartát aggregáció inh. glulisine insulin Aszparagin B3 – Lys Glutamic acid B29 – Lys Gyors hatású inzulin reguláris inzulin – komplex Zn kristályokkal hexamer struktúra– lassab abszorb. – hosszabb hatás 30-45 min étkezés előtt - pp. hyperglycaemia – hypoglycaemia (mismatching) elkerülése variabil. absz (≈25%) hatástartam – dózisfüggő komplex képződés!! i.v is lehet adni!!!
Intermedier hatású inzulin Inzulin terápia NPH insulin (neutral protamine Hagedorn, isophan) inzulin és protamin kombinációja variabil. absz ≈50% komb. ultrarövid hat inz Hosszú hatású inzulin glargin inzulin elnyújtott hatás, széle plató bazális inzulin pótlás savas pH neutralis pH-n lassan szabadul fel – prolongált hatás nincs komb más inzulinkészítm.! detemir insuline C-14 FFA + inzulin aggregáció – lassú felszív gyakori készítm. Inzulin mix. ultrarövid + NPH NPL (NPH+lispro) 50-50%, 75-25% NPA (NPH+aspart) 70-30% Inzulin terápia Komplikációk hypoglycaemia háttere: elégtelen mennyiségű CH fogyasztás fizikai akt. nagy mennyiségű inzulin tünetek: éhség, izzadás, tachycardia, palpitáció, agresszió, hányinger glükóz! – CAVE: eszméletlenség - i.v!!! 1 mg glucagon s.c, im inzulin allergia ritka Autoimmun inzulinreziszt. lipodisztrófia sc.
alk Inzulin terápia Intenzív inzulin terápia napi inzulin szekréció 50%- bazális, háttér 50%- prandiális, poszprandiális étel formula – KJ, kcal intenzív VC kontroll Konvencionális inzulin terápia inzulin adagolás – „evidence based” IIT vs. KIT ??? Inzulin adagolás sc. alk CSII (continuous subcutan insulin infusion) open-loop system closed loop system??? Inzulin szekr. humán szabályozása stim. inzulin szekr glükóz, mannóz leucin vagus stim. SU stim. glükóz indukált inzulin „release” hormonok GLP (glucagon like peptide) GIP (gastrin inhibitory peptide) szecretin, gasztrin, glükagon neurotranszm. β adrenoceptor stim. aminosavak Arg insulin „release” gátlása neurotranszm. α adrenerg szerek hormonális szomatosztatin, leptin diazoxide phenytoin vinblastin, colchicin Orális antidiabetikumok felosztása •Inzulin szekretagógok •SU •meglitinide
származékok •D-phenylalanine származékok •biguanidok •metformin •thiazolidéndiononk •α-glükozidáz gátlók •incretin terápia •amylin analógok Orális antidiabetikumok Inzulin szekretagógok Szulfanilurea szárm. hatásmech. ↑ inzulin release (pancreas B sejt) gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar hosszú távú alk. szérum glucagon szint ↓ csop. I. generációs SU tolbutamid UGDP (Univ. Group Diab Progr) – ↑ kardiovaszk kock UKPDS – nem! idős betegeknek chlorpropamid KI máj-; veseelégtelenségben m.h: elnyújtott hypoglycaemia (t1/2: 32 óra) tolazamid kevésbé tartós hatás II. gen SU glibenclamid (Gilemal) biztonságosabb, mint I. generációs OAD hypoglycaemic mh., kardiovaszk kock ↓ glimepirid (Amaryl) effektív 1mg p.o glipizide kevésbé tartós hatás Orális antidiabetikumok Inzulin szekretagógok meglitinid hatásmech.: ↑ inzulin release (pancreas B
