Medical knowledge | Diseases » Dérfalvi Beáta - Az immunrendszer betegségei, immunhiányos állapotok

Az immunrendszer betegségei Immunhiányos állapotok Dérfalvi Beáta Semmelweis Egyetem II.sz Gyermekklinika INFEKCIÓK jellemzői normális kóros (ID) Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év, iskolakezdés után kevesebb több mint 12 infekció/év Súlyosság enyhe* súlyos* Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés Maradandó károsodások nem krónikus Visszaesés -ugyanazon kórokozó általában nem igen Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal nem igen 10 figyelmeztető jel PID-ben 18 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső szervi tályogok 2 2 vagy több súlyos sinusitis egy éven 7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb belül bőrgombásodás 1 éves kor után 3 2 vagy több hónapos antibiotikum 8 Csak intravénás antibiotikum mellett kezelés csekély hatással gyógyuló infekciók 4 2 vagy több pneumonia egy éven 9 2 vagy több mélyre terjedő fertőzés belül 5

Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli 10 Pozitív családi anamnézis ID-ra elmaradás MIKOR NE GONDOLJUNK IMMUNHIÁNYRA? • közösségbe járó gyermek évi hat-hét légúti infekciója, otitise, két-három gastroenteritise még normális! szokványos terápiára jól gyógyul, maradvány-tünetet nem okoz • koraszülöttek • kb. 2 éves korig minden gyermek immunrendszere éretlen! • visszatérő fertőzések helyi okai: bőr: légutak: fül: húgyutak: eczema cysticus fibrosis, bronchopulmonalis dysplasia asthma, tracheo-oesophagealis fistula bronchus fejlődési rendellenesség, idegentest-aspiráció adenoid hyperplasia reflux, húgyúti fejlődési rendellenesség Primer immundeficienciák gyakorisága 15 éve 10 éve 5 éve Ma 1:50 000 1:10 000 1:1 000 1:250-500 IMMUNDEFICIENCIÁK • Európában 3 millió gyermek és fiatal felnőtt beteg! 50%-a nem diagnosztizált! • Az ismert 1,5 millió betegből 60 000 súlyos eset • Incidencia

1:(250)-500 • Genetikailag azonosítható:150 betegség (2020-ban 300!) Az immundefektusok felosztása • ÁTMENETI IMMUNDEFICIENCIÁK (koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded) • Primer ID • Szekunder ID • Szerzett ID (HIV) Az immundefektusok felosztása • • • • Átmeneti ID Primer ID SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK Szerzett ID (HIV) SZEKUNDER IMMUNDEFEKTUSOK egy fennálló betegség, állapot következménye, nem szelektív, sejtes-humorális egyaránt • • • koraszülött, újszülött terhesség, (pubertás), idős kor alultápláltság • vitaminhiány (pl. A, C, E, B6, folsav) és nyomelem hiány (pl szelén, cink) (leggyakoribb!) • • fertőző betegségek: idült bakteriális fertőzések (tbc, lepra) vírusfertőzések (kanyaró, rubeola, CMV, EBV) gombafertőzés (Candida) paraziták (malaria) nagy mértékű fehérjevesztés (gammaglobulin vesztéssel) nephrosis szindróma fehérjevesztéses enteropathia égés SZEKUNDER

IMMUNDEFEKTUSOK • • • • • • • • iatrogén immunszuppresszió mérgezések (környezeti ártalmak) uraemia immunrendszer daganatai metasztatizáló szolid daganatok nagy műtétek funkcionális vagy teljes léphiány pszichés, fizikai stressz Terápia: az alapbetegség kezelése, oltások! (immunstimulálás, táplálék kiegészítők) Májtranszplantált, immunszupprimált gyermek impetigoja Az immundefektusok felosztása • • • • Átmeneti ID PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK Szekunder ID Szerzett ID (HIV) Immundeficienciára utaló tünetek és jelek Infekciók • Visszatérő (igazolt) bakteriális infekciók • Súlyos infekciók (meningitis, osteomyelitis, pneumonia) • Atípusos /opportunista kórokozók /szokatlanul súlyos /krónikus /kezelésre nem reagáló infekciók • Súlyos lefolyású /hosszan jelenlevő szemölcsök, generalizált molloscum contagiosum • Kiterjedt candidiasis • Oltási komplikációk (disszeminált BCG,

