Medical knowledge | Pharmacology » Antikoagulánsok (véralvadásgátlók)

ANTIKOAGULÁNSOK (VÉRALVADÁSGÁTLÓK) K vitamin függő szerin-proteáz dekarboxi protrombin prothrombin Xa, Va fibrinogén trombin vérlemezkéket és a XIII-t aktíválja fibrin Ha az V-ös faktorban aminosavcsere van hozzáférhetetlenné válik a protein C számára (Leiden mutáció) – veleszületett thrombosishajlam oka Alvadás: -sérüléskor érösszehúzódás, vérlemezkék megtapadása (adhézió) -plazmatikus kofaktorok aktíválódnak (végső lépésben X-Xa, V-Va keletkezik, együttesen a protrombináz komplexet alkotják) -protrombináz hatására a protrombin-trombinná alakul -a trombin hasítja a fibrinogén molekulát, keresztkötésekkel a fibrinszálakból fibrinháló stabilizálódik (aggregáció) Természetes antikoagulánsok: vérlemezkék aktivitását gátlók - szerinproteáz inhibitorok-szerpinek -antitrombin III, a Xa, a trombin hatását közömbösíti -szöveti faktor (TFPI-tissue factor pathway inhibitor, Xa aktíválását gátolja)

-aktívált protein C, az aktívált Va-t bontja Fibrinolitikum: -plazminogén, mely plazminná alakulva a fibrint bontja Alkalmazás: vénás thrombosisok (mélyvénás, posztoperatív thrombosis, mesterséges szívbillentyűvel rendelkező betegeken) emboliák megelőzésére és kezelésére myocardialis infarctus Legfőbb mellékhatás: haemorrhagia kialakulása 1./ Protrombin-trombin átalakulást gátlók Heparin inj.: erősen savas glukózamino-glikán, -szöveti hízósejtekben található, -hatás: az antitrombin III-trombin kapcsolódásra hat, a trombin inaktíválódik és gátolja az Xa faktort, -rövid hatású antikoaguláns (4-6 óra), - hatása iv. protaminnal (bázisos peptid) antagonizálható, -nagy molekulatömegű, melynek nagy része csak az allergizáló hatásért felelős 1 -az alacsonyabb molekulatömegű heparinoknak hosszabb a felezési idejük, dermatan szulfát heparin kofaktora, kondroitin szulfát (porc és csontanyagcserében fontos) a

molekulatömeg csökkentésével a trombin iránti affinitása csökken, a Xa iránti viszont nő -in vitro és in vivo is hat -csak parenterálisan adható (sc. vagy iv inf-ban, viszont im-an TILOS adni a haematoma miatt), adagolás: 1000 E/óra infúzióban terhességben lehet adni, mert nem jut át a placentán, konraindikált: különböző eredetű vérzések májműködési zavar diabeteses retinopatia mellékhatás: -thrombocitopaenia (thrombocyták felületén IgG-antitestek képződnek, thrombocyta-aggregációt okozhat) – kumarin adagolásra áttérni 4-5. nap -’heparin rebound’ adagolás hirtelen abbahagyásakor -heparinrezisztencia-heparinkötő fehérjék miatt -osteoporosis -allergia interakciók: bázikus vegyületekkel inaktív komplexet képez (triciklikus antidepresszánsok) fehérjekötésből leszorítják: kinidin, nem szteroid gyulladáscsökkentők, béta-blokkolók K-vitamin antagonista kumarinok: zsíroldékony molekulák -kumarin származék