sejt) gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar „ kötőhely a csat. (SU-1 db) repaglinid gyors hatás – postprandiális alk. májban metabol.: CYP3A4 dózis minden étkezés előtt: 0,25-4mg biguanid (alk.) alk.: szulf allerg D-phenylalanin származékok hatásmech.: ↑ inzulin release (pancreas B sejt) gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar nateglinide gyors hatás Orális antidiabetikumok Biguanid származékok hatásmech.: ↓ májban glükoneogensis, glycogenolysis ↑ glükóz uptake (máj, izom) ↑ glycolysis GIT-ből lassítja a glükóz felszívódást ↓ plazma glükagon szint étvágycsökkentő hatás ↓insulin rezisztencia ↑HDL ↓LDL metformin spontán bomlik, nincs metab. laktát metabolizmust károsítja! m.h: lactacidosis II. típ DM – elsőként választandó UKPDS ↓ macroangiopathia/microangiopathy dózis: 500mg-2000mg/nap m.h: hányinger, hasmenés, ↓
B12 Vit absz Orális antidiabetikumok Thiazolidéndionok hatásmech. PPAR-γR agonizmus (zsír, izom, máj – endothel, ovarium, immunsejtek) hatás főleg a zsírsejteken ↑ glükóz uptake, metabolizm. ↓ rezisztin szintézis ↓ cytokin,lipid hormon szintézis lassú hatás - magreceptor pioglitazon rosiglitazon (AVANDIA) CYP2C8, CYP3A4 (CAVE: OAC!) ↓ macroangiopathia triglycerid csökkentő hatás 15-30mg/nap m.h: szívelégtelenség! 4-8 mg/nap folyadékretenció - oedema II. típ DM, monoterápia, komb. th: biguanidok, SU troglitazon már kivonták hepatotoxikus th.: PCOS Orális antidiabetikumok α-glükozidáz gátlók hatásmech.: kompetitív gátlás GIT-ben α-glucosidase enzimeknek (szukráz, maltáz, dextranáz, glükoamiláz) abszorpció – csak monoszacharid!!! ↓ monoszacharid abszorpció, ↓ postprandialis hyperglycaemia acarbos (Glucobay), miglitol 25-50 mg/nap a.e: flatulencia,
diarrhea, colica abd STOP - NIDDM – jótékony hatás Orális antidiabetikumok Inkretin terápia Inkretin hatás!!!! liraglutid, exenatid hatásmech.: szintetikus GLP-1 analóg több target: ↑ glükóz által kiváltott inzulin szekr. gátolja a postprandialis glükagon „release”-t lassú gyomorürülés étvágycsökkentő hatás (area postrema) B-sejt protektív alk.:: sc injekció 60 min evés előtt a.e: hányinger!!!, fogyás alkalmazás: biguanidok, sulfonylurea (hypoglycaemia!!!) sitagliptin, vildagliptin hatásmech.: DPP-4 inhibitor (dypeptidil-peptydase-4) inkretin lebontás gátlása (GLP-1, GIP↑) alk.: po (OA=85%) 100mg/nap m.h: fejfájás alkalmazás: biguanidok, sulfonylurea Orális antidiabetikumok Amylin analógok Pramlintid hatásmech.: szintetikus amylin analóg ↓ glükagon „release” csökkent gyomorürülés KIR – étvágycsökkentő hatás vesében metabol. alk.: sc (evés
előtt) I. II típ DM m.h: hypoglycaemia nausea
