Egészségügy | Betegségek » Prof. Dr. Domján Gyula - A véralvadás mechanizmusa, a haemostasis szabályozása

A véralvadás mechanizmusa, a haemostasis szabályozása Prof. Dr Domján Gyula A HEMOSTASIS • Az ép érpályán belül az alvadás megakadályozása VÉRZÉS • Érsérülés esetén az elvérzés elkerülése THROMBUS KÉPZŐDÉS Az egyensúlyi állapot biztosítása • Sok tényező együttműködése • Bonyolult szabályozási rendszer • eredménye A HEMOSTASIS TÉNYEZŐI • „A háromlábú szék” Érfal Thrombocyta Alvadási faktorok ÉS A NEGYEDIK LÁB: • Nyíróerő (shear) A VÉRALVADÁS SZEREPLŐI • • • • Érfal, endothel Thrombocyta Alvadási faktorok Gátló fehérjék - természetes antikoagulánsok • A fibrinolyzis rendszere PRIMER HEMOSTASIS • Az érsérülés helyén az endothelhez tapadó thrombocyta „dugó” elzárja a sérülést PRIMER HEMOSTASIS • • • • • A véralvadás folyamatát az érsérülés indítja be Érkontrakció Vasculáris subendothel szabaddá válik Adhéziós fehérjék,

kötőhelyek Thrombocyta kapcsolódás (adhézió) vWf szerepe (Ib/IX glikoprotein) • Thrombocyta aktiváció, vasoaktív anyagok felszabadulása • ADP IIb/IIIa receptor átrendeződés Fibrinogén kötődés thrombocyták közti híd , aggregatio • Thrombocyta aktiváció felszíni PL átrendeződés prokoaguláns felület másodlagos hemostasis beindulása PRIMER HEMOSTASIS ZAVARA • • • • Nyálkahártya, bőr felszíni vérzések Petechiák, purpurák Trauma, műtét után vérzés Megnyúlt vérzés idő • • • • • A háttérben: Thrombocytopenia Thrombocytopathia vWD Vascularis defektusok Secunder hemostasis • A thrombocyta dugó laza struktúrájának stabilizálása sűrűn keresztkötött fibrinszálak hálózata révén • Extrinsic út aktiválódása • Thrombin képződés • Intrinsic út aktiválódása felerősíti a folyamatot • További, nagy mennyiségű thrombin képződik • Fibrin monomerek képződése oldhatatlan

fibrinhálózat • XIII f keresztkötések: lysisel szemben rezisztens alvadék Az érfal szerkezete és haemostaticus müködése • Intima, media, adventitia • Lamina elastica interna • Lamina elastica externa • ÉRSÉRÜLÉS BALLONOS ANGIOPLASTICA UTÁN AZ EGYIK FŐSZEREPLŐ: AZ ENDOTHEL AZ ENDOTHEL • • • • • • • • Endothelsejtek( 1000 qm) Basalis membranhoz rögzitettek Adhesios molekolák PECAM-l cadherin Weibel Palade test vérlemezke kitapadása – von Willebrand faktor (vWF) a membran a P selectint.- neutrofil és monocyta a sejtfalhoz történő adhesióhoz kell. E selectint is kibocsájtanak – atherosclerotikus plak kialakulása.( postmenopausalisan ) Endothelsejt: lelökődik a basalmembranról – közvetlen kacsolat jön létre a kollagen rostokkal. Cytokinek hatására aktiváció jön létre az endothel sejtekben Az endothel sejtek megakadályozzák a fehérjék a sejtes elemek kitapadását nem tapadnak ki a thrombocyták, az

