Egészségügy | Betegségek » Staub Mária - A nukleotid anyagcsere betegségek

A NUKLEOTID ANYAGCSERE BETEGSÉGEK Staub Mária TARTALOM JEGYZÉK Hiperurikémia, köszvény 2. oldal Lesh-Nyhan szindróma 4. oldal Egyéb purin anyagcsere károsodások 7. oldal APRT, AMP-DA, Xantin oxidáz hiány SCID szindróma: ADA és PNP hiány 9. oldal ADA hiányt kísérő metabolikus változások 10. o Transzmetilációs ciklus változása 11. o Limfotoxicitás 12. o A pirimidin metabolizmus zavarai 14. o A húgysav szerepe az antioxidációs védelemben 17. o RÖVIDÍTÉSEK HGPRT : Hipoxantin, Guanin Phospho-ribozil Transzferáz APRT : Adenin Phospho-ribozil Transzferáz ADA : Adenozin Dezamináz PNP : Purin Nukleozid Phosphoriláz AMP-DA: AMP Dezamináz, Mioadenilát Dezamináz dCK : dezoxicitidin kináz CdA : 2-Cl-dezoxiadenozin SAM : S-Adenozil-Metionin SAH : S-Adenozil-Homocisztein SAHH : SAH-Hidroláz DPDH : Dihidropirimidin Dehidrogenáz SCID szindróma: Sever Combined Immuno-Deficiency Syndrom 1 Bevezetés A sejtek

nukleotid-anyagcseréje rendkívül összetett, folyamatos és jól szabályozott enzimreakciók összessége, amely magában foglalja a purin- és pirimidin nukleotidok aminosavakból, C1-töredékekből, széndioxidból, ribózból és foszfátból kiinduló de novo bioszintézisét, mentő (salvage) reakciókat, valamint a nukleotidok ill. nukleozidok egymásba történő átalakítását és végül a lebomlásukat. A szabad bázisok és nukleozidok újrahasznosítása lehetővé teszi az energetikailag jóval kedvezőbb nukleotid ellátást, egyetlen purinbázis de novo szintézise nyolc ATP-t igényel. A különböző szövetek nukleotid ellátása különböző. A de novo bioszintézis dominál a májban és számos pathogén egysejtüben (Schistosoma, Trypanosoma, Leishmania). A de novo bioszintézis és a salvage azonos intenzitású, vagy inkább a salvage dominal a központi idegrendszerben, az immunsejtekben (limfociták, polimorfonukleáris sejtek), a vastagbélben és

az izomban. A kész nukleotidok legnagyobb mennyiségben a DNS- és RNS-szintézis prekurzorai, energiaforrások (ATP, GTP), metabolikus regulátorok (cAMP, cGMP), valamint a szénhidrát, lipid- és fehérjeanyagcsere nélkülözhetetlen komponensei. A purin katabolizmus végterméke emberben a húgysav, míg a pirimidinek gyűrűje felhasad és az intermedier anyagcserében hasznosítható kismolekulák keletkeznek Igy keletkezik a beta-alanin, amely a pantotensav alkotórésze a Ko-A-ban, az ACP-ben, továbbá számos neuro-dipeptid tartalmazza ezt az aminosavat. Az újabb vizsgálatok a beta-alanin egyetlen forrásának a pirimidin gyürüt tartják, ilyen megközelítésben a pirimidinnek „katabolizmusa” más esszenciális molekula anabolizmusa, ami a sejtben zajló folyamatok komplexitására hívja fel a figyelmet. Érthető, hogy e bonyolult és teljes részletességükben még ma sem ismert mechanizmusok számos genetikai anyagcsere-betegség alapját képezik. A

klasszikusan vett „nukleotid anyagcsere betegségek” viszonylag ritkák, azonban a legtöbb nagyon súlyos, ami azt jelenti, hogy az élet szempontjából esszenciális folyamatokról van szó. Az enzim hiány és a betegségek közti kapcsolat leírása után tisztázódott számos anyagcsere út. A folyamatok, szabályozások további tisztázása szempontjából is fontos, a betegségek felismerése. A nukleotid anyagcsere enzimei a rák chemoterápia és antivirális terápia leggyakoribb támadás pontjai , tehát több szempontból is jelentősek ezek a folyamatok a medicinában. 2 A purin nukleotid-anyagcsere legfontosabb zavarai • hyperuricaemia köszvény – arthritis urica, urát-nephropathia és nephrolithiasis • hipoxantin-guanin foszforiboziltanszferáz (HGPRT) hiány – Lesch-Nyhan szindróma • adenin-foszforiboziltranszferáz (APRT) hiány – 2,8-dihidroxiadenin nephrolithiasis • adenozin-dezamináz (ADA) hiány – immun-deficiencia (SCID) szindróma

• purin-nukleozid-foszforiláz (PNP) deficiencia – a celluláris immunitás károsodása • myoadenilát dezamináz (AMP-DA) hiány – purin nukleotid ciklus zavar. • xantin-oxidáz deficiencia – örökletes xantinuria Hiperuricaemia, köszvény Az élőszervezet normális müködése esetén mindenből csak annyi keletkezhet, amennyire szükség van, ha több termelődik a szigorú egyensúly felborul, a szervezet megbetegszik. Különösen igaz ez a húgysav esetében, mivel egy rosszul oldódó molekuláról van szó, amely a vér pH értékénél gyakorlatilag telitett oldatot képez különösen férfiakban (7 mg/100 ml). A vér és a testnedvek húgysav tartalmát két alapvető körülmény határozza meg: a húgysav termelés és a húgysav kiválasztás Az emelkedett szérum húgysav szint (hiperurikaemia) tünet hátterében két fő ok lehet: 1. a HGPRT enzim csökkent aktivitása, illetve teljes hiánya (Lesh-Nyhan szindróma) 2. a húgysav kiválasztás,

transzport károsodás a vesében. A köszvény a purin anyagcsere leggyakoribb és legrégebben ismert zavara. Az egyiptomi múmiákban találtak húgysav köveket, a biblia, a talmud tartalmazza a köszvényes roham leírását, a középkorban 12 szenthez fohászkodtak ilyen rohamok esetében stb. Az urát anyagcsere multikauzális, genetikai vagy szerzett rendellenessége a köszvény; lényegében a hyperuricaemia következtében fellépő ízületi gyulladás és vesekárosodás. Etiológiájára nézve primer és szekunder formáját különíthetjük el. Elsődlegesnek tekintjük akkor, amikor oka ismeretlen, vagy az ismert enzimhiba fő következménye a plazma magas húgysavszintje. A másodlagos forma egyéb rendellenességek következtében lép fel. Ezek alapján a kórkép felosztása a következő: 3 Elsődleges köszvény – az esetek 90 %-a 1. Ismeretlen patomehanizmus ( poligénes öröklődés) 2. Ismert enzimdefektus (ritka) 1. Húgysav túltermelés a.