antidiabetikus hormon kémia tul.: 51 aminosav – 2 lánc (A,B)– diszulfid hidak proinzulin (Golgi apparátus) – inzulin + C-peptid (equimoláris!) szekréció pancreas β sejt stim.: glükóz hormonok: incretin (GLP-1, GIP), CCK, vagus akt.! gátol: somatostatin, leptin, FFA, triglyceridek↑ lebontás máj (60%), vese (35-40%) Pancreas szekréció ATP d. K+ csat (-)SU (+) diazoxide ATP (-) GLUT-2 glükóz Ca2+ cs. glükolysis inzulin Endokrin pancreas % Szekrétum A sejt 20 Glükagon, proglükagon B sejt 75 Inzulin, proinzulin, C-peptid, amylin D sejt 3-5 Somatostatin G sejt 1 Gasztrin F sejt 1 Pancreatic polypeptide Inzulin Inzulin receptor „target sejtek” májsejtek, izom (h.cs), adipocyták heterodimer szerkezet - 2α 2β alegység Tyr-kinase akt. ic. útvonalak (IRS, PI3 kináz, MAP kináz) Inzulin hatásai máj anabolikus hormon, antidiabetikus!, lipogenikus glükóz
rakt., glikogén szint (glükokináz akt, glikogén szintetáz, gátolj glikogén foszforilázt) glükóz transzport ↑ (GLUT-4) gátolt glyconeogensis ↑ TG szintézis aminosav glükóz gátolt izom ↑ protein szintézis aminosav i.c transzport ↑ glikogén szintézis ↑ glükóz transzport (GLUT-4) zsírszövet TG raktározás ↑ LPL (lipoprotein lipáz), TG kinyerése lipoproteinekből glycerol-3-foszfát↑ - TG szintézis↑ gátolja i.c lipáz (hormone-szenzív-lipáz) Inzulin kezelés napi inzulin szükséglet: 40 IU (1IU=28mg) keringő inzulin mennyiség: bazális inz.: 5-15µU/mL postprandiális inz.: 60-90 µU/mL alkalmazás: sc.!!! Cél: normál, fiziológiás inzulin szekr. pótlása, bazális, posztprandiális inzulin szuppl. Inzulin gyárt.: rekombináns DNS tech Osztályozás Ultragyors hatású inzulin LisPro (Humalog) inzulin Aspart (Novolog) inzulin GluLisine (Apidra) Gyors hatású Regular
Novolin R Regular Humulin R Intermedier hatású NPH inzulin (Humulin N) Hosszúhatású inzulin detemir (Levemir) inzulin glargin (Lantus) Kevert inzulin készítmények Inzulin terápia Ultragyors hatású gyors, rövid hatás - fiziológiás inzulin (is) abszorpció – kis variabilitás (≈5%) alk.: közvetlenül étkezés előtt prandiális inzulin pótlás (2 fázis! inzulin release ill. inzulin szekr.) lispro insulin monomer insulin analóg Prolin B28-B29 Lysine B29-B28 aspart insulin Prolin B28 - aszpartát aggregáció inh. glulisine insulin Aszparagin B3 – Lys Glutamic acid B29 – Lys Gyors hatású inzulin reguláris inzulin – komplex Zn kristályokkal hexamer struktúra– lassab abszorb. – hosszabb hatás 30-45 min étkezés előtt - pp. hyperglycaemia – hypoglycaemia (mismatching) elkerülése variabil. absz (≈25%) hatástartam – dózisfüggő komplex képződés!! i.v is lehet adni!!!
Intermedier hatású inzulin Inzulin terápia NPH insulin (neutral protamine Hagedorn, isophan) inzulin és protamin kombinációja variabil. absz ≈50% komb. ultrarövid hat inz Hosszú hatású inzulin glargin inzulin elnyújtott hatás, széle plató bazális inzulin pótlás savas pH neutralis pH-n lassan szabadul fel – prolongált hatás nincs komb más inzulinkészítm.! detemir insuline C-14 FFA + inzulin aggregáció – lassú felszív gyakori készítm. Inzulin mix. ultrarövid + NPH NPL (NPH+lispro) 50-50%, 75-25% NPA (NPH+aspart) 70-30% Inzulin terápia Komplikációk hypoglycaemia háttere: elégtelen mennyiségű CH fogyasztás fizikai akt. nagy mennyiségű inzulin tünetek: éhség, izzadás, tachycardia, palpitáció, agresszió, hányinger glükóz! – CAVE: eszméletlenség - i.v!!! 1 mg glucagon s.c, im inzulin allergia ritka Autoimmun inzulinreziszt. lipodisztrófia sc.
