Medical knowledge | Diseases » Dr. Szegedi Andrea - Az atopiás dermatitis

Az atopiás dermatitis Dr. Szegedi Andrea Debreceni Egyetem, ÁOK, Bőrgyógyászati Klinika, Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék Az atópiás dermatitis jelentősége 1. Magas prevalenciájú, gyulladásos bőrbetegség (15-20% gyermekkorban, 1-3% körül felnőtt korban) 2. Erős viszketéssel jár, az életminőséget jelentősen rontja 3. A gyulladt bőrön keresztül exogén allergénekkel szembeni szenzitizáció magas arányban alakul ki 4. Magas az asthma, allergiás rhinitis, ételallergia rizikója a betegeknél 5. Súlyos formája jelenleg nehezen kezelhető Az atópiás dermatitis diagnosztikus kritériumai (Hanifin & Rajka, szenzitivitás: 93,1%, specificitás: 77,6%) • Major kritériumok (min. 3) – Viszketés – A bőrtünetek típusos morfológiája, lokalizációja – Krónikus, visszatérő bőrtünetek – Atópia az anamnézisben • Minor kritériumok (min. 3) – Xeroderma, fehér dermographizmus, cheilitis, sötét szemkarikák, kettős

alsó szemhéjredő, rhagasok a fülek mögött, palmáris hyperlinearitás, ichthyosis, keratosis pilaris, eczema a tenyereken, talpakon, megnövekedett hajlam a bőrfertőzések kialakulására, pityriasis alba faciei Hanifin, J Rajka G,Acta Derm Venereol 1980. Az atópiás dermatitis diagnosztikus kritériumai az American Academy of Dermatology által átdolgozott Hanifin & Rajka kritériumok Kötelező jellemzők: Viszketés Az eczéma típusos morfológiája és korspecifikus mintázata Fontos jellemzők: Korai megjelenés Atópiás betegség (személyes vagy családi anamnézisben) Bőrszárazság Társuló jellemzők: Atípusos érreakció (facialis pallor, fehér dermographizmus) Keratosis pilaris, palmaris hyperlinearitás, ichthyosis Ocularis and periorbitalis elváltozások Egyéb elváltozások, libabőrszerű perifollicularis bőrtünetek, lichenificatio és excoriatio Hanifin JM et al. Journal of the American Academy of Dermatology 1994 Brit munkacsoport

diagnosztikus kritériumai Logisztikus regressziós analízis segítségével kiválasztották a 6 leghasznosabb diagnosztikus kritériumot: 1.Viszkető kiütés jelenléte (klinikai tünet) 2.Hajlati dermatitis az anamnézisben (anamnesztikus adat) 3.Látható hajlati dermatitis (klinikai tünet) 4.2 éves életkor előtti megjelenés (anamnesztikus adat) 5.Asthma az anamnézisben (anamnesztikus adat) 6.Bőrszárazság az anamnézisben (anamnesztikus adat) Az atópiás dermatitis konszenzus kritériumrendszereként egy rövid listát alkottak megbízható és hiteles klinikai jellemzőkből Williams H.C et al British J Dermatolology 1994 Az atópiás dermatitis klinikai jellemzői Csecsemőkori atópiás dermatitis • Gyakran az arcra, hajas fejbőrre, a végtagok feszítő felszínére lokalizálódik, de testszerte is megjelenhet. • Erythema, papulák, vesiculák, excoriatio, nedvezés, pörkképződés jellemzi a tüneteket. • A pelenkával borított terület

megkímélt • Kezdet 1-6 hónapos korban Gyermekkori atópiás dermatitis • Az ekzemás tünetek változnak • Gyakran érintett a könyök- és térdhajlat, bokák, csuklók területe, de bármilyen testtájon megjelenhet • Az ekzémás tünetek szárazabbá, lichenifikálttá válnak excoriatióval, papulákkal és nodulusokkal Gyermekkori atópiás dermatitis Serdülőkori, felnőttkori atópiás dermatitis • A tünetek általában az arcra, nyakra, és a felsőtestre lokalizálódnak, valamint kb. a betegek 30%-ánál atópiás kézekzema alakul ki, utóbbiban szerepe lehet a munkahelyi tevékenységeknek. Lichenifikált, excoriált plakkok és prurigo jellemzi Serdülőkori, felnőttkori atópiás dermatitis Az atópiás dermatitis minor kritériumai és gyakori szövődményei Az atópiás dermatitis (AD) diagnosztikája és kivizsgálása Diagnózis • Személyes és családi anamnézis (AD megjelenési ideje, asthma, szénanátha, AD