normális kiválasztás (döntő hányad) b. fokozott kiválasztás (kisebb hányad) 2.Normális termelés, csökkent kiválasztás 1. Parciális HGPRT-hiány 2. PRPP szintetáz és PRPP amidotranszferáz túlműködése Másodlagos köszvény (az esetek 10 %-a) Fruktóz intolerancia (1. ábra) von Gierke-kór – glikóz-6-foszfatáz hiány: ribóz-5-foszfát túlprodukció (2. ábra) alkoholizmus (3. Ábra) zsírsav oxidációs enzim defektus (Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase). tumor lízis szindróma Chronicus veseelégtelenség, csökkent renális exkréció Lesch-Nyhan szindróma, itt a típusos köszvényes arthritis ritka A proximális tubulus szerves anion transzporterén a húgysavval kompetáló gyógyszerek (thiazid diuretikumok, penicillinek) szedése A hiperurikémiáról és a köszvényről számos kiváló munka jelent meg ( The metabolic and 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. molecular bases .of Inherited disease 1995, ), ezen a helyen csak két új dologra szeretném

felhívni a figyelmet a húgysavval kapcsolatban: • húgysav koncentráció meghatározás, nem invazív módszerrel, hajból is lehetséges Hajmintákból extrahálják a húgysavat és a hagyományos (urikáz) módszerrel mérik, amely jól követi a vér húgysav szintjét. Ez a módszer olcsóbb és egyszerübb A klinikai tünetek az emelkedett húgysav szint és a rossz oldékonyságnak a következményei. Nem mutatható ki szoros összefüggés a szérum koncentráció és a betegség súlyossága között. 1. A betegség akut izületi gyulladásos rohammal kezdődik általában, az ízületi folyadékban kicsapódó nátrium-urát-monohidrát kristályok gyulladásos reakciót váltanak ki. Az ízületi folyadékban polarizációs mikroszkóp alatt kihegyezett végű, intenzíven fénytörő kristályok figyelhetők meg. Ha a polarizált fény síkja a kristály hossztengelyével párhuzamos, akkor sárga, ha merőleges, akkor kék színben tűnnek elő. Elsősorban az

alacsonyabb hőmérsékletű perifériás ízületek érintettek (a húgysav hidegen rosszabbul oldódik); jellemző az öregujj ízületének fájdalmas gyulladása. 2. A kronikus arthritis többszörös akut fellángolás nyomán keletkezik A tömeges urátdepositumok körül gyulladásos reakció lép fel az ízület progresszív destrukciójával tophusok-nak nevezik a kitapintható urát lerakódásokat. 4 3. A másik célszerv a vese a kristályok kicsapódása a veseműködés beszűkülésével járó urátnephropathiát, tubuláris obstructiókat, nephrosclerosist és urátkövek megjelenését okozza 4. A hyperuricaemia az inzulinrezisztenciával, android típusú elhízással, hypertensióval, hypercholesterinaemiával és dyslipidaemiával együtt az atherosclerosis pathogenezisében szerepet játszó "metabolikus X-szindróma" egyik rizikó tényezője, az agyi erekben elsősorban A diagnózist a klinikai tünetek mellett, a 450 umol/l-t meghaladó plazma

húgysavszint támasztja alá. Izotópdiagnosztikai módszerekkel a páciens teljes húgysav poolja is meghatározható. A vizsgálathoz 15 N-tel jelzett urátot adnak intra-vénásan, az eloszlás után kapott koncentrációkból a szervezet össz-urát tartalma kiszámítható, a normál érték: férfiakban 1200 mg-ig, nőkben 600 mg-ig terjed. Súlyos köszvényben 30000 mg össz urátot is mértek. Kezelésében a diétás megszorítások (alacsony purintartalmú ételek fogyasztása; alkohol absztinencia; fokozott folyadékbevitel) és a tubuláris húgysavszekréciót fokozó szulfinpirazon mellett az allopurinol és alloxantin döntő jelentőségű. Utóbbiak a hipoxantin és xantin analógjai (az N7 és C8 atomok felcserélésével vezethetők le) A xantin-oxidáz szubsztrátjai, de az oxidált termék irreverzibilisen kötődik az aktív helyhez és bénítja az enzimet (suicid enzim). Hipoxantin-guanin foszforiboziltranszferáz (HGPRT) teljes hiánya. (Lesch–Nyhan

szindróma) A HGPRT veleszületett teljes hiánya okozta komplex kórkép; hyperuricaemiával, mentális retardációval, öncsonkítással és mozgászavarokkal jár. A HGPRT a hipoxantin és guanin bázisok újrahasznosításáért felelős; foszforibozilpirofoszfát felhasználásával IMP-t és GMP-t képez. Az enzim minden sejt citoplazmájában előfordul, az összes sejtfehérje 0.05 – 04 ezrelékét adja KM-je a hipoxantinra nézve 5 – 17 uM. Kisebb affinitással számos purin analóg felvételére is képes, e tulajdonságát a kemoterápia hasznosítja. A natív enzim azonos alegységekből álló tetramer, monomerenként 217 aminosav építi fel. A többi foszforibozil-transzferázzal nagyfokú szerkezeti hasonlóságot mutat Kilenc exonból álló génje az X kromoszóma hosszú karján helyezkedik el (Xq26-q27). A központi idegrendszerben, leginkább a bazális ganglionokban expresszálódik. Az enzimdefektus jellegzetes idegrendszeri tünetei részben ezen

lokalizációval magyarázhatók. Molekuláris biológiai módszerekkel számos mutációt derítettek fel, melyek a promotert és a kódoló szekvenciákat egyaránt érinthetik. Egyetlen aminosav csere (pl a Toronto variánsban egy glicin–arginin szubsztitúció a 109es pozícióban) drasztikusan megváltoztatja a natív enzim kinetikáját, antigenitását, elektroforetikus mobilitását és hőstabilitását, az enzimaktivitás változó arányú csökkenéséhez vezetve. Totális géndeléciót, parciális 3 deléciókat, exon-endoduplikációt és inzerciós mutációkat is kimutattak. A felderített mutációk többsége (85 %-a) nem jár a génstruktúra jelentős megváltozásával. 5 A betegség tünetei szinte kizárólag férfiakban manifesztálódnak, akik a hibás allélt a tünetmentes anyától öröklik. Az egészséges hordozók kiszűrése fibroblast, lymphoblast és folliculus sejt-tenyészetek enzimaktivitásának meghatározásával lehetséges. A

