Medical knowledge | Pharmacology » Dr. Drimba László - Diabetes mellitus, inzulin terápia, orális antidiabetikumok

Datasheet

Year, pagecount:2011, 18 page(s)

Language:Hungarian

Downloads:27

Uploaded:February 14, 2019

Size:641 KB

Institution:
[DE] University of Debrecen

Comments:

Attachment:-

Download in PDF:Please log in!



Comments

No comments yet. You can be the first!

Content extract

Diabetes mellitus, Inzulin terápia, Orális antidiabetikumok Dr. Drimba László DE-OEC Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Diabetes Mellitus  anyagcsere-betegség - incidencia↑ multifaktoriális „metabolikus szindróma”  klassz. (Expert Comittee; 2003)    I. típ DM (IDDM)        II. típ DM (NIDDM)     pancretectomia, pancreatitis, gyógyszer-mellékhatás IV. típ DM     •macroangiopathia •stroke •ACS •microangiopathia •diabeteses nephropathia •diabeteses retinopathia •diabeteses neuropathia „relatív inzulin hiány” inzulin hiperszekréció! – inzulin rezisztencia! – károsodott inzulin hatás obezitás – metabolikus szindróma III. típ DM   „abszolút inzulin hiány” <30 év vírus infekció, immun-zavar Észak-Amerika, Észak-Európa inzulin pótlás!!! szövődmények (akut ill. krónikus) DM szövődmények gesztációs DM 4-5% (terhességek) inzulin terápia OAD – KI!!! Inzulin 

 antidiabetikus hormon kémia tul.:  51 aminosav –  2 lánc (A,B)– diszulfid hidak  proinzulin (Golgi apparátus) – inzulin + C-peptid (equimoláris!)  szekréció  pancreas β sejt  stim.:  glükóz  hormonok: incretin (GLP-1, GIP), CCK, vagus akt.!  gátol:  somatostatin, leptin, FFA, triglyceridek↑  lebontás  máj (60%), vese (35-40%) Pancreas szekréció ATP d. K+ csat (-)SU (+) diazoxide ATP (-) GLUT-2 glükóz Ca2+ cs. glükolysis inzulin Endokrin pancreas % Szekrétum A sejt 20 Glükagon, proglükagon B sejt 75 Inzulin, proinzulin, C-peptid, amylin D sejt 3-5 Somatostatin G sejt 1 Gasztrin F sejt 1 Pancreatic polypeptide Inzulin  Inzulin receptor  „target sejtek”      májsejtek, izom (h.cs), adipocyták heterodimer szerkezet - 2α 2β alegység Tyr-kinase akt. ic. útvonalak (IRS, PI3 kináz, MAP kináz) Inzulin hatásai   máj       anabolikus hormon, antidiabetikus!, lipogenikus glükóz

rakt., glikogén szint (glükokináz akt, glikogén szintetáz, gátolj glikogén foszforilázt) glükóz transzport ↑ (GLUT-4) gátolt glyconeogensis ↑ TG szintézis aminosav glükóz gátolt izom  ↑ protein szintézis     aminosav i.c transzport ↑ glikogén szintézis ↑ glükóz transzport (GLUT-4) zsírszövet     TG raktározás ↑ LPL (lipoprotein lipáz), TG kinyerése lipoproteinekből glycerol-3-foszfát↑ - TG szintézis↑ gátolja i.c lipáz (hormone-szenzív-lipáz) Inzulin kezelés     napi inzulin szükséglet: 40 IU (1IU=28mg) keringő inzulin mennyiség:  bazális inz.: 5-15µU/mL  postprandiális inz.: 60-90 µU/mL alkalmazás: sc.!!! Cél:     normál, fiziológiás inzulin szekr. pótlása, bazális, posztprandiális inzulin szuppl. Inzulin gyárt.: rekombináns DNS tech Osztályozás  Ultragyors hatású  inzulin LisPro (Humalog)  inzulin Aspart (Novolog)  inzulin GluLisine (Apidra)  Gyors hatású  Regular