paralitikus polio) • Belső szervi tályogok, visszatérő subcutan tályogok • Elhúzódó hasmenés Családi anamnézis!!! • Vérrokonság • Váratlan csecsemő-, kisdedkori halálozás (oltás, infekció) • Lehetséges immundeficiencia, gyakori infekciók családtagoknál, autoimmunitás, halmozottan malignitás Allergia Autoimmun betegségek Immundeficienciák Malignus betegségek PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK KÖVETKEZMÉNYEI • infekciók elleni védelem hiánya • lymphoproliferativ betegségek és tumorok gyakoribb előfordulása (főleg T- és NK sejt hiányban) • allergiás kórképek • autoimmun betegségek - arthritis, SLE, gyulladásos bélbetegségek - gyakoribb előfordulása (T-sejt, B-sejt és komplement hiányokban) PID különböző klinikai megjelenési formái • Visszatérő felső/alsó légúti infekciók • Súlyállás kora csecsemőkortól • Szokatlan, vagy szokatlanul súlyos infekciók • Visszatérő gennyes

infekciók • Visszatérő infekciók azonos típusú kórokozókkal • Autoimmunitás és krónikus gyulladás • Lymphoproliferáció WHO osztályozás kb. 200 féle primer immundeficiencia • • • • • B-sejt defektus (antitest hiány) 65% T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20% Komplement hiány 4% Phagocyta defektus 9% Egyéb 2% (leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700 ) PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK Antitesthiány szindrómák (B-sejt defektusok) Anyai immunglobulinok elfogyása után, 4-6 hónapos korban vagy később jelentkeznek Kórokozó: Poliszacharid-tokos baktériumok (S. pneumoniae, H influenzae, Mycoplasma catarrhalis, S. pyogenes, P aeruginosa) Otitis media, sinusitis, bronchitis, pneumonia, mélyre terjedő gennyes folyamatok Nyirokszövet-hypoplasia, autoimmun betegségek gyakori előfordulása, diffúz bronchiectasia ANTITESTHIÁNY SZINDRÓMÁK (B-sejt defektusok) – X-hez kötött agammaglobulinaemia (Bruton) baktériumok, Giardia, vírus

(Echo, Coxsackie) fertőzés légúti-, gastrointestinalis tünetek, meningoencephalitis – HyperIgM-szindróma lymphoid hyperplasia, virális, bakteriális léguti fertőzések gyakran anaemia, thrombocytopenia, autoimmun neutropenia, lymphoproliferativ betegségek – IgG alosztály hiány – IgA hiány a leggyakoribb lehet tünetmentes, vagy gyakori a légúti, húgyúti, gastrointestinalis fertőzés Transfusio és plazmakészítmények veszélyesek! – Variábilis ID (CVID) Változó súlyosságú, mindkét nemben, bármely korban Krónikus légúti betegségek, vezetéses hallászavar, dobverőujjak, bronchiectasia – Átmeneti csecsemőkori hypogammaglobulinaemia • Visszatérő felső/alsó légúti infekciók • H. influenzae, Pneumococcus • S.aureus, Meningococcus, Mycoplasma • Giardia • (enterovírusok) Otitis media Lobaris pneumonia Sinusitis Bronchiectasia CVID Bronchiectasia, roncs-tüdő pulmonectomia retympanoplastica XLA

Csontvelő Pro-B-sejt Pre BCR Limfoid sejtvonal Pre-B-sejt XLA Btk Éretlen-B-sejt AR Agammaglobulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK Haemopoetikus őssejt CD34+ Negatív szelekció Receptor érés IgM Periféria Plazmasejt CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ IgD Ig osztályváltás Memória B-sejt B-Lymphoblast (aktivált B-sejt) Szomatikus hypermutáció, affinitás érés IgM Érett-B-sejt Antitest hiányok kezelése • IVIG, (scIG) • Kórokozók gyors azonosítása, antimikróbás kezelés • Autoimmunitás kontrollja • PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK Kombinált immundeficienciák 6 hónapos kor előtt jelentkezik, a csecsemő nem gyarapszik, krónikus hasmenés (Giardia), malabsorptio, makacs soor, perinealis candidiasis, elhúzódó vírus- és opportunista fertőzések A betegek korai izoláció, csontvelő-transzplantáció nélkül 2 éves koruk