intraluminaris felületen lévő heparin szerü anyagok (GAG-ok dermatan sulfat,heparan-sulphat az antithrombin AT és a heparincofactor II ( HCII) aktivitását fokozzák. AZ ENDOTHEL ÁLTAL TERMELT ANYAGOK • • • • • • • • Thrombomodulin( TM ) - anticoagulans hatásu ( protein C aktiváció – thrombin generacio gátlás. szöveti thromboplastin ( TF) müködését gátló inhibitort (TEPI = tissue factor pathway inhibitor ) szöveti plasminogén aktivátor t-PA – fibrinolysisben van szerepe Urokináze– fibrinolysis PAI-1 ( plaminogen aktivátor inhibitor ) Nitrogenmonoxid ( értágulatot okoz és gátolja a thrombocyták müködését.(adhesio, aggregatio gátlás) Számos funcio van még (értonus, növekedési faktor kibocsájtás. Az NO az l argininből képződik a NO synthase ( NOS) hatására./a prostacyclin ( PGI2 ) is hasonló hatásu, Endothelint igen erős vasokonstrictioas hatás- vérnyomás szabályozás A fehérvérsejtek szerepe a

haemostazisban • Fehérvérsejt és vérlemezkék közötti funkcionalis kapcsolat. • A monocyták a véralvadási rendszer aktivációjában is résztvesznek. • ( DIC pathomechanizmusa TF –révén ) • PMN – thrombocyták – gyulladásos folyamatokban ( külön előadás ) • fehér thrombus – P selectin szerepe- Integrin szerepe • A két sejt aktivácios folyamatai több ponton kapcsolódnak.pl arachidonsav, leukotrien képződés során transcellularis metabolizmus. ROLLING GYULLADÁS-VÉRALVADÁS KAPCSOLATA A vörösvérsejtek kapcsolata a haemostazissal, rheologiai vonatkozások • • • • • • • • • • Rheologiai hatás a szétesésük esetén befolyásolják a haemostatasis különböző fázisait. Newtoni folyadék fogalma a sebesség nem befolyásolja a surolódást. ( vérplasma) A plasma viskozitását elsősrban a fehérjék határozzák meg, ( Oswald féle viskoziméter ) A vér nem newtoni folyadék a viskositast az

áramlási sebesség befolyásolja. A vér sebessége forditottan arányos a viskozitással. A lassu áramlás esetén megnő a viskozitas. A plasmafehérjék lassu áramlás esetén hidat képeznek a vvt-k között. (sludging fenomen)- pénztekercsképződés Centralis oszlopban gyorsabban a széli részekben lassabban. A plasma inkább a széli részen áramlik Fahreus effectus ezért a vér viskozitása csökken ( Fahreus – Lindquist effectus) Nyirási gradiens alakul ki a (shear rate) ez az érfal közelében a legnagyobb. A nagy nyÍrási feszültség a vWF konformációs változását idézi elő.- elősegíti a thrombocyta kitapadását az érfal sérülés esetén. (arteria elágazósdás, örvényképződés nyírási feszültség, atherosclerosis, thrombosis) Haematocrit- viskozitas, - thrombosis kialakulásának valószinűsége. Anaemia – haematocrit csökkenés, vérzékenység. • Hyperleukocytozisban - viskozitas emelkedés• Vizkozitas növekszik a FI(

fibrinogen) szintjének emelkedésekor minőségének változásakor (diabetes mellitus FI molekula glycolisatioja nővekszik) • A FI( finrinogen)- termelődését meghatározza a gén polymorphismusa • IgM szint- Waldenström macroglobulinaemia • A vér viskozitas nő circulus vitiosus, cardialis decompensatio,hypoxia, nő a haematocrit nő a viscositas. • Thrombusképződés, alsó végtag A thrombocyta szerepe • Primer hemostasisban – a sérült ér elzárása • Felszíni receptorok kapcsolódás az endotélhez, subendoteliális kollagénhez vWf-hoz fibrinhez thrombinhoz • Raktározott vazoaktív anyagok thrombocyta aktiváció gyulladás folyamataiban szerep • Felszínt biztosítanak a secunder hemostasis folyamataihoz Fontosabb thrombocyta receptorok és ligandok Von Willebrand faktor • Óriás multimer glikoprotein • A legnagyobb fehérje molekula • Az alegységeket disulfid hidak kötik össze • 12. kromoszóma rövid karján •