Novolin R  Regular Humulin R  Intermedier hatású  NPH inzulin (Humulin N)  Hosszúhatású  inzulin detemir (Levemir)  inzulin glargin (Lantus)  Kevert inzulin készítmények Inzulin terápia  Ultragyors hatású  gyors, rövid hatás - fiziológiás inzulin (is)  abszorpció – kis variabilitás (≈5%)  alk.: közvetlenül étkezés előtt  prandiális inzulin pótlás (2 fázis! inzulin release ill. inzulin szekr.)  lispro insulin  monomer insulin analóg  Prolin B28-B29  Lysine B29-B28  aspart insulin  Prolin B28 - aszpartát  aggregáció inh.  glulisine insulin  Aszparagin B3 – Lys  Glutamic acid B29 – Lys  Gyors hatású inzulin  reguláris inzulin – komplex Zn kristályokkal  hexamer struktúra– lassab abszorb. – hosszabb hatás  30-45 min étkezés előtt - pp. hyperglycaemia – hypoglycaemia (mismatching) elkerülése  variabil. absz (≈25%)  hatástartam – dózisfüggő komplex képződés!!  i.v is lehet adni!!! 

Intermedier hatású inzulin Inzulin terápia NPH insulin (neutral protamine Hagedorn, isophan)  inzulin és protamin kombinációja  variabil. absz ≈50%  komb. ultrarövid hat inz   Hosszú hatású inzulin  glargin inzulin  elnyújtott hatás, széle plató   bazális inzulin pótlás savas pH  neutralis pH-n lassan szabadul fel – prolongált hatás  nincs komb más inzulinkészítm.!  detemir insuline  C-14 FFA + inzulin  aggregáció – lassú felszív  gyakori készítm.  Inzulin mix.  ultrarövid + NPH  NPL (NPH+lispro) 50-50%, 75-25%  NPA (NPH+aspart) 70-30% Inzulin terápia  Komplikációk  hypoglycaemia  háttere:  elégtelen mennyiségű CH fogyasztás  fizikai akt.  nagy mennyiségű inzulin  tünetek:  éhség, izzadás, tachycardia, palpitáció, agresszió, hányinger  glükóz! – CAVE: eszméletlenség - i.v!!!  1 mg glucagon s.c, im  inzulin allergia  ritka  Autoimmun inzulinreziszt.  lipodisztrófia  sc.

alk Inzulin terápia  Intenzív inzulin terápia  napi inzulin szekréció  50%- bazális, háttér  50%- prandiális, poszprandiális  étel formula – KJ, kcal  intenzív VC kontroll  Konvencionális inzulin terápia  inzulin adagolás – „evidence based”  IIT vs. KIT ???  Inzulin adagolás   sc. alk CSII (continuous subcutan insulin infusion)   open-loop system closed loop system??? Inzulin szekr. humán szabályozása    stim. inzulin szekr  glükóz, mannóz  leucin  vagus stim.  SU stim. glükóz indukált inzulin „release”  hormonok  GLP (glucagon like peptide)  GIP (gastrin inhibitory peptide)  szecretin, gasztrin, glükagon  neurotranszm.  β adrenoceptor stim.  aminosavak  Arg insulin „release” gátlása  neurotranszm.  α adrenerg szerek  hormonális  szomatosztatin, leptin  diazoxide  phenytoin  vinblastin, colchicin Orális antidiabetikumok felosztása •Inzulin szekretagógok •SU •meglitinide

származékok •D-phenylalanine származékok •biguanidok •metformin •thiazolidéndiononk •α-glükozidáz gátlók •incretin terápia •amylin analógok  Orális antidiabetikumok Inzulin szekretagógok Szulfanilurea szárm.  hatásmech.  ↑ inzulin release (pancreas B sejt)  gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar  hosszú távú alk. szérum glucagon szint ↓  csop.   I. generációs SU  tolbutamid  UGDP (Univ. Group Diab Progr) – ↑ kardiovaszk kock  UKPDS – nem!  idős betegeknek  chlorpropamid  KI máj-; veseelégtelenségben  m.h: elnyújtott hypoglycaemia (t1/2: 32 óra)  tolazamid  kevésbé tartós hatás II. gen SU  glibenclamid (Gilemal)  biztonságosabb, mint I. generációs OAD  hypoglycaemic mh., kardiovaszk kock ↓  glimepirid (Amaryl)  effektív  1mg p.o  glipizide  kevésbé tartós hatás Orális antidiabetikumok Inzulin szekretagógok  meglitinid  hatásmech.:  ↑ inzulin release (pancreas B

sejt)  gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar  „ kötőhely a csat. (SU-1 db)   repaglinid  gyors hatás – postprandiális alk.  májban metabol.: CYP3A4  dózis minden étkezés előtt: 0,25-4mg  biguanid (alk.)  alk.: szulf allerg D-phenylalanin származékok  hatásmech.:  ↑ inzulin release (pancreas B sejt)  gátol i.r ATP szenzitív K+ cs – B sejt depolar  nateglinide  gyors hatás Orális antidiabetikumok Biguanid származékok  hatásmech.:  ↓ májban glükoneogensis, glycogenolysis  ↑ glükóz uptake (máj, izom)  ↑ glycolysis  GIT-ből lassítja a glükóz felszívódást  ↓ plazma glükagon szint  étvágycsökkentő hatás  ↓insulin rezisztencia  ↑HDL ↓LDL  metformin  spontán bomlik, nincs metab.  laktát metabolizmust károsítja! m.h: lactacidosis  II. típ DM – elsőként választandó  UKPDS    ↓ macroangiopathia/microangiopathy dózis: 500mg-2000mg/nap m.h: hányinger, hasmenés, ↓

B12 Vit absz Orális antidiabetikumok Thiazolidéndionok  hatásmech.  PPAR-γR agonizmus (zsír, izom, máj – endothel, ovarium, immunsejtek)  hatás főleg a zsírsejteken  ↑ glükóz uptake, metabolizm.  ↓ rezisztin szintézis  ↓ cytokin,lipid hormon szintézis  lassú hatás - magreceptor  pioglitazon       rosiglitazon (AVANDIA)      CYP2C8, CYP3A4 (CAVE: OAC!) ↓ macroangiopathia triglycerid csökkentő hatás 15-30mg/nap m.h: szívelégtelenség! 4-8 mg/nap folyadékretenció - oedema II. típ DM, monoterápia, komb. th: biguanidok, SU troglitazon    már kivonták hepatotoxikus th.: PCOS Orális antidiabetikumok α-glükozidáz gátlók  hatásmech.:      kompetitív gátlás GIT-ben α-glucosidase enzimeknek (szukráz, maltáz, dextranáz, glükoamiláz)  abszorpció – csak monoszacharid!!!  ↓ monoszacharid abszorpció, ↓ postprandialis hyperglycaemia acarbos (Glucobay), miglitol 25-50 mg/nap a.e: flatulencia,

diarrhea, colica abd STOP - NIDDM – jótékony hatás Orális antidiabetikumok Inkretin terápia Inkretin hatás!!!!  liraglutid, exenatid  hatásmech.:  szintetikus GLP-1 analóg  több target:  ↑ glükóz által kiváltott inzulin szekr.  gátolja a postprandialis glükagon „release”-t  lassú gyomorürülés  étvágycsökkentő hatás (area postrema)  B-sejt protektív  alk.:: sc injekció  60 min evés előtt  a.e: hányinger!!!, fogyás  alkalmazás: biguanidok, sulfonylurea (hypoglycaemia!!!)  sitagliptin, vildagliptin  hatásmech.:  DPP-4 inhibitor (dypeptidil-peptydase-4)  inkretin lebontás gátlása (GLP-1, GIP↑)  alk.: po (OA=85%)  100mg/nap  m.h: fejfájás  alkalmazás: biguanidok, sulfonylurea Orális antidiabetikumok Amylin analógok  Pramlintid  hatásmech.:  szintetikus amylin analóg  ↓ glükagon „release”  csökkent gyomorürülés  KIR – étvágycsökkentő hatás  vesében metabol.  alk.: sc (evés

előtt)  I. II típ DM  m.h:   hypoglycaemia nausea