jelenléte a családban) • Fizikális vizsgálat:  Száraz bőr, hajlati tünetek, viszketés  Fehér dermographizmus, minor tünetek • Laborvizsgálatok:  Vérkép: eosinophilia  Szérum LDH szint  Szérum IgE és specifikus IgE szint • Bőrtesztek:  Prick teszt  Epicutan teszt  Atopy patch teszt • Kettős vak étel provokáció • Barrier vizsgálatok Ezek nem diagnosztikai vizsgálatok. Értékük: prognózis, szenzitizáció megítélése, differenciális diagnózis, terápia segítése Mennyire atópiás az AD-s beteg? - - Habár az atópia egyértelműen gyakran társul az AD-hez, nem minden AD-s beteg atópiás, vagyis szenzitizált. Jelenlegi felmérések alapján megállapítható, hogy az AD-s betegek közel két harmada nem atópiás. Az AD súlyossága összefüggést mutat a szenzitizáció mértékével, a pozitív prick tesztek számával vagy az IgE szinttel Helyes az atopiás dermatitis elnevezés egyáltalán? Nincs jelenleg

AD specifikus biomarker. Flohr et al. JACI 2004 Sensitivities in AD • Food allergy seems to affect around 30% of early and severe cases, is much lower in mild and older children and very rare in adults • Allergies to milk, egg and wheat typically resolve during childhood, allergies to nuts and fish often persist. • As children grow older, the sensitisation pattern shifts towards inhalant allergens, the exposure to which might also contribute to flares Az AD pathogenesise - áttekintés Környezeti Genetikai faktorok faktorok indukált barrier indukált barrier károsodás: károsodás: Allergének Irritánsok Mikróbák (SA) Stressz: neuropeptidek Mutációk Kópiaszám eltérések DNS metiláció Bőr barrier károsodás, gyengeség Gyulladás indukált barrier károsodás: citokinek, IL-4, IL-13, IL-31 Immun-mediált gyulladás Veleszületett immunválasz kóros aktivitása Keratinocyta eredetű alarminok szabadulnak fel: TSLP, IL-25, IL-33 Adaptív immunválasz

kóros aktivitása AD – Skin Barrier Unlike other epithelial surfaces, the skin has two major barrier elements, i.e the stratum corneum and the tight junction layer. Both elements can be defective in AD Egawa et al. J Allergy Clin Immunol 2016 138(2):350-358 De Benedetto, Beck, Yoshida et al. J Allergy Clin Immunol 2010127(3):773-86 Barrier defects in AD FLG related barrier defects FLG mutations (major and minor) FLG copy number variations, DNA methylations Inflammation can (IL4, 13, 22) decrease FLG expression Environmental factors: pH, allergens, microbes can alter FLG expression Non-FLG barrier defects Mutations or acquired alerations of other structural proteins in the corneocytes: FLG2, HRNRN, LOR, INV Mutations or acquired alterations results in corneodesmosome and tight junction degradation Mutations and acquired alterations result in degradation of lipid processing enzymes and entombed ceramides Filaggrin diszfunkció és a barrier károsodások okai

AD-ben FLG mutációk 2 major mutáció (R501X and 2282del4) és számos minor A FLG más, genetikai változásai: kópiaszám variációk, DNS metiláció A gyulladás (IL-4, 13, 22) képes csökkenteni a FLG expressziót FLG –hoz kötött barrier defektusok A barrierkárosodás kialakulásának számos egyéb oka létezik Környezeti Mutációk vagy faktorok: pH, szerzett defektusok a allergének, corneodesmosomák mikróbák és tight junctionök befolyásolhatják degradációját okozzák a FLG expresszióját Mutációk vagy szerzett defektusok a lipid termelő enzimek és ceramidok degradációjához vezetnek Nem FLG barrier defektusok Más strukturális fehérjékben történő mutáció vagy szerzett defektusok a korneocitákban: FLG2, HRNRN, LOR, INV Filaggrin mutations in AD 2006. – Detection of 2 major loss of function mutations (R501X and 2282del4) in AD Later minor mutations (R2447X, S3247X, 3702delG all together 45) were also identified. These FLG

