Egészségügy | Kardiológia » Dr. Kiss Róbert Gábor - Antihrombotikus kezelés kardiovaszkuláris betegségekben

Antihrombotikus kezelés kardiovaszkuláris betegségekben Dr Kiss Róbert Gábor c. egyetemi docens Antithrombotikus gyógyszerek • Thrombocyta gátlók – COX gátlók: aspirin, triflusal – Thrc ADP receptor gátlók: clopi, prasugrel, ticagrelor – Thrc GP IIb/IIIa bénítók: epti, tiro, abci • Antithrombinok – AT III aktivátorok: heparin, LMWH, fonda – Direkt thrombin gátlók: bivalirudin, dabigatran – Direkt Xa gátlók: apixaban, rivaroxaban • K vitamin antagonisták (kumarin) • Fibrinolytikumok (streptokináz, rt-pa) Thrombocytagátlók támadáspontjai ADP Clopi, prasu ticagrelor dipyridamole ADP phosphodiesterase ADP cAMP Activation GP IIb/IIIa (fibrinogen receptor) collagen thrombin TXA2 COX TXA2 aspirin ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med 1996;101:199-209 Antithrombotikus kezelésre szoruló szívbetegségek       Primer és szekunder prevenció Acut

artériás atherothrombosis kezelése Szívüregi thrombusképződés megelőzése Mesterséges eszközök thrombus elleni védelme (műbillentyű, stent) Piros: thrombocytagátlók Fehér: anticoagulánsok (antithrombinok, Kvitamin antagonisták) Primer és szekunder prevenció   Aspirin Aspirin allergia esetén clopidogrel (de csak szekunder prevencióban) Az aspirin dózisa és a vascularis történések előfordulása Aspirin Dosis # Trials OR* (%) 500–1500 mg 34 19 160–325 mg 19 26 75–150 mg 12 32 <75 mg Any aspirin 3 65 13 23 0 Odds Ratio 0.5 ASA better *Odds reduction. Treatment effect P < 0.0001 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 1.0 1.5 ASA worse 2.0 CURE Study ASA dózis és major vérzés ASA Dose Clopidogrel + ASA* Placebo + ASA* <100 mg 2.6% 2.0% 100–200 mg 3.5% 2.3% >200 mg 4.9% 4.0% *Other standard therapies were used as appropriate. PLAVIX Prescribing Information.

ESC prevenciós ajánlás • aszpirin • Diagnosztizált cardiovascularis betegség esetén élethosszig tartó, alacsony dózisú (75150 mg naponta) kezelés ajánlott. • Primer prevencióban csak akkor, ha a 10 éves cardiovascularis mortalitás esélye 10% feletti, a magas vérnyomást kontrollálni tudjuk és ellenjavallat nem áll fenn. • Inhibition of Platelet Purinergic Receptors P2Y12 Inhibitor Receptor subtype P2X1 P2Y1 P2Y12 G protein G protein Molecular structure Intrinsic ion channel GPCR Gq GPCR Gi Secondary messenger system ↑[Na+/Ca2+]i ↑PLC/IP3 ↑[Ca2+]i ↓AC ↓[cAMP] Shape change transient aggregation Sustained aggregation secretion ↓ ↓ Functional Shape change aggregation response Storey F, et al. Platelets 2001;12:197 ↓ ↓ ↓ ↓ ESC ajánlás • clopidogrel • Aszpirin-allergia esetén(csak szekunder prevencióban). • Aszpirinnel együtt, az akut coronaria szindrómát követő első évben. • Stent

beültetést követően aszpirinnel együtt legkevesebb egy évig, gyógyszeres stent esetén ennél hosszabb ideig adva. DES stent thrombosis 29,0% 8,7% 5,5% TAGG Idő előtti kihagyása brachy vese elégt. *Iakovou et al. JAMA 2005;293:2126-2130 3,5% Bifurcatio 3,2% 2,6% ULM Diabetes 1,3% IA BMS, DES, stent thrombosis, sebész 4.6 Fém stent (BMS) beültetését követően az aspirin és clopidogrel kezelés 6 hétig nerm hagyható ki még műtét céljából sem perioperative. (Grade 1C). Gyógyszeres stentet (DES) viselő betegnél 12 hónapig nem lehet kihagyni az aspirin és clopidogrel kombinált kezelést a műtét idejére. (Grade 1C) Sajnos a thrombocytagátló helyett alkalmazott „bridging therapy”, heparin származékokkal nem eredményes a stent thrombosis kivédésére. (Grade 2C) CHEST / 133 / 6 / JUNE, 2008 Gyakorlati tanács Ha DES került beültetésre, szedd a clopidogrelt amíg csak nem szólunk Ha a beteged valószínűleg nem

lesz képes a tartós clopidogrel kezelésre, lehetőleg ne rakj be DES-t Califf A thrombocytagátló kezelés nehézségei. P2Y12 gátlás A thienopyridinek hatászavarainak okai Platelet Polymorphisms of ADP receptor have been postulated Metabolism 1) Polymorphisms of CYP 450 System 2) Drug-drug interactions Absorption Multiple potential factors Clopidogrel: Pro-drugból aktív metabolit COOCH3 Esterases N S Inactive Metabolites carboxylic acid derivative (85% of ingested clopidogrel) Cl Clopidogrel O CYP 1A2 CYP 2B6 CYP 2C19 Hepatic Metabolism C O CH3 N O S Cl 2-oxo Compound O CYP 3A4(5) CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2B6 N HOOC * HS Hepatic Metabolism OCH3 Cl Active Metabolite Prasugrel: Pro-drugból aktív metabolit O O Pre-hepatic metabolism N CH CO 3 S Esterases in blood (? Small Intestine) F Prasugrel Pre-hepatic and hepatic metabolism O N CYP 3A4(5) CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2B6 O S F 2-oxo Compound O N HOOC * HS F Active Metabolite

Platelet aggregation before and 4 hours after clopidogrel 600mg in patients undergoing PCI: ADP 10uM 100 Aggregation (%) 80 Patient with subacute stent thrombosis 60 40 20 0 Baseline ADP = adenosine diphosphate Post clopidogrel Reprinted with permission: Smith SMG, et al. Platelets 2006;17:250–8 IAP NSTEMI kezelése IAP/NSTEMI Aspirin Cairns Lewis Theroux Wallentin összes 0 Aspirin 1.0 Placebo 2.0 Relativ kockázat halál vagy AMI IAP/NSTEMI Heparin (UFH + ASA versus ASA) Relativ kockázat – halál és AMI Theroux (n = 243) 2.66 RISC (n = 399) Cohen (n = 69) 6.87 Cohen (n = 214) Holdright (n = 185) Gurfinkel (n = 143) összes (n = 1353) P = 0.06 0 0.5 ASA + UFH jobb Oler A, JAMA 1996 1 1.5 ASA jobb 2 LMWH vs. UFH in Non-ST ACS: Effect on Death, MI, Recurrent Ischemia Trial: FRIC  (Dalteparin; n = 1,482) FRAXIS  (nadroparin; n = 2,357) ESSENCE  (p= 0.032)  (p= 0.029) (enoxaparin; n = 3,171) TIMI 11B

(enoxaparin; n = 3,910) Braunwald E, Circulation 2000 .75 1.0 LMWH Better UFH Better 1.5 A túlélés és a vérzés közötti összefüggés PCI esetén: 30 napos eredmények PURSUIT és PARAGON B (n=15,858) 1 Nincs Enyhe 0.95 0.95 Mérsékelt 0.9 0.9 0.85 0.85 0.8 0.8 0.75 0.75 Súlyos 0.7 0.7 0 5 10 None 15 Days to Death Napok Mild 20 Moderate 25 30 Severe Log rank p-érték mind a négy kategóriában < 0,0001 Log-rank p-érték a nincs vérzés vs. enyhe vérzés között = 0,02 Log-rank p-érték az enyhe vs. mérsékelt vérzés között < 0,0001 Log-rank p-value a mérsékelt vs. súlyos vérzés között < 0,001 Rao J. Am Coll Cardiol 2005:96;1200-1206 <> A fondaparinux hatásmechanizmusa Xa faktor szelektív inhibitora    Xa faktor szelektív inhibitora, az antithrombin III- közvetítésével fejti ki hatását kötődés reverzibilis, leválás után újabb AT III-hoz kötődik Forrás: Turpie AGG és mtsai N

Engl J Med. 2001;344:619, engedéllyel adaptálva A fondaparinux indikációi ACSben Instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA/NSTEMI) kezelése olyan betegeknél, akiknél sürgős (120 percen belüli) invazív kezelés (PCI) nem javallt ST-elevatióval járó myocardialis infarctus (STEMI) kezelése olyan betegeknél, akiket thrombolytikumokkal kezelnek, vagy akik kezdetben nem kapnak egyéb reperfúziós kezelést A transfusio, a legkisebb mért Ht érték és a 30 napos halálozás OR       20 alatt: 1,59 (0,95-2,66) 20-25: 1,13 (0,7-1,82) 25-30: 168,64 (7,49 –3797,69) 30-35: 291,64 (10,28-8273,85) Minden klinikai faktorhoz való illesztés után Vagyis Ht 25 felett a transfusio ACS-ben független kockázati faktora a mortalitásnak N: 24112 Rao JAMA 2004; 292: 1555-1562. Miért veszélyes a vérzés     Elsősorban a hypoperfusio és csak másodsorban az anaemia felelős akut vérzéskor a

myocardium oxygenatio csökkenéséért A hypotonia – hypoperfusio sympathicus izgalmat okoz Elhagyjuk az antithromb. kezelést, mely rethrombosist okoz(hat) A transfusio prothrombotikus, valamint NO szint esést okoz, vasoconstrictioval és thrc. aggr-val Thrombocytagátlás acut coronaria syndromában ASA ASA + Clopidogrel 108 ASA + Prasugrel Cardialis - 22% Események - 20% csökkenése - 19% Major + 60% + 38% + 32% fokozódás 0 Placebo APTC egy TAG gátló Vérzés CURE TRITON-TIMI 38 Kettős Fokozottabb TAG gátlás TAGG K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Cumulative incidence (%) 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 11.7 Clopidogrel 9.8 Ticagrelor HR 0.84 (95% CI 077–092), p=00003 0 60 120 180 Days after randomisation No. at risk Ticagrelor9,333 Clopidogrel 9,291 8,628 8,521 8,460 8,362 8,219 8,124 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval 240 6,743 6,743

300 5,161 5,096 360 4,147 4,047 Time to major bleeding – primary safety event K-M estimated rate (% per year) 15 Ticagrelor 10 Clopidogrel 11.58 11.20 5 HR 1.04 (95% CI 095–113), p=0434 0 0 60 120 180 240 300 360 Days from first IP dose No. at risk Ticagrelor9,235 Clopidogrel 9,186 7,246 7,305 6,826 6,930 6,545 6,670 5,129 5,209 3,783 3,841 3,433 3,479 6 hónapos halálozás OASIS 5 trial Radialis vs. Femoralis behatolás 0.02 2.3% 0.01 HR 0.68 Non-adjusted: HR 95% 0.68 [043-107] p=0.09 CI [0.43-107] Adjusted: HR 0.71 [045-113] p=015 p=0.09 Femoral NNT~100 0.0 Cumulative Hazard 0.03 3.4% 0 30 60 90 Days Radial 120 150 180 AHA 2006, Hamon et al STEMI kezelése STEMI kórházi halálozása CCU éra előtt Lysis előtt 25% Lysis után 14% 10% Lysis+ ASA 8% Rt-PA 6% Primer PCI 2-4% STEMI      Minden STEMI-ben szenvedő beteg kapjon 165325mg ASA-t és 300mg clopidogrelt Primer PCI előtt 600mg

clopidogrelt ASA kezelés tartama: életfogytig Clopi kezelés tartama: egy év (ESC 2008) ASA allergiások kapjanak 300 mg majd napi 75 mg clopi-t. ACS összefoglalás      Mindig ASA Mindig clopi, de ACS PCI-hez prasu vagy ticagrelor UFH/LMWH ha invaziv Fonda ha konzervativ Vérzésre vigyázz (dózisok, vese, radialis) Kumarin kezelés • Szűk terápiás szélesség • gyógyszerinterakciók • egyéni variabilitás • monitorozás szükséges OAC indikációk a kardiológiában • Szívüregi thrombus vagy annak veszélye • durva BK falmozgászavar (STEMI után, aneurysma) • Pitvarfibrillatio CHADS2 >1 • Mechanikus műbillentyű • Biológiai műbill. az első 3 hónapban ACCP 2008 Vérzés versus thrombosis OAC kezelés esetén INR EHJ 2008;29:156 Cél INR Általában: 2-3 között Magasabb (2,5-3,5): • mitralis mechanikus műbillentyű • aorta mechanikus műbill. és kockázati faktorok megléte • műbillentyű

thrombosis után INR terápiás tartományban Alapellátás Kumarin klinika Klinikai tanulmányok POC 55% 60-65% 70% 80% EHJ 2007;28:2424. Nemkardiális műtét 1. 2. Alacsony rizikó esetén (pl. vénás trombózis 3 hónapnál régebben, pitvarfibrillációs stroke nélkül) a kumarin a beavatkozás előtt 3 nappal kihagyandó, normális INR érték mellett a beavatkozás elvégezhető, ha szükséges perioperatív trombózis profilaxissal, majd a kumarin a mütét napján újrakezdendő. (2C) Magas rizikójú betegek (3 hónapnál nem régebbi MVT-PE, mechanikus műbillentyű, pitvarfibrilláció stroke-kal) hospitalizáció, 3 napig kihagyott kumarin, majd ha INR<2.0-25, teljes dózisú iv Heparin (esetleg LMWH); 5 h-val (LMWH esetén 12-24 h-val) a műtét előtt elhagyva, majd első lehetséges időpontban heparin újrakezdve és átfedéssel kumarin (2C). kumarin folytatható fog 1B bőr 1C cataracta 1C ACCP 2008 Pitvarfibrilláció az életkor

függvényében U.S population x 1000 Population with AF x 1000 Population with atrial fibrillation 30,000 500 400 U.S population 20,000 300 200 10,000 100 0 0 <5 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- >95 9 14 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84 89 94 Age, yr Adapted from Feinberg WM. Arch Intern Med 1995;155:469-473 CHADS2 C=congestiv szivelégtelenség és/vagy EF<35% H=hypertonia A= age>75y D=diabetes S=stroke x 2!! Egynél több pont = kumarin, ha nem kontraind. Új antikoagulánsok INTRINSIC ÚT (FXII, FXI, FIX, FVIII, PL, Ca2+) EXTRINSIC ÚT (TF, FVII) Otamixaban, rivaroxaban (Direct Factor Xa inhibitor) Factor X  Factor Xa Prothombinase Complex (PL, FVIII, FV, FXa, FII, Ca2+) Prothrombin (F II ) F1+2 Thrombin ( F IIa ) Factor XIIIa thrombocyta activatio aggregatio ATIII Fondaparinux ATIII LMWH ATIII UFH Fibrin képződés Bivalirudin, dabigatran (Direct thrombin inhibitor) 53 No. at Risk 6022

5862 2890 1322 5862 5718 5710 4593 D110 6015 4593 2945 1385 D150 6076 5939 5779 4682 3044 1429 2.0 2.5 W 0.03 0.02 Dabigatran110 Warfarin 0.01 Dabigatran 150 0.0 Cumulative Hazard Rates 0.04 0.05 Stroke or Systemic Embolism 0 0.5 1.0 Years 1.5 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism Cumulative event rate (%) 6 5 Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin 4 Rivaroxaban 3 HR (95% CI): 0.79 (066, 096) 2 P-value Non-Inferiority: <0.001 1 0 0 No. at risk: Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization 6211 6327 5786 5911 5468 5542 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population 4406 4461 3407 3478 2472 2539 1496 1538 634 655 Szívelégtelenség Sinus ritmusban, balkamra diszfunkció esetén az antikoaguláns kezelés evidencia hiányában egyénileg mérlegelendő, de általában nem indokolt. Tripla

antithrombotikus therápia 2C kumarin+ ASA + clopi stent után BMS: 4 hét DES: 1 év ACCP 2008 „Tripla” terápia feltételek – lehetőleg BMS – INR mérés hetente – ASA 75-100 mg – clopidogrel 75 mg ACCP 2008