szerkezete a K-vitaminéhoz hasonló, -a gamma-karboxiláz kofaktora -módosított (inaktív) VII, IX, X faktorok keletkeznek, -csak in vivo hatásosak, -antikoaguláns hatás 36-48 óra alatt alakul ki (így ha azonnali hatás szükséges heparint is kell adni), -oralisan lehet adni, kis adaggal kell kezdeni (2 mg) -felezési ideje hosszú:kezelés felfüggesztése után 5 napig is tarthat, -máj metabolizálja: enziminduktorok (barbiturátok, carbamazepin) gátolják a hatását, a m áj enzimrendszerét gátlók (cimetidin, etanol, metronidazol) fokozzák a hatását, -hatása alvadási faktorokat tartalmazó plazmával függeszthető fel, 2 -súlyos túladagolásban: friss fagyasztott plazma és 5 mg iv. K-vitamin (phytomenadion) adható, de csak 6-12 óra múlva hat -mellékhatás: kumarinnekrózis hajhullás émelygés, hányás, hányinger placentán átjut, terhességben nem adható túlérzékenység, reszisztencia -interakciók: antibiotikumokkal és nem szteroid gyull.

csökkentőkkel potencirozó -műtét előtt 4-5 nappal fel kell függeszteni az adását dicumarol*: gastrointestinalis tüneteket okoz phenindion*: máj és vesetoxicus vegyület warfarin* acenocumarol* Syncumar° 2./ Trombinhibitor: hirudin – orvosi pióca nyálában található a trombinhoz kötődve gátolja annak trombusképző hatását 3./ Thrombocyta-aggregáció-gátlók: növelik a vérlemezkében a cAMP szintet 3.a/ ADP receptor-gátlók ticlopidin* clopidogrel* hatásukat csak néhány nap múlva fejtik ki az ADP indukálta aggregációt kiváltó receptor megjelenését gátolják aszpirin tolerancia, rezisztencia esetén javasolt 3.b Fibrinogén receptor (GPIIb/IIIa) gátlók 3.c/ Ciclooxigenáz (COX) gátlók Acetil-szalicilsav* (acidum acetylsalicylicum*) Aspirin Protect° filmtabl. 75-100 mg Astrix° caps. Colfarit° tabl. alkalmazás: instabil angina, myocardialis infarctus, thromboemboliás betegségek, ischaemiás szívbetegségek, stroke megelőzése, hatás:

-ciklo-oxigenáz enzimet (COX-1) irreverzibilisen gátolja, mivel a thrombocytákban nincs fehérjeszintézis a gátlás a thrombocyta élete végéig tart (7-10 nap) -az érfalban lévő COX-2-t is gátolja -a COX-1 már kisebb adagokra is érzékeny (20-100 mg/nap) 3 -TBX-A2 (tromboxán-A2) képződését gátolja, fiziológiás antagonistája a PGI2 (prosztaciklin), sejtmembrán (foszfolipidek) foszfolipáz A2 KORTIKOSZTEROIDOK gátolják arachidonsav leukotriének ciklooxigenáz (COX) NEM SZTEROID GYULLADÁS CSÖKKENTŐK gátolják endoperoxidok TXA vasokontrikció vérlemezke aggr. PGE2 PGF2α PGI2 vasodilatació vérl.aggrgátl mellékhatás: vérzékenység aszpirin intolerancia-bronchospazmus orrpolyp rezisztencia (hyperlipidaemia esetén) 3.d/ Prostaciklin analóg 3.e/ Tromboxán szintáz gátló: dazoxiben az endoperoxidok felhalmozódnak, szintén aggregálnak zsákutca 3.f/ egyéb pentoxifyllin amrinon dipiridamol Ca-dobesilat sulfinpyrazon vvt

flexibilitását fokozza, viszkozitást csökkent cAMP szintet emel thrombocyta membrán stabilizálására 4./ Fibrinolitikumok (thrombolytikumok) : plazminogén aktivátorok Streptokináz (streptokinasum): Kabikinase por amp. Streptase inj. 1 500 000NE hatás: plazminogént alakít át plazminná, mely proteolitikus enzim, így bontja a fibrint és feloldja a trombust, 4 alkalmazás: myocardialis infarctusban, pulmonalis emboliaban alsóvégtagi mélyvénás thrombosisban thrombusok oldására (általában: lehetőleg 3 órán belül iv. inf-ban 250 000 E fél óra alatt, majd óránként 100 000E, 1-3 napon át, infarctusban: 1.5 millió E fél óra alatt) acetil-szalicilsavval hatása összegződik, mellékhatások: vérzékenység, allergia, hányás Urokinase*, Rheotrhromb° inf., Ukidan inf: human vese sejtjei termelik fibrin aktivitása jobb mint a sztreptokinázé Alteplase*, Actilyse° inj.50 mg : plazminogén aktívátor, allergiás reakciót nem vált ki,

Anistreplase*, human plazminogén és streptokinase komplex, mellékhatások: allergia vérzékenység 5 ANTIKOAGULÁNSOK 1./ Protrombin-trombin átaluklásra hatók: heparin* Heparibene CA° 20.000 inj Heparibene Na° 25.000 inj Heparin-Sandoz° 5.000NE/5ml inj kis molekulatömegű heparin származékok: certoparine* Sandoparin° 0.3, 05 ml inj dalteparine* Atenativ° 500, 1500 NE por Kybernin° P 500, 1000 NE Fragmin° 2500, 5000, 7500, 10000, 12500, 15000, 18000 NE inj. enoxaparin* Clexane° 2000, 4000, 6000, 8000, 10000, 30000 NE Clexane Forte° 120, 150 mg nadroparine Fraxiparine° 1900, 2850, 3800, 5700, 7600, 9500 NE Fraxiparine Multi ° Fraxodi° 11400, 15200, 19000NE parnaparine* Fluxum° 3200, 4250, 6400, NE reviparine* Clivarin° 1432 NE K vit. antagonista kumarin származék: acenokumarol* Syncumar° tabl. Antithrombin III. ° 500, 1000 NE inj 2./ Trombinhibitor hirudin* desirudin* lepirudin* Revasc por° Refludan por° 3./ Thrombocyta aggregeciót gátlók a./ ADP

receptor -gátlók clopidogrel* Plavix° 75 mg filmtabl. ticlopidin* Aplatic° 250 mg filmtabl. Ipaton° filmtabl. Ticlid° 250 mg filmtabl. Ticlopidine° 250 mg filmtabl. b./ Fibrinogén receptor (GPIIb/IIIa) gátlók eptifibatid* Integrilin° 0.75, 2 mg inf tyrofilan* Aggrastat° 0.25 mg inf c./ Ciklooxigenáz (COX) gátlók acidum acetilsalycilicum* Aspirin protect° 100, 300 mg filmtabl. Astrix° 100 mg kapsz. Colfarit° 100, 200 mg tabl. Kardegic° 500 mg inj., 75, 100, 160, 300, 500 mg por 6 dypiridamol+acetylszalicilsav Asasantin retard° kapsz. d./ Prostaciklin analóg Iloprost e./ Tromboxán szintáz gátló: dazoxiben* triflusal* f./ Egyéb: pentoxifyllin* amrinon* dipiridamol* Ca-dobesilat* sulfinpyrazon* Ilomedin° 20, 50, 100 µg inj. Disgren° 300 mg kapsz. 4./ Fibrinolitikumok alteplase* Actilyse° 50 mg por Xigris° 5, 20 mg por urokinase* Rheothromb° inf. streptokinase* Streptase° 1.5 millió E inj 7 VÉRZÉSCSILLAPÍTÓK, VÉRALVADÁST FOKOZÓK Friss

fagyasztott plazma a legtöbb alvadási tényezőt tartalmazza (II, V, VII, X, XI, XIII, ATIII, C1-észteráz, protein C, S, fibrinogén) vércsoportazonos plazmát kell adni!!! alkalmazás: prompt vérzéscsillapításra súlyos faktorhiányban kumarin túladagolás esetén Faktor koncentrátumok alkalmazás: haemophiliaban - dózist egyénenként kell beállítani FVIIa FVIII:C közepesen tiszta faktorszintje 10-50 U/mg fehérje nagy tisztaságú 50-200 U/mg nagyon nagy tisztaságú 3000 U/mg recombináns technikával előállított Sertés VIII:C FIX:C komplex FXIII Thrombocyta koncentrátumok thrombocyta szubsztitúció: cytostatikus kezelés során kialakult thrombocytopaenia műtéti előkészítés (csontvelő átültetés) súlyos thrombocytopathia mellékhatás: esetleges fertőzés allergia készítmények: teljes vérből egyedi (egy donorból előállított) koncentrátum szűrt 5x1010 thr.szám 5x1011 1x106 Desmopressin acetát -arginin vasopressin analógja