alk Inzulin terápia Intenzív inzulin terápia napi inzulin szekréció 50%- bazális, háttér 50%- prandiális, poszprandiális étel formula – KJ, kcal intenzív VC kontroll Konvencionális inzulin terápia inzulin adagolás – „evidence based” IIT vs. KIT ??? Inzulin adagolás sc. alk CSII (continuous subcutan insulin infusion) open-loop system closed loop system??? Inzulin szekr. humán szabályozása stim. inzulin szekr glükóz, mannóz leucin vagus stim. SU stim. glükóz indukált inzulin „release” hormonok GLP (glucagon like peptide) GIP (gastrin inhibitory peptide) szecretin, gasztrin, glükagon neurotranszm. β adrenoceptor stim. aminosavak Arg insulin „release” gátlása neurotranszm. α adrenerg szerek hormonális szomatosztatin, leptin diazoxide phenytoin vinblastin, colchicin Orális antidiabetikumok felosztása •Inzulin szekretagógok •SU •meglitinide
származékok •D-phenylalanine származékok •biguanidok •metformin •thiazolidéndiononk •α-glükozidáz gátlók •incretin terápia •amylin analógok Orális antidiabetikumok Inzulin szekretagógok Szulfanilurea szárm. hatásmech. ↑ inzulin release (pancreas B sejt) gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar hosszú távú alk. szérum glucagon szint ↓ csop. I. generációs SU tolbutamid UGDP (Univ. Group Diab Progr) – ↑ kardiovaszk kock UKPDS – nem! idős betegeknek chlorpropamid KI máj-; veseelégtelenségben m.h: elnyújtott hypoglycaemia (t1/2: 32 óra) tolazamid kevésbé tartós hatás II. gen SU glibenclamid (Gilemal) biztonságosabb, mint I. generációs OAD hypoglycaemic mh., kardiovaszk kock ↓ glimepirid (Amaryl) effektív 1mg p.o glipizide kevésbé tartós hatás Orális antidiabetikumok Inzulin szekretagógok meglitinid hatásmech.: ↑ inzulin release (pancreas B
sejt) gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar „ kötőhely a csat. (SU-1 db) repaglinid gyors hatás – postprandiális alk. májban metabol.: CYP3A4 dózis minden étkezés előtt: 0,25-4mg biguanid (alk.) alk.: szulf allerg D-phenylalanin származékok hatásmech.: ↑ inzulin release (pancreas B sejt) gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar nateglinide gyors hatás Orális antidiabetikumok Biguanid származékok hatásmech.: ↓ májban glükoneogensis, glycogenolysis ↑ glükóz uptake (máj, izom) ↑ glycolysis GIT-ből lassítja a glükóz felszívódást ↓ plazma glükagon szint étvágycsökkentő hatás ↓insulin rezisztencia ↑HDL ↓LDL metformin spontán bomlik, nincs metab. laktát metabolizmust károsítja! m.h: lactacidosis II. típ DM – elsőként választandó UKPDS ↓ macroangiopathia/microangiopathy dózis: 500mg-2000mg/nap m.h: hányinger, hasmenés, ↓
B12 Vit absz Orális antidiabetikumok Thiazolidéndionok hatásmech. PPAR-γR agonizmus (zsír, izom, máj – endothel, ovarium, immunsejtek) hatás főleg a zsírsejteken ↑ glükóz uptake, metabolizm. ↓ rezisztin szintézis ↓ cytokin,lipid hormon szintézis lassú hatás - magreceptor pioglitazon rosiglitazon (AVANDIA) CYP2C8, CYP3A4 (CAVE: OAC!) ↓ macroangiopathia triglycerid csökkentő hatás 15-30mg/nap m.h: szívelégtelenség! 4-8 mg/nap folyadékretenció - oedema II. típ DM, monoterápia, komb. th: biguanidok, SU troglitazon már kivonták hepatotoxikus th.: PCOS Orális antidiabetikumok α-glükozidáz gátlók hatásmech.: kompetitív gátlás GIT-ben α-glucosidase enzimeknek (szukráz, maltáz, dextranáz, glükoamiláz) abszorpció – csak monoszacharid!!! ↓ monoszacharid abszorpció, ↓ postprandialis hyperglycaemia acarbos (Glucobay), miglitol 25-50 mg/nap a.e: flatulencia,
diarrhea, colica abd STOP - NIDDM – jótékony hatás Orális antidiabetikumok Inkretin terápia Inkretin hatás!!!! liraglutid, exenatid hatásmech.: szintetikus GLP-1 analóg több target: ↑ glükóz által kiváltott inzulin szekr. gátolja a postprandialis glükagon „release”-t lassú gyomorürülés étvágycsökkentő hatás (area postrema) B-sejt protektív alk.:: sc injekció 60 min evés előtt a.e: hányinger!!!, fogyás alkalmazás: biguanidok, sulfonylurea (hypoglycaemia!!!) sitagliptin, vildagliptin hatásmech.: DPP-4 inhibitor (dypeptidil-peptydase-4) inkretin lebontás gátlása (GLP-1, GIP↑) alk.: po (OA=85%) 100mg/nap m.h: fejfájás alkalmazás: biguanidok, sulfonylurea Orális antidiabetikumok Amylin analógok Pramlintid hatásmech.: szintetikus amylin analóg ↓ glükagon „release” csökkent gyomorürülés KIR – étvágycsökkentő hatás vesében metabol. alk.: sc (evés
előtt) I. II típ DM m.h: hypoglycaemia nausea