mutations exhibit a strong genotype–phenotype association with the clinical and laboratory characteristics of AD. FLG mutation predisposes for early onset, long lasting and severe disease with concomittant allergic sensitisation and skin infections BUT. -Depending on the population FLG mutations are found in 14-56% of AD patients, which means that significant number of AD patients have no known FLG mutations -10% of general population in Northern Europe carry FLG mutations without AD sings and 40% of individuals with FLG null mutations do not develop AD -FLG mutations are associated only with the early-onset form of AD and not with the late-onset form FLG mutations are important risk factors, but alone may not sufficient to induce the classical cutaneous findings of AD and other factors are also needed Seguchi et al.,1996, Arch Dermatol Res, 442-6 Palmer et al., 2006, Nat Genet, 441-46 Sandilands et al., 2006, JID, 1770-1775 Weidinger et al., 2008, JACI, 1203-1209 Rupnik H et al.,

2015, BJD 455-461 What is filaggrin? What are the functions? Filaggrin = filament aggregating protein 1. Paralell organization and cross-linking of keratin filaments, 2. Anchoring of keratin filaments to the desmosomes contributes to the barrier’s physical strength 3. Natural moisterizing factors (NMFs) provides hydratation, acidic pH (which has important role in regulating protease and protease inhibitor activity), and also play role in UV-protection (t-UCA) and immunomodulation (cis-UCA). Filaggrin damage Healthy skin Benedetto et al. JID 2009 Leung and Guttman-Yassky JACI 2014. AD lesional skin Leads to multilevel skin barrier damage Antigén prezentáció a károsodott bőr barrieren keresztül Increased allergen, pathogen, irritant penetration Increased TEWL (trans epidermal water loss) Keratinocyte activation, PAR and TLR activation/expression Cytokine expression Epithelium serves like a proinflammatory adjuvant More dendrites of Langerhans cells and DCs

extend through the tight junctions. Activated DCs CD11c+ CD1a++ FcεRI+++ CD1c + FcεRII+ IgE+ IDEC CD1a+++ FcεRI++ CD11c+ LC IgE+ CD206+ CD11b+ IgE + Ag CD207MHCII+ CD206IgE + Ag CD207+ MHCII+ Antigén prezentáció a károsodott bőr barrieren keresztül TSLP In AD epidermal barrier defects trigger abnormal keratinocyte activition, TSLP/IL-25/IL-33 production, DC activation and Th2 type inlammation TSLP Keratinocytes High TSLP production Interleukin-7-like cytokine produced by epithelial cells IL-13 IL-5 TNF Dendritic cell activation Th2 cell maturation and invasion into the skin Th2 type Inflammation in skin of AD High TSLP levels in: Atopic Dermatitis (skin, stratum corneum, serum) Asthma, Allergic rhinitis Noti M. et al Nat Med 2013 August ; 19(8): 1005–1013 Watson B. et al Expert Opin Ther Targets 2014 Rimolmi M. et al Nat Immunol 2005 Homey B. et al JACI, 2006 Eosinophilic Oesophagitis Atopy march/ atopic tetrad Atopic tetrad Atopic dermatitis

Food allergy TSLP Allergic rhinitis Asthma Az AD Th2/Th22 mediált betegség AD bőr Akut Következmény Krónikus Th2/Th22 Th2 – IL-4, 5, IL-13, 31 Th22 – IL22 Th1 – IFN-γ, IL-21 <<< Langerhans sejtek Eosinophil infiltráció Hízósejt aktiváció Fillagrin expresszió Epidermalis hyperplasia Pruritus Keratinociták apoptózisa IDEC (Th17 ? – talán intrinsic AD-ben) AD vér Akut Krónikus Következmény Eosinophil  Th2/Tc2 Th22/Tc22 Th2/Tc2 Th22/Tc22 IgE  Specifikus IgE Akdis M et al.J Immunol 1997, Kupper T et al Nature Immunology, 2004, Leung D et al J Clin Invest 2004, Akdis CA et al Curr Opin Immunol 2000, Sonkoly E et al. J Allergy Clin Immunol 2006 , Bilsborough J et al J Allergy Clin Immunol 2006, Novak N J Invest Dermatol 2002, Novak N J Clin Invest 2003, Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012, Suarez-farinas M et al J Allergy Clin Immunol 2013, Czarnowicki T et al J Allergy Clin Immunol 2015 A Th2/Th22 citokinek