-antidiuretikus hatása erősebb -átmenetileg emeli a FVIII:C aktivitását de az ellentétes hatású -szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását is fokozza (ennek hatása csak 2-3 alkalom után jelentkezik) alkalmazás: kisebb sebészi beavatkozások előtt profilaxis céljából (iv) tartós profilaxis célra orrcseppben haemophyliaban Willebrand-betegségben (egyes típusokban) 8 foghúzás thrombocytopathia ellenjavallt: instabil angina, szívelégtelenség magas vérnyomás interakció: indometacin fokozza a hatását K Vitamin - zsírban oldódó vitamin, felszívódásukhoz epesavas sókra van szükség II, VII, IX, X alvadási faktor működéséhez szükséges K1- zöldségekben található K2 - normális bélflóra képezi hatásuk 6 óra múlva kezdődik alkalmazás: K vitamin pótlás kumarin túladagolás mellékhatás: thrombosis veszély Konjugált ösztrogének pontos hatásmechanizmusuk nem ismert antikoncipiens dózisnál nagyobb adagban csökkenti a

vérzésidőt alkalmazás: veseelégtelenségben ismeretlen eredetű gastrointestinalis vérzésben Ethamsylat* Dicynone° inj. tabl fokozza a kapilláris rezisztenciát, thrombocytaaggregációt nyálkahártyavérzésekben használják Zselatinszivacs Spongostan° Gelita tampon° Danazol° Fibrinolízist gátlók a fibrinnel versengenek a plazminogén, plazmin lizinkötő helyeiért epsilon aminokapronsav* Acepramin° inj. gran átjut a placentán tranexamsav* Exacyl° 10x erősebb para-aminomethylbenzoesav (PAMBA)* plazminogén aktivátorokat gátolja 9 VÉRKÉPZÉSRE HATÓ GYÓGYSZEREK NÖVEKEDÉSI FAKTOROK Vörösvérsejtképzést elősegítő faktorok erythropoietin (EPO) - glikoprotein -főleg vesekéregben termelődik, de macrophagban és májsejtben is -a szöveti oxigénnyomás szabályozza a termelődését - vizeletből és rekombináns formában állítják elő adagolás: sc., iv 50-150 NE/kg megnövekedett igény miatt esetleg vas pótlás alkalmazás:

veseelégtelenségben koraszülöttekben malignus betegségekhez rheumatoid arthritishez társuló anaemiákban krónikus fertőzésekhez mellékhatás: láz gastrointestinális tünetek bőrreakciók Fehérvérsejtképzést elősegítő faktorok -kolonia stimuláló növekedési faktorok, a csontvelő őssejtjeinek a f vs irányába történő differenciálódását befolyásoló glikoproteinek (G-CSF, GM-CSF) -főleg rekombinált formában alkalmazás: akut és krónikus leukaemiákban mellékhatás: influenzaszerű tünetek Neupogen° iv., sc, Leucomax° Vérlemezkeképzést elősegítő faktorok thrombopoietin (rhTPO, rekombináns humán) alkalmazás: kemoterápia okozta thrombocytopaeniában csontvelő transplantáció mellékhatás: influenzaszerű tünetek fáradékonyság vízretenció thrombosis kockázata nő ÁSVÁNYI ANYAGOK Vas -haemoglobin alkotórészeként az oxigén és széndioxid transzportban van szerepe -izmokban myoglobinja is nagy mennyiségben tartalmazza