előtt meghalnak KOMBINÁLT IMMUNDEFICIENCIÁK – Reticularis dysgenesis: súlyos csontvelő-hypoplasia/aplasia, a thymus és a perifériás nyirokszervek nem fejlődnek ki – SCID (Severe combined immundeficiency): CD3, CD4, CD8, ZAP-70 kináz, IL-2 receptor hiány, ADA hiány, PNP hiány: lymphocyták funkciói csökkentek, lymphocyta szám csökkent vagy normális Terápia rezisztens soor oris 1 éves kor után PID-re utal !!! Pneumocystis pneumonia Staphylococcus superinfectio herpes simplex fertőzésben BCG-s osteomyelitis, lymphadenitis és bőrfekély Különböző SCID-típusok csoportosítása • • • • ADA, PNP hiány T-B-NKγc, JAK3, (XR), IL-7R (AR) T-B+NKRAG1,RAG2; Artemis T-B-NK+ TCR Signal (CD3,CD45,ZAP70) TB+NK+ Áramlási citometria NK-sejt-Prekurzor NK-sejt T-sejt-Prekurzor Lymphoid őssejt éretlen CD8 Pro-T-sejt CD8 T-sejt Pre-T-sejt Pluripotens őssejt éretlen CD4 CD4 T-sejt Thymus ADA, PNP Myelopoetikus őssejt

B-sejt-Prekurzor B-sejt PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK Phagocyta defektusok Szájnyálkahártyafekélyek, pyogen/gomba fertőzés okozta granulomák parenchymás szervekben, elhúzódó köldökcsonk-fertőzés és -leválás – Congenitalis neutropenia stomatitis aphtosa, gingivostomatitis, pyogen bőr-, légúti fertőzések – Krónikus granulomatózis (CGD) X-hez kötött recessziv vagy autoszomális recesszív, NADPH-oxidáz zavar septicus arthritis, osteomyelis, furunculosis, subcutan abscessus, pneumonia, tüdőtályog, növekedés elmaradása – Leukocyta adhézió deficiencia (LAD) késői köldökzsinór-leválás, elhúzódó sebgyógyulás, visszatérő, súlyos bakteriális fertőzések, bőrgennyedések – Hyper IgE-szindróma (Jób-szindróma) S. aureus, C albicans, H influenzae okozta bőr- és légúti hidegtályogok, heggel gyógyulnak CGD = Krónikus granulomatosis - XR, AR - fagocitasejt oxidáz hiány - gennyes gyulladás (bőr-, tüdő-, májabscessusok,

arthritis, osteomyelitis, lymphadenitis) - bakt/gomba -th.:antimikrobiális profilaxis, gIFN/csvtx NBT - teszt CGD LAD = Leukocyta adhéziós deficiencia - AR - CD18 integrin hiány, leukocytosis - késői kzs. leválás, elhúzódó sebgyógyulás - súlyos bakt. fertőzések - th.:csontvelő trpl PRIMER IMMUNDEFICIENCIÁK • Citokin defektusok – gamma-IFN-receptor deficiencia Mycobacterium fertőzések (terápia-rezisztens, letális, perzisztáló) – IL-12 deficiencia Mycobacerium avium intracellulare fertőzések • Komplementhiány – Korai komplement-komponensek (C2,C3,C4) hiánya SLE, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis, recidiváló súlyos bakteriális fertőzések – Litikus komplex egyes komponenseinek (C7,C8, C9) hiánya Visszatérő Neisseria meningitidis és gonorrhoeae-fertőzések – Herediter angioneurotikus oedema (HANO) C1-észteráz inhibitor hiánya Szindrómákhoz társuló immundefektusok – DiGeorge-szindróma – Ataxia

teleangiectasia: autoszomális recesszív, óvódás, kisiskolás kor, progresszív cerebellaris ataxia, oculocutan teleangiectasia, sinopulmonalis infectiok, ritkábban növekedési retardatio, hypogonadismus, tumorok, lymphomák – Wiskott-Aldrich szindróma: X kromoszómához kötött, eczema, thrombocyto-peniás vérzés, fokozott fogékonyság a fertőzésekre FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT ALAPJÁN FELTÉTELEZHETŐ SZINDRÓMÁK Típusos arc, vitium, hypoparathyreoidismus Di George-szindróma Bőr és a kötőhártyák foltos erezettsége Ataxia teleangiectasia Eczemás fiúcsecsemő- ismételt vérzéses tünetek, rec.otitis Wiskott-Aldrich szindróma DiGeorge-szindróma 22. kromoszóma mikrodeléciók, intrauterin ártalom a 6-8 gesztációs héten, 3-4 kopoltyútasak fejlődési zavara thymus hypoplasia, parathyreoidea hiány hypocalcaemiával, vitium, tipikus arc: hypertelorismus, vékony ajkak, rövid philtrum, halszáj, micrognathia, antimongoloid szemrés, alacsonyan

ülő fülek, fülkagyló-rendellenesség SCID perzisztens vírus/gomba infekciók Di-George szindróma 4 éves Rec otitis med (Pseudomonas)-adenotomia előtt, újszülöttkorban hypocalcaemia, rendellenes aortaív, thymus hypoplasia-CT, CD4, CD8, CD3 sejtszámok 5 pc –en ill. alatta Ataxia teleangiectasia Wiscott-Aldrich szindróma: ekzema és petechiák Hyper-IgE szindróma Hyper-IgE szindróma LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK PRIMER IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA ESETÉN Minden esetben elvégzendő vizsgálatok: teljes vérkép, abszolút sejtszámok IgG, IgA, IgM, IgE törekedni kell a fertőzést okozó mikroorganizmus identifikálására! (a kórokozó direkt kimutatása szükséges!!!) MEGERŐSÍTŐ IMMUNOLÓGIAI TESZTEK IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA ESETÉN B-sejt defektus T-sejt-defektus Se IgM, IgG, IgA, IgE IgG alosztályok, spec. IgG oltások után (Di, Te feh, HIB, Pneumococcus poliszach.), áramlási cytometria (sejtfelszíni markerek (CD19, CD20)

immungenetikai vizsgálatok, csontvelő-, nyirokcsomó-, bélbiopszia abszolút lymphocytaszám, áramlási cytometria (CD3,CD4, CD8) intracutan bőrtesztek (tuberkulin, tetanus,diphteria, candida) funkcionális T-sejt vizsgálatok (LBT) MEGERŐSÍTŐ IMMUNOLÓGIAI TESZTEK IMMUNDEFEKTUS GYANÚJA ESETÉN Phagocyta-defektus Komplement-defektus adherencia, kemotaxis, phagocyta funkció-szuperoxid termelés vizsgálata, NADPH-oxidáz komponensek kimutatása, NBT-teszt, immungenetikai viysgálatok adhezív proteinek (CD11b/CD18), klasszikus, alternatív komplement aktiváció, szérum opszonin aktivitás, komplement komponensek és inhibitorok koncentrációja PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK KEZELÉSE • korai, maximális dózisú antimikrobiális terápia, törekvés a kórokozó azonosítására • aktív védőoltások: élő kórokozókkal (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró, OPV) NEM adhatók sejtes immunhiányban! • csontvelő-transzplantáció: HLA identikus/haploidentikus

donorból! SCID, ADA-deficiencia, reticularis dysgenesis, Wiskott-Aldrich szindróma, leukocyta adhézió deficiencia, Kostmann-szindróma, X-hez kötött hyperIgM szindróma eseteiben T-sejt depletálás szükséges a graft versus host betegség elkerülésére • csak fehérvérsejtre szűrt, irradiált transzfúziós készítmények adhatók (Graft versus host betegség veszélye miatt) • IgA-hiányban a transzfúzió anafilaxiás reakciót válthat ki! • IVIG – intravénás immunglobulin – adása B-sejt defektusokban szükséges, IgA hiányban tilos! • citokinterápia: granulocyta kolónia stimuláló faktor (GCSF) adása ciklikus neutropeniában hasznos gamma-interferon adása krónikus granulomatózisban, IL12-deficienciában javasolt • ??? szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec  lánc hiány (génjét retrovirus vektorral a beteg CD34+ őssejtbe beviszik), ADA, PNP