tovább rontják a betegek bőrének barrier funkcióit Citokin A barrieren kialakuló hatás TH2 citokinek IL-4/IL-13 és TNF Spongiosis indukálása TH2 citokinek IL-4, IL-13, IL-31, IL-25 TH22 citokin IL-22 és TNF A keratinociták terminalis differenciációjának gátlása TH2 citokinek IL-4, IL-13, és IL-33 AMP-k szintézisének gátlása IL-22 Epidermalis hyperplasia indukálása TH2 citokinek IL-4/IL-13, IL-31, és TNF Lipid szintézis gátlása IL-31 és TSLP Viszketés kialakulásának elősegítése Leung D.YM and Guttman-Yassky E, JACI, 2014 Az atopiás dermatitis kezelése a patomechanizmus alapján Immun mediált gyulladás csökkentése Barrier károsodás csökkentése Gyulladáscsökkentők szükség szerint Bázisterápia folyamatosan Konvencionális gyulladáscsökkentő kezelések: lokális szteroidok, lokális calcineurin gátlók, cyclosporin, azathioprin, MTX, fényterápia Célzott kezelések: Biológiai terápiák, JAK gátlók

Jelenlegi barrier támogató kezelések: emolliensek, fürdetők, tanácsadás Az atopiás dermatitis kezelési irányelvei Terápia Klinikai jelek Szisztémás terápiás eljárások Nincs javulás a lokális terápia mellett UV terápia - Ciclosporin Kortikoszteroidok Felnőtt: Gyermek: Ekcéma és viszketési inger Ekcéma és viszketés első jelei Száraz bőr Felvilágosítás (súlyosság) súlyos: TCS II, III*, tacrolimus 0.03% kp. súlyos: TCS I, II, pimecrolimus tacrolimus 0.03% enyhe: TCS I, II, pimecrolimu (súlyosság) súlyos: TCS III*, tacrolimus 0.1% kp. súlyos: TCS II, III*, pimecrolimus tacrolimus 0.1% enyhe: TCS II, pimecrolimus Tacrolimus,Pimecrolimus* TCS I,II Bázisterápia-emolliensek Proaktív kezelés, Tacrolimus *Erős hatású topicalis corticosteroidok (TCS,Class III) nem alkalmazhatóak az arcon, nyakon és a hajlatok területén *Fej és nyak régióban elsőként választható készítmény Bőrgyógyászati Szakmai Kollégium

ajánlása nyomán (2006) Az atopiás dermatitis lokális kezelése az idő és a testfelület függvényében (testfelület) Detergensek, allergének, irritánsok kerülése Bőr barrier ápolása, testápolók, megfelelő fürdetők Teljes testfelület Korábban érintett terület Lokális szteroidok Jelenleg érintett terület Lokális szteroidok Calcineurin inhibitorok Calcineurin inhibitorok (kezelés ideje) Reaktív kezelés aktuálisan napi 1-2x, néhány hétig, tünetes betegnél Proactiv kezelés hetente 2x, folyamatosan hónapokon át, tünetmentes állapotban Barrier támogató kezelés, mind tünetes, mind tünetmentes állapotban, életvitelszerűen Jelenlegi kezelési lehetőségek AD-ben Lokális Szisztémás és biológiai Fény és lézer Testápolók, barrier javítók Dupilumab Keskeny hullámsávú UVB (NBUVB) Kortikoszteroidok Kortikoszteroidok Excimer laser Calcineurin gátlók • Tacrolimus - Protopic • Pimecrolimus- Elidel

Calcineurin gátló • Cyclosporine (csak EMA engedély) UVA/PUVA PDE4 gátló • Crisaborole (csak FDA engedély) Antimetabolitok • Methotrexate (MTX) Antimicrobiális és antiszeptikus anyagok Inosine monophosphate dehydrogenase gátló • Mycophenolate mofetil Antihisztaminok Purine analóg • Azathioprine Interferon gamma Antibiotikumok Jelenleg van FDA/EMA engedélye AD kezelésében Off label használt, nincs EMA/FDA engedély AD kezelésére 2014. Új biológiai terápia A Dupilumab (Dupixent) az első törzskönyvezett biológiai középsúlyos-súlyos atopiás dermatitises terápia atópiás dermatitis középsúlyos-súlyos betegeknél: Dupilumab. formájában. A Dupilumab egy humán Jelenleg már nem csupán felnőtteknél,monoklonális hanem 12 év antitest az feletti gyermekeknél is engedélyezett IL-4 és IL-13 citokinek receptorai ellen, meggátolva ezen citokinek hatását. A Dupixent mind az IL-4, mind az IL-13 útvonalat gátolja Környezeti