-minden haem egy-egy vas II-t köt meg, mely két atom oxigént képes megkötni szervezet vaskészlete: kb. 4 g ( aktív vas 70%-a haemoglobinban, 10% myoglobinban, enzimekben rakárakban 20%,hemosziderin, ferritin 10 transzportvas 0.1% transferrinhez kötötten) vasraktárba a gyomornyálkahártyán keresztül történő felszívódás után kerül napi vasveszteség: napi 1 mg kb. vasszükséglet nem és korfüggő: terhességben a legnagyobb 1,8 mg/nap felszívódását a C vitamin, tejsav, citromsav elősegíti főleg a duodenumban és a jejunumban szívódik fel és csak a II értékű, intracellulárisan oxidálódik, majd apoferritinhez kötődik, egy része keringésbe kerül, itt az apotransferrinhez kapcsolódik, transferrinné alakul vashiány okai: csökkent vasbevitel nem szívódik fel megnőtt szükséglet fokozott vesztés (fekélybetegség, gyomor- bél daganat) alkalmazás: oralisan a könnyen felszívódó II értékű vas parenterálisan III értékű vasat

komplexben polimaltózhoz, citráthoz kötve napi 100-200 mg (több nem szívódik fel) 3 hé t (se.) 4-6 hónap (raktárak) táplálkozási elégtelenségben krónikus alkoholizmusban terhesség, szoptatás anaemia berniciosa esetén mellékhatás: p. os gyomor bél panaszok obstipációszéklet sötétté válik iv. vérnyomáscsökkenés láz görcs túladagolás: desferoxiamin (erős kelátképző) Réz interakció: komplexet képez tetraciklinnel, penicillinnel magnézium csökkenti a hatását -közvetlen anaemiát okozó hatása nem bizonyított - hiánya nem jár haematologiai tünetekkel -szubsztitúcióra: napi 0.1 mg/kg réz szulfát -általában multivitaminos készítményekben túladagolásban: haemolízist 11 haemoglobinuriat haemolitikus icterust okozhat VITAMINOK Piridoxin*B 6 vitamin -számos aminosav metabolikus folyamat koenzimje triptofán-szerotonin metionin-cisztein átalakulásban -hiánytünetek: seborrhea, glossitis, stomatitis, neuritis, görcsküszöb

csökken napi igény: 2 mg hiánypótlásra: 50-100 mg alkalmazható: hiánypótlásra hányáscsillapításra csecsemőkorban, terhességben izoniazid túladagolás (periferias neuritis kivédésére) B 6 vit. antagonista: izonikotinsav nikotin penicillamin hidralazin orális fogamzásgátlók levodopa hatását gyengíti Riboflavin* B2 vitamin -flavin-mononukleotid (FMN), flavin -adenin-dinucleotid (FAD) keletkezik belőle ATP jelenlétében -a sejtlégzésben részt vevő flavoproteinek koenzimjei -különböző redox folyamatban, hidrogénátvitelben vesznek részt -vastagbél baktériumai is termelik, de széklettel kiürül -hiánytünetek: száraz, repedezett ajkak, szájzugban rhagadok dermatitis cornevascularizáció neuropathia - napi igény: 1.5 mg -hiánypótlásra: 5-10 mg -többnyire multivitamin készítményekben található Cyanocobalamin* B12-vitamin -cianidot és Co-t tartalmaz -nehézfémsókkal, redukáló és oxidáló szerekkel inkompatibilis -a tiamin és a