prenatális diagnózis amnion-centezissel vagy chorion biopsziával nyert magzati sejtekből enzim méréssel, vagy a jóval érzékenyebb RFLP DNS-analízissel lehetséges, de a kórkép ritkasága s az invazív diagnosztika veszélyei miatt rutinszerűen nem alkalmazzák. A Lesch–Nyhan szindróma a következő tünetekkel jellemezhető: 1. Hyperuricaemia több ok miatt keletkezik: a./ HGPRT enzim hiány miatt a hipoxantin és guanin felhalmozódik, húgysavvá alakul, b./ Nem képződik IMP és GMP nem gátlódik a PRPP-szintetáz és amidotranszferáz Ennek következtében többszörösére nő a de novo bioszintézis sebessége. c./ Ehhez járul még a PRPP koncentráció emelkedés (mint szubsztrát, felhalmozódik), ami fokozza a de novo szintézis sebességét. Az állapot súlyossága jól korrelál a vizelet húgysav/kreatinin hányados emelkedésével. Következmények: húgysavkristályok megjelenése a vizeletben, vesekövesség és károsodás (nephrolithiasis,

obstructív nephropathia) – hasonlóan a köszvényben észlelt elváltozásokhoz. Azonban figyelemre méltó, hogy Lesch– Nyhan szindrómában csak kivételes esetekben jelentkezik köszvényes izületi gyulladás. 2. Idegrendszeri tünetek: Csak a születés után jelennek meg, a fejlődésben való visszamaradottság 3–6 hónapos korban válik szembetűnővé, a mozgászavarok pedig az első életévben lépnek fel. Koordinálatlan, nagy amplitúdójú mozgáskombinációk figyelhetők meg,; később tónusfokozódás alakul ki. A betegek IQ-ja 40 és 80 közötti érték A Lesch– Nyhan szindróma legfenyegetőbb tünete az esetek 85 %-ban megfigyelhető öncsonkítás, mely 3-5 éves korban manifesztálódik és kórjelző értékű. A betegek ajkukat és szájnyálkahártyájukat harapdálják, később ujjaikat és kezüket rágják, súlyos önsérüléseket okozva, gyakran a végtagok lekötözéséhez és a fogazat preventív eltávolításához kell folyamodni. Az

öncsonkításos rohamokat gyakran környezeti ingerek provokálják A neurológiai tünetek kialakulására még nincsen egyértemü magyarázat. A liquor rutin laborvizsgálata normális, neurotranszmitterek kóros koncentrációban vannak jelen. A homovanillinsav és a 3-metoxi-4- hidroxi-mandulasav csökkent, ami a dopamin- és noradrenalin-transzmisszió érintettségét jelzik. Hisztológiailag a bazális ganglionok dopaminerg nigrostriatális neuronjainak pusztulása mutatható ki (ezt észleljük Parkinson–kórban is); ezzel magyarázhatók az akarattól független mozgások. A jelenlegi álláspont szerint a HGPRT deficiencia guanin-nukleotid hiányt idéz elő, ezzel károsodik a G-fehérjék működése, melyek a dopamin és noradrenalin receptorokhoz kapcsolt szignáltranszdukcióban nélkülözhetetlenek. Mint említettem, a bazális ganglionok szinte kizárólag mentő reakciókkal fedezik nukleotid igényüket; érthető, hogy e forrás kiesése anyagcseréjük

ilyen mélyreható változását okozza. A cGMP, glicin és glutamin koncentráció, továbbá 6 egyes kloridcsatorna-funkciók megváltozása és az enzimhiány kapcsolatának felderítése további kutatásokat igényel. 3. Haematológiai eltérések: Az intenzív de novo purin bioszintézis megnövekedett fólsavfelhasználással jár, csökken a plazma folásav szintje. A fólsavbevitelre jól reagál a betegek megaloblastos-macrocytás anaemiája. A B-lymphocyták IgG-termelő klónjainak csökkent az aktivitása. gyakran intercurrens fertőzések lépnek fel A diagnózis felállításában döntő jelentőségű az öncsonkítás, általában genetikai vizsgálatokra nincsen szükség, célszerű meghatározni a fibroblastok HGPRT-aktivitását. A betegséget allopurinol-lal kezelik, mely a szérum és vizelet húgysav koncentrációját jelentősen csökkentve megelőzi a hiperurikémia vese- és ízületi manifesztációit, ezzel az enzimhiányos betegek

életminőségét javítja. Sajnos az idegrendszeri tünetekre, nincsen hatással. A GMP és IMP pótlás sem vezetett eredményre A tüneti kezelésre rengeteg, eltérő hatású szert alkalmaznak változó, eredménnyel. Ilyenek a Parkinson-szindrómában bevált carbi-dopát és L-dopát; az agresszivitást csökkentésére L-5-hidroxi-triptofánt; a de novo szintézis gyorsítására PRPP-ot; kényszermozgások kezelésére haloperidolt, diazepam és barbiturát származék trankvillánsokat. Döntő áttörés valószínűleg csak az enzimműködés helyreállításával érhető el Biztató kísérletek folynak géntranszferrel, de egyelőre csak csontvelői őssejtekbe sikerült a gént bejuttatni. Egyéb purin anyagcsere károsodások. 1.Az adenin-foszforiboziltranszferáz (APRT) hiány: az adenin nem tud a mentő reakcióval hasznosulni, ezért a xantin-oxidáz 2,8-dihidroxiadeninné alakítja, amely nem dezaminálódik, nem alakul húgysavvá. Ez a vegyület a