faktorok, allergének, mikrobiom Intrinsic barrier defektus Barrier károsodás indukálása Viszketés Alarminok: IL-25, IL-33, TSLP Gyulladás: Langerhans sejt IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 IL-13 ILC2 IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 IL-4, IL-13 I. típusú receptor II. típusú receptor Th2 cell IL-4Rα γc IL-4Rα 1. Noda S, Krueger JG, Guttman E J Allergy Clin Immunol 2015;135:324-36 2. Gandhi NA et al Nat Rev Drug Discov 2016;15:35-50 3. Wynn TA Nat Rev Immunol 2015;15:271-82 IL-13Rα1 A Dupilumab (Dupixent) indikációi Európai forgalomba hozatali engedély Indikáció 2017. 09 Felnőttkori atópiás dermatitis 2019. 05 Asthma 12 éves kortól 2019. 08 Serdülőkori atópiás dermatitis (12-18 év) 2019. 10 Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) DUPIXENT(Dupilumab) számos betegségben áll jelenleg is vizsgálat alatt – 2-es típusú gyulladással járó betegségek 2023/2024 2017/2018 Eosinophilic esophagitis ≥12 years and asthma 6 months to

<6 years Atopic dermatitis 6 months to <6 years Atopic dermatitis 6 to <11 years COPD Eosinophilic esophagitis Atopic dermatitis 12 to <18 years Other type 2mediated diseases CRSwNP Asthma including adolescents 35 Dupilumab Atopic dermatitis adults Dupilumab desenvolvimento clínico | Dra Ana Beatris Rossi Jelenleg folyamatban lévő vizsgálatok Dupilumab kezelés előtt és alatt Dupilumab kezelés előtt és alatt Biológiai terápiák vizsgálat alatt középsúlyos-súlyos atópiás dermatitisben (fázis II/III) Készítmény Target Anti-IL-13 mAb Lebrikizumab Anti-IL-17 mAb Secukinumab Anti-IL-22 mAb Fezakizumab Anti-IL-31RA mAb Nemolizumab Anti-IL-IgE mAb Ligelizumab Anti-IL-TSLP mAb Tezepelumab Anti-IL-5 mAb Mepolizumab Anti-IL-33 mAb Etokimab Anti-OX-40 mAb GBR-830 Anti-OSMR beta KPL-716 Tralokinumab Omalizumab MED14212 KHK4083 Amy Paller AAD, Washington, 2019. Kis molekulák vizsgálat alatt középsúlyos-súlyos

atópiás dermatitisben (fázis II/III) Célpont Készítmény Fázis Szponzor PDE4 Apremilast (Otezla) 2a  Celgene H4R ZPL389 2a Novartis (Ziarco) JAK1 Upadacitinib (ABT494)* 2b  3 AbbVie JAK1 Abrocitinib * 2b  3 Pfizer JAK1/2 Baricitinib 2b  3 Eli Lilly JAK1/3 Tofacitinib Pan-JAK Delgocitinib (JTE-052, LEO124249) JAK/SYK ASN002 Chymase SUN13834 2a  Daiichi-Sankyo CRTH2 OC000459 2a  Atopix CRTH2 QAW039 2b  Novartis NK1R Tradipitant 2a  3 Vanda NK1R Serlopitant 2 3 Menlo 2 2a  3 (topical) 2a Pfizer Japan Tobacco/ LEO Pharma Asana Thomas Bieber WCD, Milan, 2019. *US Food and Drug Administation breakthrough therapy designation. CRTH2=chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells; H4R=histamine receptor type; JAK=janus kinase; NK1R= neurokinin 1 receptor; PDE4= phosphodiesterase 4; SYK=spleen tyrosine. Please see notes for full reference list Súlyos kutya atópiás

dermatitisben engedélyezett JAK inhibitor kezelés: Apoquel (Oclacitinib) Jack kezelés előtt Jack Jak inhibitor kezelés alatt 2013. – FDA engedély