riboflavin bomlástermékei lebontják, -DNS és RNS szintézishez elengedhetetlen - csontvelősejtek károsodnak (megaloblastok keletkeznek) -metilmalonil CoA - szukcinil CoA átalakuláshoz kell -fehérjeanyagcseréhez, az egy szénatomos átvitelhez szükségesek idegsejtek károsodnak 12 -táplálékból felszívódik, komplexet képez a gyomornyálkahártya intrinsic faktorával hiánytünetek: anaemia (fülzúgás, szédülékenység) gyomor-bél rendszer nyh. atrophia (hasmenés, glossitis) idegrendszeri károsodás (paraethesiák,mentális funkció zavara) napi szükséglet: 3-4 µg (máj, hering nagy mennyiségben tartalmazza) alkalmazás: elégtelen bevitel (vegetarianizmus) felszívódási zavarban (intrinsic faktor hiánya, gyomorresectió) fokozott igény (terhesség, erős dohányzás) adagolás: 1000 µg néhány napig, majd 300 µg fenntartó dózis mellékhatás:vénába kerülve anaphylaxiás shockot okoz Folsav (pterin+PABA+glutaminsav) -vízoldékony,

fényben bomlik, főzéssel tönkremegy -csak táplálékból juthatunk hozzá (marhamáj, zöldségek) -felszívódva aktív tetrahidrofolsavvá alakul -homocystein-methionin átalakuláshoz szükséges -hiánytünetek: -megaloblastos anaemia -foszfolipid, aminosav-anyagcsere zavara -idegrendszeri és pszichés tünetek (depresszió) -napi igény: 300µg -alkalmazás: elégtelen bevitel (ételek túlfőzése, hiányos táplálkozás) felszívódási zavarban fokozott igény (terhesség, haemolysis, alkoholizmus) alkohol gátolja a dihidrofolát-reduktázt gyógyszerkölcsönhatás: fogamzásgátlók barbiturátok acetilszalicilsav antiepileptikumok N 2 O narkózis profilaktikusan terhességben, szoptatásban malignus betegségekben nagy fizikai igénybevétel esetén megaloblastos anaemiában idős rossz állapotú betegek mentális és idegrendszeri zavarok dózis: 1.5-15 mg igénytől függően (vérkép) interakció: antiepileptikumok hatását csökkenti 13 VÉRKÉPZÉSRE

HATÓ GYÓGYSZEREK 1./ NÖVEKEDÉSI FAKTOROK Vörösvérsejtképzést elősegítő faktorok erythropoietin (EPO) Fehérvérsejtképzést elősegítő faktorok granulocyta stimuláló faktor (CFU-G) granulocyta/macrophag stimuláló factor (CFU-GM) Vérlemezkeképzést elősegítő faktorok thrombopoetin (TPO) 2./ ÁSVÁNYI ANYAGOK Vas ferrum sulfuricum* Aktiferrin° csepp, kapsz., szir, Ferro-Gradumet° filmtabl. Ferrograd Folic° filmtabl. (+ 5m g folsav) Sorbifer Durulens° filmtabl. (+60 mg C-vitamin) Tardyferon° drg. Tardyferon Fol° retard drg. (+ 5mg folsav) ferrum hydroxydatum* Maltofer° csepp, rágótabl., szir, (szacharóz komplex) Maltofer Fol° rágótabl. (+ 5 mg folsav) Venofer° inj. Réz Menopace multivitamin° kapsz. Multivitamin Cink+Réz° stressz filmtabl. 3./ VITAMINOK B 2 vitamin riboflavin* Biovital° drg. Gerovit° kapsz. Menopace multivitamin° kapsz. Neurobion° inj., Neurobion forte° drg Polybé° tabl., inj Supradyn° drg., kapsz, pezsgőtabl Vitamin B6°

tabl., inj B 6 vitamin piridoxin* Biovital° drg. Magne B6° filmtabl., ivóoldat Menopace multivitamin° kapsz. Milgamma° inj. Magurlit° gran. Neurobion° inj., Neurobion forte° drg Polybé° tabl., inj Supradyn° drg., kapsz, pezsgőtabl Vitamin B6° tabl., inj B12-vitamin cyanocobalamin* Vitamin B 12 ° 300, 1000 µg inj. Ferro-Folgamma° (+FeSO 4 100 mg, folsav 5 mg) Folsav acidum folicum* Folsav° 3 mg tabletta Huma-Folacid° 5 mg tabletta 14