húgysavhoz hasonlóan nagyon rosszul oldódik vízben, ezért a vesében kicsapódik, áttetsző, puha kövek formájában, amelyek nem adnak röntgennel árnyékot. Az autoszomális recesszíven öröklődő enzimdefektus egyéb biokémiai és klinikai abnormalitással nem jár, hiánytünetek sem jelentkeznek, mert a de novo szintézis teljes egészében fedezni tudja az adenin szükségletet, kevésbé súlyos a betegség, mint a HGPRT hiánya. A vesekövek kialakulását allopurinol kezeléssel és fokozott folyadékbevitellel lehet megelőzni. 2. A myoadenilát dezamináz (AMPD) az AMP-dezamináz izomban található izoenzime, a purin nukleotid ciklus tagja az AMP-----IMP átalakulást katalizálja. Hiánya esetén az AMP-ből a Purin-5’nukleotidáz hatására a kardioprotektív hatású adenozin keletkezik. Ez a magyarázata, hogy ha a csökkent aktivitású AMPD1 izoenzim („jótékony mutáció”?) van jelen a myocytákban, lényegesen jobb a veleszületett myopathiák és

kardiopáthiák kórlefolyása, mint a magasabb aktivitású AMP-dezaminázzal rendelkező betegeké. Az enzim más típusú mutációja során alakulhat ki a működő vázizomban fájdalom és görcsök. A kaukázusi populációban az enzim mutációja meglehetősen gyakori. 7 3 Xantin oxidáz hiány. A húgysav, a xantinból és hipoxantinból is egyetlen enzim, a xantin-oxidáz segitségével keletkezik. Ez az enzim funkciójában és reakció mechanizmusában hasonlít a mono- oxigenázokhoz, amelyek a biotranszformációban, a máj méregtelenitési folyamataiban játszanak szerepet. Az enzim molekuláris oxigént használ az oxidálási reakcióban, FAD koenzim, Fe és Mo fémek szükségesek a működéséhez. O2 H2O2 O2 H2O2 Hipoxantin --------------------Xantin----------------------Húgysav xantinoxidáz xantin oxidáz A reakció során szuperoxid anion majd hidrogénperoxid keletkezik. A hidrogénperoxid Fe2+ jelenlétében hidroxil ionná, hidroxil gyökké

és Fe3+-á oxidálódik. Ezek a reakcióképes gyökök a gyulladásos reakciókban is keletkeznek, szöveti károsodásokat okoznak. Az eliminálásukra védekező mechanizmusok fejlődtek ki (szuperoxid dismutáz stb) az oxidativ stress elleni védekezés reakciói. A xantin oxidáz enzim az emberben csaknem kizárólag a májban és a vékonybélben található. Májban az enzimet a sinusokat boritó sejtekben tudták kimutatni, endothelben is találtak enzim-fehérjét immunhisztokémiai módszerrel. A xantin oxidáz enzim hiánya esetén emberben a purin-anyagcsere végterméke a xantin, ez ürül a veséken át, a betegséget xantin-uriának nevezik, xantin kövek keletkeznek, súlyosan károsítva a vesét. Súlyos kombinált immundeficiencia:SCID szindróma Az adenozin dezamináz (ADA) és a purin nukleozid foszforiláz (PNP) enzimek a purin nukleozidok húgysavvá történő lebontásában, a nukleozidok átalakításában nélkülözhetetlenek. Örökletes

hiányuk olyan metabolitok felszaporodásával járnak, melyek a lymphocytákra toxikusak és az immunfunkciók életveszélyes csökkenését okozzák. Az ADAdeficiencia a T és B sejtekre egyaránt toxikus, így a klasszikus SCID (Severe Combined Immunodeficiency) szindrómát hozza létre. A PNP-hiányos betegek celluláris immunválasza erősen károsodott, míg humorális immunitásuk normális. A súlyos kombinált immundeficiencia ritka kórkép, diagnosztizálása számos új metabolikus út felfedezéséhez vezetett. Az esetek 1/3-ban X-kromoszómához kötött öröklődést mutat, a többi esetben autoszomális recesszív – ez utóbbi kategória felét az ADA-hiányos állapotok képezik. E Gilbert 1972-ben ismerte fel a biokémiai defektus és a klinikai kórkép közötti szoros kapcsolatot. Három évvel később derült fény a PNP-hiány és a csökkent 8 celluláris immunválasz ok-okozati összefüggésére. A veleszületett immun-deficienciák 50-%

mögött ADA hiányt találtak. Adenozin - dezamináz , ADA: Adenozin (Ado), 2-dezoxiadenozin (dAdo)--------inozinná (Ino), 2-dezoxiinozinná (dIno) irreverzibilis, hidrolitikus dezaminálását végzi. Aktivitása az éretlen thymocytákban a legmagasabb, érésük során fokozatosan csökken. A katalitikus alegység egyetlen 36-44 kDaos polipeptidlánc Néhány éve fedezték fel az un „complexing” peptidet (CP), amely egy glikoprotein, 190 kDa molekulatömegű; két ADA-t megkötve képezi az aktív heterotrimer enzimet. A CP protein a sejtmembrán külső felszínéhez rögzíti az enzimet, így téve lehetővé az extracelluláris adenozin lebontását. Az ADA-alegység génje a 20q1311 locuson található 12 exonból és 11 intronból áll. Promotere G–C bázispárokban rendkívül gazdag Ez és egyéb jellegzetességei arra utalnak, hogy a konstitutívan expresszálódó „house-keeping” gének közé tartozik, jelezve, hogy átírása

nélkülözhetetlenül fontos a sejt számára. A gén több mutációját irták le; közülük öt egyetlen aminosavcserével, csökkent aktivitást eredményező pontmutáció, egy esetben pedig a 4-es exon totális delécióját találták. A betegség autoszomális recesszíven öröklődik, prevalenciája kisebb, mint 1 eset/egymillió újszülött. Heterozigótákban az erythrocyta-lizátumban mért aktivitás a normális érték fele. Amnionsejt-kultúrában mért enzim mérés lehetőséget nyújt a prenatális diagnózisra. Az enzimhiány már születés utáni hetekben, a bőrön, a gyomor-bél és a légzőtraktus nyálkahártyáján recurrens infekciók formájában jelentkezik. Opportunista patogénként számos baktérium, vírus, gomba és protozoon okoz fertőzést; nagyon jellemző az AIDS-ben gyakori candidiasis és Pneumocystis-pneumonia. A nem adekvát módon kezelt betegek két éves koruk előtt meghalnak. A diagnózist a nyirokcsomók generalizált hiánya,

mellkasröntgenen a thymusárnyék hiánya, az alacsony (500/ul alatt) lymphocytaszám, abnormális bőrtesztreakciók és az immunglobulinok csökkent szintje veti fel, az erythrocyta hemolizátumban mért alacsony vagy teljesen hiányzó ADA aktivitás megerősíti. Itt kell megemlíteni a parciális ADA-deficienciá-t, amikor a vörösvérsejtekben nincs aktivitás, de a többi sejtben a normális aktivitás 20-70%-a jelen van. Ilyenkor instabil, bizonyos idő elteltével inaktiválódó mutáns enzim szintetizálódik; a vörösvérsejtek fokozatosan elvesztik ADAaktivitásukat, de a sejtmaggal és riboszómákkal rendelkező többi sejt képes új enzimet készíteni. A részleges hiány általában csak a felnőtt korban derül ki. Purin nukleozid foszforiláz (PNP): Guo, dGuo, Ino, dIno -----------------------Gua, Hpx + Ribóz-1P vagy dRibóz-1P Pi Az enzim elsősorban a guanozin és dezoxiguanozin reverzibilis foszforolízisét végzi. Homotrimer formában aktív, több

izoenzime ismert, egy alegység molekulatömege 30-32 kDa. A 14q13 locus 9 kódolja, több pontmutációját is leírták. Az alacsony szérum húgysavszint, rekurrens infekciók , autoimmun hemolitikus anaemia a jellemző tünetek. A hypo-uricaemia és hypo-uricosuria a guanin és hipoxantin, mint húgysav-prekurzorok csökkent termelődéséből következik. Ezzel magyarázható a HGPRT enzim csökkent aktivitása is. A HGPRT-deficienciához hasonló állapottal állunk tehát szemben, mely de novo purin-túlprodukcióhoz vezet, azzal a különbséggel, hogy a vizeletben húgysav helyett extrém mennyiségű inozin, guanozin és ezek 2-dezoxi származékai ürülnek. A vese nem károsodik, mert ezek a vegyületek az urátnál jóval vízoldékonyabbak, nem csapódnak ki a parenchymában és a húgyutakban. A szelektív T-lymphotoxicitás oka, nagyvalószinüséggal a sejtek magas dGTP tartalma, amely számos reakciót, így a ribonukleotid-reduktázt is gátolja. Az ADA-enzim

hiányt kísérő metabolikus változások. A szubsztrátok felszaporodásával jár elsősorban az enzim hiány, megnő az Ado és dAdo koncentrációja, ezzel magyarázható a lymphotoxicitás. A két nukleozidot az adenozin-kináz (AK) és a széles szubsztrátspecificitású, dezoxicitidin-kináz (dCK) nukleozid- monofoszfátokká tudja alakítani, majd specifikus monofoszfát- és aspecifikus difoszfátkinázok katalizálják további foszforilációjukat. Ennek következtében főleg a dATP koncentrációja jelentősen emelkedik a sejtekben. Hasonló metabolikus változást lehet létrehozni az ADA specifikus gátlószereivel. Ilyen szerek a lymohoid malignomák kezelésére használt 2-dezoxicoformicin (Pentostatin), a coformicin és az EHNA (erythro-9-(2hidroxi-3-nonyl)-adenin). A 2-chloro-dezoxiadenozint (CdA) a közelmúltban vezették be a hajas sejtes és az acut myeloid leukaemiák kezelésébe. A CdA egy dAdo analóg, amelyet az ADA nem tud dezaminálni így

kísérletesen a dAdo-val megegyező hatása van, alkalmas eszközt nyújtva az enzimhiányos kórkép metabolikus viszonyainak tanulmányozásához. Ezek a kísérletek vezettek az ADA hiány illetve a dAdo toxikus hatásainak megismeréséhez, melyek röviden az alábbiak: 1. A megnövekedett Ado a purinerg receptorokon keresztül indíthat el folyamatokat (lásd késöbb). 2. Az Adenozin kináz (AK) segítségével az extracelluláris Ado bizonyos szövetekben adenin-nukleotidokká, foszforilálódik, ezek alloszterikusan gátol(hat)ják a foszforibozilpirofoszfát szintetáz enzimet. Ebben az esetben megszakítják a de novo pirimidin bioszintézis első lépését, továbbá a PRPP-ot igénylő orotsav–orotidilsav átalakulásnál. Sejtekben a pirimidin-pool csökkenését mutatták ki, ami kívülről adott uridinnel kompenzálható volt. 10 Mind az orotsav, mind az UTP és CTP koncentrációja a fiziológiás intervallumba volt a lymphocytákban, így ez a hatás nem

lehet felelős az ADA hiány okozta súlyos immunszuppresszióért. 2. A transzmetilációs (SAM–SAH) ciklus változása Az S-adenozil-metionin (SAM), mint metildonor a nukleinsavak és fehérjék másodlagos módosításában, emellett számos kismolekula (kreatin, adrenalin, kolin stb) bioszintézisében játszik szerepet. A belőle visszamaradt S-adenozil-homociszteint (SAH) a SAH-Hidroláz (SAHH) bontja adenozinra és homociszteinre; ezt a reakciót tartják a sejten belüli fő Ado forrásának (14-23 mmol/nap). A homociszteinből normál anyagcsere esetén több lépésben újra SAM keletkezik, az adenozin pedig az AK révén AMP-vé, vagy az ADA révén inozinná alakulhat. Amennyiben a SAHH nem működik kielégítően, a SAH mennyisége nő és kompetitíve gátolja az összes metiltranszferáz működését. ADA-deficienciában ez a helyzet áll fenn két ok miatt: 1. a felhalmozódó adenozin megforditja a SAHH katalizálta reakció irányát, 2. Az emelkedett dAdo

irreverzibilisen gátolja a SAHH enzimet (4 ábra) A purin nukleotidok, nukleozidok egymásba történő átalakulásának szabályozása kevéssé ismert. A veleszületett enzim defektusok (ADA, PNP) részletes tanulmányozása vezetett számos új átalakító enzim felfedezéséhez. Az elmúlt évek egyik lényeges felfedezése volt, hogy bizonyos szív-érrendszeri betegségek mögött a vérben emelkedett homocisztein koncentráció van. A homociszteinről pedig a huszas években kimutatták már, hogy súlyosan károsítja az érfal endothel sejteket. Lehet, hogy az érfal károsodás elsődleges oka valamely purin anyagcsere zavar. Az ADA gátlószerekkel létrehozott „ADA deficienciák”-ból nyert kísérletes eredményeket teljesen alátámasztották az ADA-deficiens gyermekek vérsejtjeiből mért enzim és metabolit eltérésék. Érdekes megemlíteni, hogy a csontvelő magvas sejtjei normál mennyiségű SAHH enzimet fehérjét tartalmaztak, de ennek aktivitása csak

1,5%-a volt az egészségesben mért értéknek, ami egyértelmüen alátámasztja az in vitro talált ADA-dAdo inaktív, irreverzibilis komplex kialakulását in vivo körülmények között is. Érdekesség, hogy az ADA és a SAHH génjei a 20q kromoszómán egymáshoz közel találhatók. 4. A lymphotoxicitásért a sejtek dATP szint emelkedése felelős 11 a., Gátolja a ribonukleotid-reduktáz (RR) enzimkomplex aktivitását A sejt dNTP-poolja az NTP mennyiségének csak 1,0-0,1 %-át teszi ki, amely – utánpótlás, állandó szintézis hiányában – csupán néhány percig képes biztosítani a DNS-replikáció nukleotid igényét. Így a DNS-szintézis és a sejtproliferáció megáll, a sejtciklus a G1/S átmenet kontrollpontján megreked, majd apoptózis következik be a jellegzetes apoptotikus testek és létra megjelenésével. A dATP szerepét az apoptózisban, más vonatkozásban is kimutatták, a citochrom c és a Caspázok aktiválásához szükséges. b.,

dATP a nyugvó sejtekben is toxikus, mert az ATP-készletet depletálja, gátolja a DNS repair enzimek mőködését, így emelkedik a lánctörések gyakorisága, mely maga után vonja a kromatin-asszociált poly (ADPribóz) szintetáz/polimeráz enzim (PARP) aktivációját. Az ADP-riboziláció NAD terhére történik és depletálja a sejt NAD tartalékait. Ezt a folyamatot gondolják az ADA-deficienciában tapasztalt limfocita hiány elsődleges okának. c., Csökken a sejtek ATP-tartalma Ezt találták ADA hiányos gyermekek erythrocytáiban s ezt tapasztalták ADA inhibitorral kezelt sejtekben is. A sejtek dATP és ATP szintje között fordított korreláció van. d., A dATP gátolja a terminális dezoxiribonukleotid-transzferáz működését, amely enzim a limfoid differenciáció korai szakában, az immunglobulin gének és a T sejt receptor variábilis szakaszainak kialakításában játszik fontos szerepet, az érett limfoid sejtekben már nincs jelen. Összefoglalva, az

ADA és a PNP defíciencia ritka betegségek, amelyek teljes hiánya összeegyeztethetetlen az élettel. Enyhébben károsodott enzimmel született csecsemők súlyosan betegek, a vezető tünet együttes a súlyos immunhiányos állapot, aminek hátterében összetett anyagcsere zavar áll, fő kiváltója ADA hiánynál a sejtek magas dATP, PNP hiánynál a magas dGTP koncentrációja. A SCID szindróma kezelése. Az infekciók leküzdésére antibiotikumok, antivirális és antifungális szerek, esetleg immunglobulin pótlás is szóba jöhet. Jelenleg leggyakoribb oki terápia az intramuscularisan adott tisztított enzim szubsztitúció Az enzim lizin oldalláncaihoz kovalensen monometoxi-polietilén-glikolt (PEG-ADA) kapcsolnak, mely hathatós védelmet nyújt a proteázok ellen, továbbá jelentősen csökken az ADA antigenitása is. Az izomból a vérplazmába jut az enzim és a sejtmembránon kidiffundáló dAdo-t dezaminálja. Heti egyszeri adagolás mellett a klinikai

állapot jelentősen javul. A kezelés költségeit csak a fejlett egészségüggyel rendelkező államokban tudják fedezni (200300 ezer angol font/év) Egy másik kezelési mód a heterológ csontvelő-transzplantáció. A megfelelő HLA-identikus, hisztokompatibilis donor felkutatása azonban sokszor reménytelen, s a súlyos immundeficiencia miatt roppant nagy a kilökődés veszélye. A legkorszerűbb kezelési mód az ADA-gén bevitele a páciens csontvelő őssejtekbe A humán génterápiában az ADA volt az első gén, melyet sikerült emberi sejtekbe bevinni. Sajnos az enzim csak néhány hónapig működött a csontvelőben. Vektorként állati leukaemia retrovírusokat alkalmaztak 12 Adenozin receptorok, fiziológiai hatások. Az adenozinnak (Ado) )számos fiziológiás szerepe van, amit plazma membrán receptorokon keresztül fejt ki. Az Ado receptoroknak két fő csoportja van: P1 vagy A1 Receptor, az adenil ciklázt gátolják, a kis G-fehérjéken keresztül fejtik

ki hatásukat. A P2 vagy A2 Receptorok stimulálják az adenil cikláz enzimet, főleg limfoid sejtekben találhatók. A fiziológiás hatások, melyekben az extracelluláris Ado szerepet játszik: • a lokális perfúzió szabályzásában, • gátolja a thrombocyta-aggregációt, • gátolja a lipolízist, • gátolja a neurotranszmitterek felszabadulását, • gátolja a neutrofil granulocyták szabadgyök képződését, • serkenti a szteroidok-bioszintézist • serkenti a Hisztamin felszabadulást stb. A pirimidin metabolizmus zavarai • UMP-szintáz hiány – örökletes orotsavuria • pirimidin-5-nukleotidáz hiány – hemolitikus anaemia • dihidropirimidin dehidrogenáz hiány – epilepsia; neurológiai tünetek • dihidropirimidináz deficiencia – dihidropirimidinuria A pirimidin nukleotidok anyagcseréjével kapcsolatos megbetegedések, enzimhiányos kórképek száma lényegesen kevesebb, mint a purin metabolizmus zavaroké. Ennek oka az

egyszerűbb bioszintetikus, salvage és lebontó folyamatok. Az emberi szervezet naponta 450–700 mg pirimidin nukleotidot szintetizál, ami megegyezik a napi purinszükséglettel. A salvage reakciók csak a nukleozidokat képesek hasznosítani, bár újabb irodalmi adatok alapján az agyban az uracil bázis is metabolizálódhat purin-nukleotidok terhére. A purin- és pirimidin-katabolizmus legfőbb különbsége az, hogy míg előbbiben a heterociklusos gyűrű nem bomlik fel s vízben rosszul oldódó végtermék, a húgysav keletkezik, addig utóbbi során felhasad a pirimidingyűrű s szolubilis termékek, szén-dioxid, ammónia, béta-alanin és bétaamino-izobutirát keletkeznek. 13 A béta-amino-izovajsav leukaemiában vagy magas dózisú röntgensugárzás következtében nagy mennyiségben ürül a vizelettel. Autoszomális recesszív öröklődésű transzaminázdefektus miatt ugyancsak abnormális ürítést észlelünk, mely semmiféle tünetet nem okoz A

távol-keleti lakosság mintegy negyedében fordul elő az enzim hiánya. ( Egészségesekben a béta-amino-izovajsav metilmalonsav-szemialdehiddé transzaminálódik és szukcinil-CoA-vá alakulva lép a citrátkörbe.) Béta-alanin-uria figyelhető meg a pirimidin bázisok túlprodukciójához vezető állapotokban, leggyakrabban a hyperuricaemiával járó foszforibozilpirofoszfát túltermeléshez társuló járulékos tünetként. Fólsav- és B12 vitamin hiánybetegségben (anaemia perniciosa) TMP-deficiencia áll elő, mert a timidilát szintézise N5, N10-metilén-tetrahidrofólsavat igényel. Örökletes orotsavuria I-es típusú orotsavuria: UMP-szintézis utolsó két enzimének, az orotát foszforiboziltranszferáznak (OPRT) és az orotidin-5`-monofoszfát dekarboxiláznak (ODC) együttes hiánya okozza, II-es típusú orotsav-uria: csak az ODC enzim hibás. Egyetlen gén által kódolt egyetlen polipeptid lánc két doménje hordozza a két enzimaktivitást,

ezért szokták őket együttesen UMP -szintáz néven említeni. Az enzim molekulatömege 52.200 Da A natív enzim dimert képez, mindkét monomeren, a linker proteinnel összekötött OPRT és ODC doméneken kívül egy pirimidin nukleotid kötőhelyet is található. Az ide kötődő monofoszfátok feedback gátlást fejtenek ki. Génje a 3q13 locuson található A genetikai vizsgálatok azt mutatták, minimális változás elég ahhoz, hogy a dimer disszociáljon, ami az aktivitás csökkenését vonja maga után. A II-es típusú orotsavuria azért jöhet létre, mert az OPRT az enzim monomer és dimer formájában egyformán aktív, míg az ODC csak a dimer formában aktív. Ha a dimer nem tud kialakulni ( aminosavcsere következtében), az ODC aktivitás csökken vagy teljesen eltűnik, addig az OPRT változatlan aktivitással működik. Az UMP-szintáz hiányának leggyakoribb tünete a megaloblastos anaemia, amelyet néhány hónapos és 7 éves kor között jelentkezik. A

hemoglobin szint csökken, viszonylag lassan progrediál és szubsztitúciós uridin terápiára nagyon jól reagál. A korrekt differenciáldiagnózis rendkívül fontos, ki kell zárni a megaloblastos vérképzés leggyakoribb okát, a folát és cyanokobalamin hiánybetegséget. A vizeletben nagy mennyiségű orotsav ürül, kicsapódva kristályokat képez, elzáródást okoz .Orotsav kristályok szinte kizárólag csak enzim defektus esetén keletkeznek. A beteg csecsemők súlya alacsony , idegrendszer 14 károsodások intellektuális és motoros zavarok jelentkeznek,. gyengeség, atoniás izomzat, indíték- és mozgásszegénység jellemző a betegségre. A kancsalság az általános izomgyengeség legkorábbi tünete lehet Gyakran már a születéskor súlyos cardiovascularis fejlődési rendellenességekkel találkozhatunk. A gastrointestinális epithel károsodása súlyos dehidrációval járó hasmenéses rohamokat provokál. Az immunrendszeri elváltozások a PNP

deficienciábhoz hasonlók: a celluláris immunválasz károsodott. Az idegrendszeri tünetekért is az UTP (UDP) hiány a felelős, amelynek az agyban értágító hatása van; hiánya agyi ischaemiát , neurológiai tüneteket okoz. Az izomgyengeség hátterében az izom normális anyagcseréjéhez szükséges nukleotid-származékok (UDPcukrok, CDP-kolin, CDP-etanolamin) hiánya áll. A magzat pirimidin szükségletének kb. 50 %-át az anyai vérből fedezi, így UMP-szintáz deficiencia esetén is elegendő timin- és citozin származékhoz jut. Az UMP-szintáz deficiencia mellett más anyagcserezavar is eredményezhet orotsavuriát, pl. a zsírmájjal és encephalopathiával járó Reye-szindróma. Ebben a kórképben a máj mitokondriumai olyan súlyosan károsodtak, hogy az ornitin-transzkarbamiláz nem müködik a felhalmozódó karbamil-foszfát nem tud ureává alakulni, hanem kidiffundál a citoplazmába s mint a pirimidin-szintézis prekurzora orotsav túltermeléshez

vezet, hasonlóan az urea ciklus többi enzimének genetikai károsodásához. Hasonlóképpen orotsavuria, előfordulhat még PRPP-szintetáz deficienciában, purin nukleozid foszforiláz hiányban, terhességben és néhány gyógyszer (allopurinol, oxipurinol, 6-azauridin) mellékhatásaként. A terápiában az esetek döntő többségében hatásos a pirimidin-szubsztitúció. Az uridin mellékhatások nélkül adható. A mentő reakciók nukleotiddá alakítják, mely gátolja a de novo orotát szintézist s egyúttal pótolja a pirimidin-poolt. Adekvát kezeléssel tartós remisszió érhető el Pirimidin–5`–nukleotidáz hiány UMP-hidroláznak is nevezik, az enzim a pirimidin-5`monofoszfátokat nukleozidokká +Pi-vé alakítja. Aktivitása AMP-vel, purinbázisokkal, purin és pirimidin nukleozidokkal gátolható több izoenzime létezik. Az enzimhiány következtében a vörösvérsejtek pirimidin-nukleotid koncentrációja emelkedik. A kromatográfiás analízis azt

mutatta, hogy a citidin-nukleotidok trifoszfátok emelkednek a legjobban, CDP-etanolamin és CDP-kolin szintje is magasabb. A vezető klinikai tünet a hemolitikus anaemia és splenomegalia együttese A vörösvérsejtek jellegzetes bazofil pettyezettséget mutatnak. Dihidropirimidin-dehidrogenáz deficiencia A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPDH) az uracil és timin lebontásának NADPH-dependens, sebességmeghatározó lépését katalizálja; termékei a dihidrouracil és dihidrotimin. Az enzim hiány szerteágazó klinikai tünetekket okoz, epilepszia nagyon gyakrani. A diagnózis a vizelet magas uracil- és timin 15 koncentrációján és a szövetekben mért alacsony enzim aktivitáson alapszik. Alacsony DPDH aktivitás gyakran csak felnött korban derül ki, amikor a beteg súlyos, toxikus tünetekkel reagál az 5-F-uaracil kezelésre, ami a szolid tumorok chemotherápiás kezelésének egyik legfontosabb gyógyszere. A toxikus tüneteket, a szer lebontásának

hiánya, emelkedett vér koncentrációja okozza. Dihydropirimidinuria A vizelettel nagy mennyiségben ürülő dihidrouracil és dihidrotimin a dihidropirimidináz enzim defektusát jelzi. Eddig kb. húsz gyermeken diagnosztizálták a betegséget, akik epileptiform tüneteket, átmeneti tudatzavart és mentális retardációt mutatnak. A szürőpapírcsíkra szárított vizeletből is kitudják ma már mutatni a dihidropirimidin származékokat, hasonlóan a fenilketonuria (PKU) szürésére bevezetett módszerhez. A húgysav szerepe az antioxidációs védelemben Az utóbbi évek megfigyelései hivták fel a figyelmet arra, hogy az oxidációs stress kivédésében a húgysav (urát) is fontos szerepet játszik. Kisérletesen bizonyitották, hogy a húgysav hatékonyabb "gyök-fogó" és védő molekula az oxidációs reakciókban, mint számos DNS-ben előforduló nukleozid, (dC, dA, dG, dT), sőt hatékonyabb mint az aszkorbinsav. Az alábbi reakciókban

bizonyították a húgysavnak ezt a szerepét: • atomos oxigén károsító hatásának kivédése • hidroxil-gyökök hatásának kivédése • methemoglobin és peroxid hatásának kivédése • lipid-peroxidáció kivédése eritrocita membrán ghost-ban • peroxidokkal kiváltott lízis kivédés ép eritrociták esetében Bruce Ames, aki évtizedeken keresztül a DNS kémiai károsodásával, a mutációkkal foglalkozott, 1981-ben munkatársaival együtt meggyőzően bizonyitotta, hogy a húgysav/urát hatékonyan oxidálható különféle izolált rendszerekben, azaz védi a létfontosságú molekulákat a hasonló reakcióktól, puffer szerepet játszik az oxidációs stresszel szemben. Ilyen körülmények között a húgysav az erélyes oxidáció, vagy az "oxo-hem" katalizis hatására allontoinná alakul, amit az utóbbi esetben egyértelmüen bizonyitottak ( ). Az allontoin az emberi szervezetben is jelen van, (kb.25 mg) annak ellenére, hogy az urát

oxidáz (urikáz) enzim nem mutatható ki a májban. Az allantoin szint változása a nem enzimatikus urát oxidáció, azaz az oxidációs stress figyelemre méltó indikátora lehet. 16 1. ábra HIPERURIKÉMIA 1. Fruktóz indukált purin degradáció Fru - 1P (felhalmozódó „Pi csapda”) ADP + ATP AMP ↑ (–) ↓ ATP Ado P i Pi ↓ Pi (–) ATP fruktóz Hpx ATP bontás ATP szintézis Fruktóz infúzió Izommunka Et-OH Glukóz-6-Páz ∅ Fru 1,6-BP-áz hiány Fruktóz intolerancia IMP Ino R-1-P Xan Hipoxia: ischemia Metabolikus miopátia Hypophosphatemia Húgysav 2. ábra Hiperurikémia 2. Etanol ATP Jelmagyarázat Húgysav 8. Xan 8. Etanol NAD 1. NADH Acetaldehid 2. Hpx NAD 9. NADH Acetát PPi IMP ATP 3. Acetil-AMP CoA Acetil-CoA 3. 7. Inozin 11. Pi 6. 5. 4. AMP 10. Adenozin 1. Alkohol dehidrogenáz 2. Aldehid dehidrogenáz 3. Acetil-CoA szintetáz 4. 5’-nukleotidáz 5. AMP-dezamináz 6. Adenozin-dezamináz 7. Purin nukleozid

foszforiláz 8. Xantin oxidáz 9. Hipoxantin-guanin foszforibozil-transzferáz 10. Adenozin-kináz 11. Nukleozid mono- és difoszfát-kináz 17 3. ábra Hiperurikémia 3. Glukóz-6-foszfatáz deficiencia foszforiláz↑ ↑ Glikogén ↓ Glukagon↑ ↑ Glu-6-Páz Glu-6-P↑ ↑ Fru-6-P↑ ↑ Glukóz ↓ ATP ↓ AMP↑ ↑ , IMP↑ ↑ Inozin ↑ Fru-1,6-BP↑ ↑ Hpx ↑ Nukleotid degradáció Laktát↑ ↑ Xan ↑ Húgysav exkréció ↓ HÚGYSAV ↑ * hypoglikémia! * intracelluláris P i cukor-P ATP ↓ , AMP ↑ 4. ábra Adenozin szerepe a metilálásban ATP Ser M eth THF Gly TS CH 2 -THF FADH 2 SAM X X - CH 3 metil transzferáz SAH SAH - hidroláz (SAHH) CH 3 -THF FAD (–) B 12 Homocys Ado kináz AMP cisztation ADA cisztein ADA hiányban Ado↑ ↑ , dAdo↑ ↑ , SAH ↑ , metiláció↓ ↓, mert a SAHH dAdo jelenlétében inaktív. M etilációs index: [SAM] : [SAH] = 40 : 1 ADA hiányban : [SAM] : [SAH] = 3 : 1 IMP HGPRT Ino PNP

Hpx 18 1. táblázat Purin - anyagcsere zavarok öröklődő Betegség Enzim Molekuláris ok köszvény PRPP szintetáz hiperaktív (Vmax↑ ↑) húgysav X köszvény PRPP szintetáz PRPP szintetáz nincs feedback gátlás Km ↓ R-5-P húgysav X ↑ ürítés ↑ húgysav↑ ↑ X köszvény Lesh-Nyhan szindróma HGPRTáz HGPRTáz részleges hiány teljes hiány húgysav ↑ X húgysav↑ ↑auto idegr. öncsonk Immundeficiencia ADA teljes hiány köszvény Immundeficiencia PNP teljes hiány Vesekövesség APRT-áz teljes hiány Xantinuria Xantin oxidáz teljes hiány Tünet T és B ly. Ø dATP ↑ ↑ dA ürités T sejt ∅ dGTP ↑ I, dI,G,dG ürítés, húgysav↓ ↓ 2,8-dihidroxi-A kő Xantin kő hipourikémia 19