Megakaryocyta, endotel termeli • Működés a multimer nagyságától függ • Ha túl nagy (ULvWF= ultra large) thrombosis • Ha a középnagy hiányzik vérzékenység • Szerep: thrombocyta adhézió VIII f védelme Endothel a cytoplasmaban raktározott vWf-ral A VwF SZEREPE AZ ALVADÁSI RENDSZER • • • • • • • • A véralvadás fehérjéi: inaktív zimogének, prokofaktorok Aktiválódásuk proteolítikus hasítás révén történik A folyamat során jelentős mértékű amplifikáció Szabályozó fehérjék: a folyamat egyidejű blokkolásáról is gondoskodnak Sokszoros visszacsatolás a rendszerben pozitív és negatív feedback mechanizmusok Az alvadási faktorok nagy részét a máj termeli, a folyamat többségében K vitamin függő vWf-t az endotél és megakaryocyták, thrombocyták termelik VIII f-t az endotél termeli AZ ALVADÁSI KASZKÁD • Extrinsic út: • Ésérülés, subendothel szöveti faktor (TF) – VII f-hoz

kapcsolódik VIIa . Xa keletkezése thrombin gátol: TFPI (tissue factor pathway inhibitor) • Intrinsic út: amplifikálja a folyamatot • A kelekező kis mennyiségű thrombin indítja el: visszacsatolás: XI, V,VII faktor aktiválódás thrombin fibrin monomerek oldhatatlan fibrinhálózat XIIIf keresztkötések kialakulása • Tissue FactorFactor VIIa • • • • A THROMBIN KÖZPONTI SZEREPE Az extrinsic út aktiválódása során keletkező kis mennyiségű thrombin visszacsatolás útján aktiválja az intrinsic utat további thrombin képződés (amplifikáció) Thrombocyta aktiváció, vasoaktiv anyagok felszabadulása XIII f aktiváció Protein C aktiváció alvadás gátlása AZ ALVADÁSI KASZKÁD AZ ALVADÁSI KASZKÁD AZ ALVADÁSI KASZKÁD A TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK SZEREPE • A robbanásszerű alvadási folyamat maradjon lokalizált, csak az érsérülés helyén képződjön thrombus • TFPI (tissue factor pathway inhibitor):

a kezdeti lépéseket (Xa keletkezése) gátolja • AT III (antithrombin III): a szerin prteázokat közömbösíti (IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa) • Protein C rendszer: Va, VIIIa inaktiváció TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK A PROTEIN C RENDSZER • Az endotél sejt felsínén lévő thrombomodulin (TM): thrombin kötő receptor thrombin kapcsolódik protein C aktiváció + protein S + Ca + poszfolipid membrán ↓ Va, VIIIa inaktiváció A PROTEIN C RENDSZER Antithrombin III – heparin rendszer • Az alvadásban központi szerepet játszó Xa és IIa inaktiválásában vesz részt • Hatását heparin fokozza • Élettani körülmények között az EC felszínén lévő heparán is fokozza • Az AT Budapest leírása Sas G. nevéhez kötődik • • Sas G, Blasko G, Banhegyi D, Jako J, Palos LA. Abnormal antithrombin III (antithrombin III "Budapest") as a cause of a familial thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh. 1974 Sep 30;32(1):105

FIBRINOLYSIS • Plazmin szerepe: • Bontja a fibrint • Hasítja a fibrinogént, V, VIII f-t ⇓ további fibrin nem képződik • Plazminogénből keletkezik plazminogén aktivátor hatására (szöveti plazminogén aktivátor: t-PA, urokináz) FIBRINOLYSIS GÁTLÁSA • • • Szabályozó faktorok: specifikus gátló hatás: PAI-1 (plazminogén aktivátor inhibitor) plazmin kialakulását gátolja α2-plazmin inhibitor plazmin aktivitását gátolja KÖSZÖNÖM MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET